多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型中嗜鉻細(xì)胞瘤的診治

羅鵬等

[摘要] 目的 通過分析2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤（MEN2A）的臨床特點和治療方法，提高對MEN2A的認(rèn)識水平。方法 回顧性分析我院2008～2015年收治的4例2A 型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤患者資料，分析臨床治療方法和效果。結(jié)果 4例均行嗜鉻細(xì)胞瘤切除，3 例行甲狀腺根治術(shù)，術(shù)后4例患者的MEN2A型癥狀均消失。 結(jié)論 手術(shù)是治療該病的唯一方法，當(dāng)嗜鉻細(xì)胞瘤與甲狀腺髓樣癌同時存在時，應(yīng)先盡快切除嗜鉻細(xì)胞瘤。腹腔鏡嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)是治療MEN2A中嗜鉻細(xì)胞瘤的理想方法，該病易復(fù)發(fā)，再次手術(shù)難度大，但仍可行腹腔鏡下原入路嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。皇茹t細(xì)胞瘤；甲狀腺髓樣癌

[中圖分類號] R736 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）22-0089-03

The treatment of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type ⅡA

LUO Peng LIU Dan YAN Wei CHEN Shan LIU Yuexin

Department of Urology， Beijing Tongren Hospital of Capital Medical University， Beijing 100730， China

[Abstract] Objective To improve the acknowledge of multiple endocrine neoplasia type ⅡA （MEN ⅡA） by analyzing the clinical characteristics and treatments of MENIIA. Methods We reviewed the clinical data from 4 cases of MENⅡA hospitalized from year 2008 to 2015. The clinical treatments and outcomes were analyzed. Results All 4 cases were underwent laparoscopic pheochromocytoma resection. 3 cases were underwent radical thyroidectomy. The MENⅡA symptoms of all 4 cases were disappeared postoperation. Conclusion Surgical procedure is the only treatment for this disease. When pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma are coincidence，pheochromocytoma resection is suggested as soon as possible. Laparoscopic pheochromocytoma resection is the ideal method for pheochromocytoma in the MEN IIA. This disease has a high relapse rate and reoperation is difficult. But it is still feasible to do repeatedly laparoscopic pheochromocytoma resection by the original approach.

[Key words] Multiple endocrine neoplasia； Pheochromocytoma； Medullary thyroid carcinoma

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型（MEN2A）主要是指同一患者同時或先后發(fā)生甲狀腺髓樣癌、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤。一般來說甲狀腺髓樣癌發(fā)生于100%的MEN2A患者，而約50%的MEN2A患者發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤[1]，但由于MEN2A是一種常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病與RET原癌基因突變有關(guān)，RET的突變有多種方式，因此腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床特點、發(fā)病情況也可能因不同的突變方式而不同[2]，現(xiàn)介紹對于MEN2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤中嗜鉻細(xì)胞瘤臨床診治分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008～2015年我科共收治的4例MEN2A患者，其中女3例，男1例，嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷平均年齡37歲。分析4例患者的高血壓特點、24 h尿VMA、血兒茶酚胺、尿兒茶酚胺及腎上腺B超、CT結(jié)果、嗜鉻細(xì)胞瘤患病情況、治療方法及與甲狀腺髓樣癌相關(guān)的簡要情況。

1.2 檢測方法

①采用放射免疫法測定24 h尿VMA診斷患病情況，正常值為0～68.6 μmmol/24 h尿。②血兒茶酚胺測定，血漿去甲腎上腺素正常值約為0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL），腎上腺素正常值約為170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）[3]。③B超檢查、CT、MRI等檢查，B超主要為腎上腺區(qū)的占位。CT平掃表現(xiàn)為：圓形或橢圓形、邊界清晰、有完整包膜的腫塊，密度均勻或不均勻，因腫物一般較大，故常有中央壞死液化而呈厚壁囊性表現(xiàn)。增強掃描可見明顯、快速地增強，排空緩慢。MEN2A 的MRI 表現(xiàn)為：嗜鉻細(xì)胞瘤為圓形或橢圓形、邊界清晰、有完整包膜，信號均勻或不均勻。T2W1 呈明顯高信號，高于脂肪的信號強度。T1W1 信號稍低于或類似于肝臟信號強度[4]。對于甲狀腺及甲狀旁腺相關(guān)腫瘤，超聲診斷定位效果明顯較CT顯著[5]。

2 結(jié)果

2.1 高血壓情況

4例患者均有高血壓，其中1例（25%）為持續(xù)性高血壓，3例（75%）為陣發(fā)性發(fā)作高血壓，血壓最高者達200/120 mmHg，陣發(fā)性高血壓者發(fā)作時均伴有不同程度的頭痛、面色蒼白、心悸、大汗淋漓等癥狀。

2.2 尿24 h VMA結(jié)果

1例持續(xù)性高血壓及3例陣發(fā)性高血壓者24 h尿VMA均升高，平均（100.3±10.8）μmmol/24 h（正常0～68.6 μmmol/24 h），其中2例陣發(fā)性高血壓者高血壓發(fā)作時尿VMA/Cr比值明顯升高，分別為8.1及10.1（正?！?）。

2.3 血兒茶酚胺測定

4例患者入院時檢測均正常，2例陣發(fā)性高血壓者高血壓發(fā)作時血漿去甲腎上腺素值為20.3 nmol/L、17.9 nmol/L，正常值約為0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL）。腎上腺素值為700.8 pmol/L、600.3 pmol/L，腎上腺素正常值約為170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）。4例患者電解質(zhì)、血尿皮質(zhì)醇、臥位及立位醛固酮、腎素、血管緊張素均正常。

2.4 嗜鉻細(xì)胞瘤腫瘤特點

本研究4例MEN2A患者既往有嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)史，3例為單側(cè)手術(shù)，1例為雙側(cè)腎上腺術(shù)，4例病例結(jié)果均示腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。4例患者均為復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達100%，腎上腺B超及CT顯示，1例（25%）為雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，3例（75%）為單側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)，腫瘤大小直徑1.2～5.6 cm，術(shù)后病理結(jié)果均為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。

2.5 甲狀腺髓樣癌相關(guān)情況

本研究4例MEN2A患者均有既往甲狀腺根治術(shù)史，且手術(shù)時間皆早于第一次腎上腺手術(shù)時間，術(shù)后病理示甲狀腺髓樣癌?，F(xiàn)3例患者CT檢查示甲狀腺結(jié)節(jié)，血降鈣素值為700.3 ng/L、501.2 ng/L、432.9 ng/L（正常值：<300 ng/L），本次腎上腺手術(shù)治療后轉(zhuǎn)頭頸外科手術(shù)，病理示甲狀腺髓樣癌。

2.6 甲狀旁腺相關(guān)情況

本研究4例MEN2A患者甲狀旁腺相關(guān)檢查未見異常。

2.7 治療方法

4例患者均用哌唑嗪控制血壓2周，哌唑嗪用量在30～60 mg/d，1例患者用哌唑嗪后血壓控制不佳加用氨氯地平控制血壓，哌唑嗪使用超過14 d左右，血壓控制在<130/80 mm Hg，心率<80次/min時行手術(shù)治療，4例患者均經(jīng)后腹膜腹腔鏡入路，切除單側(cè)腎上腺腫瘤3例，切除雙側(cè)腎上腺腫瘤1例。腫瘤大小不一，臨床病理分析均為嗜鉻細(xì)胞瘤。術(shù)中血壓波動不大，術(shù)后血壓平穩(wěn)，未發(fā)生腎上腺危象。術(shù)后轉(zhuǎn)頭頸外科甲狀腺根治術(shù)3 例。

2.8 術(shù)后情況及隨訪

術(shù)后4例患者的原發(fā)癥狀均消失，血壓恢復(fù)正常。1例術(shù)后 VMA檢查仍較高，其余3例未見異常。4例患者術(shù)后均行一定量的激素治療。術(shù)后隨訪半年未見腫瘤復(fù)發(fā)。

3 討論

MEN 2A型中嗜鉻細(xì)胞瘤可發(fā)生在任何年齡，以40～60歲多見，72%～82%發(fā)生在單側(cè)腎上腺，3%～11%發(fā)生在雙側(cè)腎上腺，9%～19%在腎上腺外，其中惡性嗜鉻細(xì)胞瘤占7%～15%[6]，本組4例患者單側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤3例（75%），雙側(cè)1例（25%）。MEN 2A型又稱Sipple 綜合征，是一種家族傾向明顯的常染色體顯性遺傳疾病，幾乎所有MEN 2A型均有RET原癌基因的突變[7]。該病復(fù)發(fā)率高，國外統(tǒng)計約60%患者復(fù)發(fā)，本組4例患者均為嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為100%。4例患者均為甲狀腺髓樣癌根治術(shù)后，復(fù)發(fā)3例，復(fù)發(fā)率為75%。

MEN 2A型的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查。該組4例患者均有高血壓病，1例（25%）為持續(xù)性高血壓，3例（75%）為陣發(fā)性發(fā)作高血壓，住院期間陣發(fā)性高血壓者發(fā)作時均伴有不同程度的頭痛、面色蒼白、心悸、大汗淋漓等癥狀。24 h尿VMA 仍是臨床上診斷嗜鉻細(xì)胞瘤最主要的一項生化指標(biāo)。本組4例患者全部行24 h尿VMA 檢查，4例（100%）均明顯升高異常。血兒茶酚胺測定敏感性不高，4例入院時均正常，不能提示患者嗜鉻細(xì)胞瘤，2例患者陣發(fā)性高血壓者高血壓發(fā)作時血兒茶酚胺異常增高，為患者嗜鉻細(xì)胞瘤提供證據(jù)，所以24 h尿VMA是臨床上診斷嗜鉻細(xì)胞瘤最主要的指標(biāo)。作為甲狀腺髓樣癌敏感性和特異性的腫瘤標(biāo)志物，降鈣素水平明顯升高是本病的一個重要特點和標(biāo)志，本組3例甲狀腺髓樣癌復(fù)發(fā)患者均提示血降鈣素值異常（100%），所以降鈣素的測定對早期診斷及監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有重要價值[8]。B超、CT檢查主要用于定位，可了解甲狀腺髓樣癌及嗜鉻細(xì)胞瘤的部位、大小、數(shù)目、與鄰近器官的關(guān)系及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[9]?；蛟\斷是診斷MEN 2A型可靠的方法[10]，但由于條件限制，本組4例患者未行基因診斷。

當(dāng)前手術(shù)治療方法被認(rèn)為是治療2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤疾病的唯一方法，國外研究證實甲狀腺髓樣癌發(fā)病早于嗜鉻細(xì)胞瘤[11]，本組4例患者甲狀腺髓樣癌發(fā)病均早于嗜鉻細(xì)胞瘤。針對同時存在嗜鉻細(xì)胞瘤和甲狀腺髓樣癌的患者，在治療中需要先采取切除嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)，以免出現(xiàn)高血壓危象等并發(fā)癥。本組3例復(fù)發(fā)患者先行腎上腺手術(shù)，再行甲狀腺手術(shù)，手術(shù)中血壓波動均不大。近年來隨著腹腔鏡手術(shù)的興起，腹腔鏡手術(shù)成為嗜鉻細(xì)胞瘤的理想手術(shù)方式，手術(shù)入路可以為經(jīng)腹及經(jīng)腰（后腹膜）兩種入路[12]，對于二次手術(shù)患者，由于術(shù)后手術(shù)空間粘連嚴(yán)重，可以考慮更換手術(shù)入路。本組4例患者均為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，但手術(shù)仍為原入路進入，術(shù)中4例患者均可見腹膜后間隙粘連嚴(yán)重，對分離造成一定難度，需仔細(xì)分離，經(jīng)驗是清理腹膜外脂肪，需仔細(xì)辨別腎周筋膜及后腹膜返折，從膈下至腎臟中下極縱行切開腎周筋膜，于腎上極內(nèi)上方的腎周脂肪與筋膜間向膈下方分離找到腎上腺后，在膈下腎周筋膜內(nèi)整塊游離包含腎上腺和腎上極的腎周脂肪，如腎周脂肪較多可先清理腎上極周圍脂肪，如粘連過于嚴(yán)重可不必過于追求解剖層次，可以緊貼腎組織分離腎上級。然后從下側(cè)緣輕輕提起腎上腺周圍結(jié)締組織，銳性分離腎上極和腎上腺之間的間隙，進一步分離腎上腺內(nèi)側(cè)緣，左側(cè)在腎上腺下極，右側(cè)在腎上腺內(nèi)側(cè)尋找中央靜脈，鈦夾三重處理血管。術(shù)中優(yōu)先處理腎上腺中央靜脈，在處理中央靜脈或游離腫瘤時應(yīng)提醒麻醉師注意血壓，防止血壓大幅波動及低血壓休克的發(fā)生。本組4例患者均采用此法較好地切除腎上腺腫瘤，1例患者腫瘤較大，注意緊貼腫瘤表面切除腫瘤，減少腫瘤殘留。對4例患者治療后總結(jié)，說明原入路手術(shù)操作有一定困難，但仍可進行，對于嗜鉻細(xì)胞瘤在10 cm以下經(jīng)腹腔鏡手術(shù)效果均較好，表明腹腔鏡手術(shù)是此類患者安全有效、損傷最小的手術(shù)方式。無論是經(jīng)開腹手術(shù)或經(jīng)腹腔鏡下手術(shù)切除MEN2A患者的嗜鉻細(xì)胞瘤，術(shù)前均應(yīng)用哌唑嗪術(shù)前準(zhǔn)備[13]，本組4例患者均用哌唑嗪控制血壓達14 d后手術(shù)，術(shù)中無一例出現(xiàn)血壓的大幅波動，保證手術(shù)的成功，并且術(shù)后對于腎上腺組織切除較多患者需進行激素替代治療，本組4例患者術(shù)后均進行一定量的激素治療，其中對于1例雙側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，術(shù)后給予激素量較大，4例患者均未發(fā)生腎上腺危象。但考慮可能發(fā)生腎上腺功能減退及Add-son綜合征危象，目前仍建議行單側(cè)腎上腺切除或保留腎上腺皮質(zhì)的腎上腺切除術(shù)[14]。常規(guī)嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后2周再行甲狀腺髓樣癌根治術(shù)，因甲狀腺髓樣癌對131I內(nèi)放射治療無效，外科手術(shù)是治療首選方案，本組3例患者均于10～14 d后行手術(shù)治療甲狀腺髓樣癌。

綜上，MEN2A 型患者的臨床表現(xiàn)因組合的腫瘤不同而異。當(dāng)各腺體癥狀間隔數(shù)年出現(xiàn)時，易造成診斷上的分隔，需臨床醫(yī)生對本病引起高度警惕，以便早期診斷[15]。MEN2A 型確診后，應(yīng)盡快治療引起癥狀的腺瘤。手術(shù)切除是根本的治療措施，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，二次手術(shù)難度較大，注意手術(shù)方式選擇，腹腔鏡是理想手術(shù)方式。本病治療后隨訪十分重要，對MEN 2A 型的家族成員，也應(yīng)定期體檢，除B超及CT檢查外，必要時也可做基因檢測。

[參考文獻]

[1] 彭杰，張輝，李黎明，等. 2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤10例臨床分析[J]. 中國腫瘤臨床，2009，36（10）：551-553.

[2] 崔麗麗，賈卓敏，王建華. 以雙側(cè)腎上腺及腹膜后嗜鉻細(xì)胞瘤為首發(fā)表現(xiàn)的2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病[J]. 2010，23（8）：765-766.

[3] Ham I，Kawabata G，Hara S，et al. Clinical outcomes of hparoscopic adrenalectomy according to tulnor size[J]. Int J Uml，2005，12（5）：1022-1027.

[4] 劉于寶，胡道予，夏黎明，等. 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A型的MRI表現(xiàn)[J]. 放射學(xué)實踐，2003，18（7）：470-472.

[5] 張金雙，李雪，吳筱輝，等. 2A型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病超聲表現(xiàn)[J]. 中華醫(yī)學(xué)超聲雜志：電子版，2013，（3）：231-233.

[6] Erlic Z，Neumann HP. Familial pheochromocytoma[J]. Hormones，2009，8（3）：29-38.

[7] Machens A. Early malignant progression of hereditary me—dullary thyroid cancer[J]. N Engl J Med，2004，350（9）：943.

[8] 史景峰，劉金鋼，趙海鷹，等. 遺傳型甲狀腺髓樣癌1 例分析[J]. 中國腫瘤臨床，2007，34（5）：292-293.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南[J]. 中國腫瘤臨床，2012，39（17）：1249-1271.

[10] 陳振光，楊昌平，戚曉平，等. 3 個多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤2A 型家系的臨床診治及RET 原癌基因突變檢測[J]. 中華普通外科雜志，2013，28（10）：782-786.

[11] 曹慶偉，許純孝，燕東亮，等. 以嗜鉻細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)的多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤[J]. 臨床泌尿外科雜志，2001， 16（3）：115-117.

[12] Wells SJ，Pacini F，Robinson BG，et al. Multiple endocrine neoplasia type 2 and familial medullary thyroid carcinoma：An update[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013， 98（8）：3149-3164.

[13] 姚斌，柳學(xué)，董婷婷，等. 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型（MEN2A）中嗜鉻細(xì)胞瘤的臨床特點及治療[J]. 中國臨床實用醫(yī)學(xué)，2009，3（7）：1-3.

[14] Kloos R T，Eng C，Evans D B，et al. Medullary thyroid CBXIccri management guidelines of the American Thyroid Association[J]. Thyroid，2009，19（6）：565-612.

[15] 王海東，李貴忠，王建偉，等. 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A 型1 例報告并文獻復(fù)習(xí)[J]. 中華泌尿外科雜志，2014， 35（5）：321-325.

（收稿日期：2015-05-04）