椎旁阻滯對(duì)肺癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及外周血腫瘤標(biāo)志物水平的影響

陳冀衡 張?jiān)葡?黃川 陳克能 范夢(mèng)穎 范志毅

目前肺癌是我國(guó)發(fā)病率與死亡率居首位的惡性腫瘤。手術(shù)仍是有可能治愈肺癌的主要手段。圍術(shù)期鎮(zhèn)痛和麻醉質(zhì)量管理與術(shù)后恢復(fù)密切相關(guān)，甚至有研究認(rèn)為其與腫瘤的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)[1]。目前，靜吸復(fù)合全麻是肺癌手術(shù)的主要麻醉方法，如何優(yōu)化麻醉鎮(zhèn)痛方法，減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)，減少阿片類藥物用量從而減輕甚至避免由此引起的全身性不良反應(yīng)是麻醉和外科關(guān)注的重要問題。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能，尤其是與細(xì)胞的免疫功能減退有關(guān)。區(qū)域麻醉能夠降低患者手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)[2]，從而減輕由于應(yīng)激反應(yīng)所致的免疫抑制。肺癌血清中腫瘤標(biāo)志物水平與腫瘤密切相關(guān)[3]，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見報(bào)道區(qū)域阻滯對(duì)肺癌腫瘤標(biāo)志物的影響。本研究旨在評(píng)價(jià)胸椎旁神經(jīng)阻滯對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及外周血腫瘤標(biāo)志物水平的影響，從而為肺癌手術(shù)患者臨床麻醉方法的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（審批號(hào)：2013121005），所有參加研究的患者均書面知情同意。擇期全麻下行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者，均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為肺癌。術(shù)前排除伴有影響血中腫瘤標(biāo)志物水平的情況（如炎癥性疾病、肝腎疾病、妊娠及1個(gè)月內(nèi)有手術(shù)史或創(chuàng)傷史）的患者，術(shù)前未做放化療，無濫用酒精、藥物、麻醉藥物。共40例符合入選標(biāo)準(zhǔn)，其中男性23例，女性17例；年齡20歲-70歲，體重指數(shù)（body mass index,BMI）18 kg/m2-25 kg/m2，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists,ASA）I級(jí)或II級(jí)。腺癌28例，鱗癌12例。Ia期8例，Ib期13例，IIa期15例，IIb期4例。采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為兩組（各20例）：?jiǎn)渭內(nèi)榻M（G組）和胸椎旁神經(jīng)阻滯（paravertebral block,PVB）復(fù)合全麻組（GP）組。

1.2 方法 兩組患者均接受靜-吸復(fù)合全醉。麻醉誘導(dǎo)：靜注舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚1 mg/kg-2 mg/kg、羅庫(kù)溴銨1 mg/kg。術(shù)中吸入0.8-1 MAC七氟醚維持麻醉，氧流量1 L/min，間斷靜脈推注阿曲庫(kù)銨25 mg，瑞芬太尼術(shù)中鎮(zhèn)痛，術(shù)中根據(jù)患者血流動(dòng)力學(xué)變化調(diào)整瑞芬太尼血漿靶濃度。術(shù)畢縫皮時(shí)開啟患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia,PCIA）（AutoMed 3300，韓國(guó)），配方為：地佐辛0.8 mg/kg+鹽酸托烷司瓊0.2 mg/kg+生理鹽水稀釋至100 mL。設(shè)置負(fù)荷劑量2 mL，單次自控劑量2 mL，背景輸注1 mL/h，鎖定時(shí)間15 min。術(shù)后患者根據(jù)視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale,VAS）自行調(diào)控PCIA泵：GP組患者在全麻誘導(dǎo)前側(cè)臥位，手術(shù)側(cè)在上，給予術(shù)側(cè)PVB，選擇T4-T7棘突向術(shù)側(cè)旁開2.5 cm為穿刺點(diǎn)，用長(zhǎng)10 cm的22號(hào)硬膜外穿刺針，在矢狀面上稍向頭側(cè)方向刺入皮膚，當(dāng)穿刺針觸及橫突時(shí)，將針退至皮膚水平，并向上調(diào)整穿刺進(jìn)針方向10o-15o，將穿刺針滑過胸椎橫突后，當(dāng)穿刺至椎體橫突下緣的肋橫突韌帶時(shí)，針尾連接無阻力的注射器，并試推有阻力感，穿刺針進(jìn)入肋橫突韌帶后阻力增加，繼續(xù)進(jìn)針阻力消失時(shí)表明椎旁間隙穿刺成功?；匚鼰o血、腦脊液或氣即可注射局麻藥液[4]，單次注入0.375%鹽酸羅哌卡因每點(diǎn)5 mL。20 min后檢測(cè)阻滯平面，確認(rèn)阻滯成功。術(shù)前指導(dǎo)患者使用PCIA泵及VAS評(píng)分。

1.3 觀測(cè)指標(biāo) 記錄術(shù)中瑞芬太尼用量；術(shù)后2 h、24 h、48 h隨訪并記錄VAS評(píng)分；記錄術(shù)后24 h和48 h啟動(dòng)自控按鈕次數(shù)及輸注總量；術(shù)前及術(shù)后24 h取兩組患者的靜脈血樣本，送北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（carcino-embryonic antigen,CEA）、糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199,CA199）、糖鏈抗原125（carbohydrate antigen 125,CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase,NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment,CYFせ21-1）和鱗狀細(xì)胞癌抗原（squamous cell carcinoma,SCC）的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和手術(shù)時(shí)間的比較 兩組患者一般情況和手術(shù)時(shí)間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用量比較 兩組患者術(shù)中瑞芬太尼用量差異（G組：1.23±0.56vsGP組：1.21±0.62）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095）。術(shù)后第2 h，GP組患者的VAS評(píng)分明顯低于G組（P=0.013）；術(shù)后第24 h，GP組患者的VAS評(píng)分也明顯低于G組（P=0.025）；而術(shù)后第48 h，GP組患者的VAS評(píng)分與G組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。GP組術(shù)后24 h、48 h啟動(dòng)自控按鈕次數(shù)明顯少于G組（P值分別為0.021、0.026）；GP組24 h、48 h PCIA泵的輸注總量低于G組（P值分別為0.006、0.011），見表2-表3。術(shù)后24 h，兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平與術(shù)前比較變化不大，比較兩組手術(shù)前后的差值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

2.3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較 G組術(shù)后嗜睡發(fā)生2例（10%），GP組術(shù)后嗜睡發(fā)生1例（5%）；G組術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生1例（5%），GP組術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生1例（5%）；兩組無一例患者出現(xiàn)呼吸抑制，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

目前肺癌為多發(fā)疾病，且肺癌患者易發(fā)生轉(zhuǎn)移，如腦轉(zhuǎn)移[5]等。癌癥患者普遍存在免疫功能受損，圍術(shù)期疼痛和大量阿片類藥物應(yīng)用等因素可加重患者的免疫功能損害，對(duì)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移造成不利影響。如果將區(qū)域麻醉與全身麻醉聯(lián)合應(yīng)用，可以大大減少阿片類藥物和吸入麻醉藥的用量，從而保護(hù)腫瘤患者免疫功能，有利于術(shù)后恢復(fù)，減少術(shù)后復(fù)發(fā)[1]。

研究[6]發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌的診斷、手術(shù)療效、預(yù)后評(píng)估、病情監(jiān)測(cè)等有一定臨床價(jià)值。NSE、CYFRA21-1、CA199、CA125、CEA是臨床上應(yīng)用較多的肺癌腫瘤標(biāo)志物。臨床采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)肺癌患者血中CEA、CA199、CA125、NSE、CYFRA21-1的含量。結(jié)果肺癌患者血清CEA、CA125、CA199、NSE、CYFRA21-1的含量均明顯高于正常人和良性肺疾病患者；在多種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)中，這5種標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)CEA+CA125+CYFせ21-1+CA199+NSE的敏感性最高[7]。研究[8]發(fā)現(xiàn)，肺癌細(xì)胞能直接產(chǎn)生CEA，其作為肺癌標(biāo)志物的靈敏度為35%-77%。Niklinski等[9]研究顯示CA125是肺腺癌的標(biāo)志物。測(cè)定肺癌患者CA125水平可為臨床治療提供重要依據(jù)，有利于對(duì)肺腺癌的診斷。NSE是一類糖酵解酶，主要存在于神經(jīng)元及外周神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，小細(xì)胞肺癌是具有神經(jīng)分泌特性的腫瘤，因此，NSE有助于小細(xì)胞肺癌的診斷及其與非小細(xì)胞肺癌的鑒別診斷，目前已公認(rèn)為NSE可作為小細(xì)胞肺癌高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物[10]。CYPせ21-1是細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，一般位于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，是肺癌組織中含量最豐富的腫瘤標(biāo)記物，是非小細(xì)胞性肺癌較敏感的腫瘤標(biāo)志物，尤其對(duì)肺鱗癌特異度高[11]。CA199多見于胰腺、肝膽和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的診斷中，但有研究[7]中出現(xiàn)CA199在肺癌組要明顯高于良性疾病組及正常組（P＜0.05），這表明CA199在肺癌診斷中還是有一定價(jià)值。近來還有研究發(fā)現(xiàn)肺腺癌細(xì)胞能直接產(chǎn)生CEA、CA125、CA199等。

表1 兩組患者一般資料和手術(shù)時(shí)間的比較Tab1 Clinical data and length of procedure of two groups

表2 兩組患者術(shù)后不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分比較Tab2 The VAS score of two groups postoperatively

表3 兩組患者術(shù)后啟動(dòng)自控按鈕次數(shù)和輸注總量比較Tab3 The total number of attempts and analgesic dosage on PCIA pump of two groups postoperatively

表4 兩組患者手術(shù)前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較Tab4 Compared with two groups serum level of tumor marker in preoperative and postoperative

作為區(qū)域麻醉方法之一的椎旁神經(jīng)阻滯已被廣泛應(yīng)用于肺癌手術(shù)患者。因此本研究選擇椎旁神經(jīng)阻滯用于胸腔鏡肺癌根治術(shù)。

有研究[12]表明，手術(shù)應(yīng)激使患者的交感神經(jīng)興奮，釋放大量?jī)翰璺影罚瑑翰璺影吠ㄟ^β受體直接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)還通過對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用而間接促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。應(yīng)激反應(yīng)對(duì)免疫功能的影響來自兒茶酚胺對(duì)淋巴細(xì)胞的直接作用，圍手術(shù)期緊張焦慮、手術(shù)刺激、低體溫、疼痛是應(yīng)激反應(yīng)的主要來源，控制這些因素可以有效降低應(yīng)激反應(yīng)。另外，阿片類鎮(zhèn)痛藥具有免疫抑制效應(yīng)。阿片類藥物可以通過多種渠道加速惡性腫瘤細(xì)胞的播散。它們可以刺激血管再生，后者是惡性腫瘤生長(zhǎng)和播散的關(guān)鍵因素。此外，阿片類藥物還可以部分激活環(huán)氧化酶-2，使得前列腺素E2分泌增加，由此刺激血管生成和腫瘤進(jìn)展[13]。本研究術(shù)后靜脈泵鎮(zhèn)痛藥物是地佐辛，地佐辛是一種對(duì)阿片受體兼有激動(dòng)和拮抗作用的藥物，主要是激動(dòng)κ受體，對(duì)μ受體有拮抗作用，有研究[14]顯示地佐辛用于結(jié)直腸癌患者術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)患者免疫功能影響較小。

本研究結(jié)果顯示，GP組術(shù)后2 h和術(shù)后24 h的VAS值均明顯低于G組，GP組患者各時(shí)點(diǎn)的VAS值非常低，鎮(zhèn)痛完善；GP組術(shù)后24 h、48 h內(nèi)啟動(dòng)自控按鈕次數(shù)均明顯少于G組；GP組24 h、48 h PCIA泵的輸注總量均低于G組，這表明椎旁阻滯可有效減輕胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后疼痛并減少阿片類藥物用量。另外，椎旁阻滯對(duì)術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物瑞芬太尼的用量沒有影響，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是用于椎旁神經(jīng)阻滯的羅哌卡因達(dá)最大阻滯平面時(shí)間較慢25 min左右，在手術(shù)刺激強(qiáng)度較大時(shí)尚未達(dá)最大阻滯平面，術(shù)中主要依靠瑞芬太尼鎮(zhèn)痛；羅哌卡因的感覺阻滯作用時(shí)間10 h甚至更長(zhǎng)，所以GP組術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物用量少于G組。鑒于上述地佐辛對(duì)患者免疫功能影響較小，GP組和G組對(duì)患者影響的主要區(qū)別是GP組椎旁阻滯的鎮(zhèn)痛效果。

最近研究[15]結(jié)果表明，局部麻醉可以減少應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)圍手術(shù)期免疫功能，減少阿片類藥物依賴，從而發(fā)揮有益作用，其機(jī)理可能是麻醉方法影響原發(fā)性癌癥手術(shù)患者血漿中與血管生成相關(guān)因子的濃度，進(jìn)而影響癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致，但完善的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、阿片類藥物和局部麻醉是否可以減少癌癥患者應(yīng)激反應(yīng)、保護(hù)機(jī)體免疫功能并可能減少腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有待進(jìn)一步研究。

本研究表明，單純?nèi)榛蛐刈蹬陨窠?jīng)阻滯復(fù)合全麻對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者腫瘤標(biāo)志物水平無明顯影響。其可能的原因是：入選患者均為早期肺癌，有關(guān)早期肺癌腫瘤標(biāo)志物是否升高及其意義尚有爭(zhēng)議；本研究的手術(shù)方式均為全腔鏡肺癌根治術(shù)，與開胸手術(shù)相比，具有手術(shù)時(shí)間短，術(shù)中出血少，麻醉用藥少，術(shù)后留置管道時(shí)間短等特點(diǎn)，可能并未達(dá)到影響腫瘤標(biāo)志物的創(chuàng)傷程度。但兩種麻醉方法是否影響到患者的免疫功能，乃至長(zhǎng)期預(yù)后需要進(jìn)一步大樣本的回顧性分析甚至前瞻性研究。

本研究的缺陷在于，樣本數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，所得出的結(jié)論是否能應(yīng)用到創(chuàng)傷較大的胸科手術(shù)如食管癌手術(shù)需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，胸椎旁神經(jīng)阻滯可明顯減輕胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后疼痛并減少靜脈鎮(zhèn)痛泵內(nèi)阿片類藥物用量；胸椎旁神經(jīng)阻滯對(duì)胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者腫瘤標(biāo)志物水平無明顯影響。