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    維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究進(jìn)展

    2015-09-01 21:07:18祁秋霞祝大麗
    中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生 2015年22期
    關(guān)鍵詞:維生素D免疫調(diào)節(jié)免疫抑制

    祁秋霞 祝大麗

    [摘要] 維生素D是維持人體生命穩(wěn)定的一種營(yíng)養(yǎng)素,本質(zhì)上亦是激素,屬于類(lèi)固醇激素。維生素D既往被認(rèn)為能穩(wěn)定體內(nèi)鈣磷水平。近年來(lái),隨著維生素D 受體在淋巴細(xì)胞、胰腺島狀細(xì)胞等的細(xì)胞核中被發(fā)現(xiàn),以及后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)維生素D對(duì)人免疫器官和免疫細(xì)胞均有一定的影響。本文將就維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)影響的研究作一綜述。

    [關(guān)鍵詞] 維生素D;免疫調(diào)節(jié);免疫抑制

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R181.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2015)22-0157-04

    Research progress of vitamin D effect on the immune system

    QI Qiuxia ZHU Dali

    Department of Pediatrics, the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650101,China

    [Abstract] Vitamin D is a particular nutrient which helps human a balanced life, its one of the essential species of Hormone, and it belongs to the Steroid Hormone. Vitamin D was recognized stable calcium and phosphorus levels in vivo. In recent years, as the vitamin D receptor was found in the nucleus of lymphocytes, cells of the pancreas island, and the follow-up study in which they found that vitamin D has some influences on human immune organs and immune cells. This paper will review the effects of vitamin D on the immune system.

    [Key words] Vitamin D; Immune regulation; Immunosuppression

    自1928年發(fā)現(xiàn)維生素D以來(lái),對(duì)維生素D的研究主要集中于其對(duì)鈣磷代謝的調(diào)節(jié)以及對(duì)佝僂病的治療。1983年,隨著維生素D受體(VDR)先后被Provvedini等和Bhalla等在單核巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),以及對(duì)VDR深入研究發(fā)現(xiàn)VDR在全身多個(gè)系統(tǒng)器官組織均有表達(dá),提示活性維生素D作用廣泛,尤其VDR在多種免疫組織、免疫細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)后,維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響開(kāi)始引人矚目。

    1 概述

    1.1 維生素D的來(lái)源和轉(zhuǎn)換

    維生素D是維生素家族中的一員,本質(zhì)上是激素,屬于類(lèi)固醇激素,是維持人體生命穩(wěn)定所必需的維生素,包括維生素D2(麥角骨化醇)和維生素D3(膽骨化醇)。食物中的維生D2來(lái)源于植物,維生素D3富含于多脂魚(yú)類(lèi)如三文魚(yú)和鯖魚(yú)中,但人類(lèi)維生素D主要來(lái)源于皮膚的光照合成即人類(lèi)皮膚中的7-脫氫膽固化醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變成維生素D3。維生素D2和維生素D3在人體內(nèi)必需經(jīng)過(guò)兩次羥化作用后才能發(fā)揮生物效應(yīng)。維生素D與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟,在25-羥基化酶作用下形成25-羥基維生素D3(25-OH-D3),后者再與α球蛋白結(jié)合后被轉(zhuǎn)移到腎臟,在線粒體中進(jìn)行羥基化,生成具有生物活性以及超強(qiáng)結(jié)合受體能力的1,25-(OH)2-D3,即骨化三醇,骨化三醇是體內(nèi)維生素D最重要的活性形式,經(jīng)血液循環(huán)輸送至各個(gè)靶器官發(fā)揮作用。

    1.2 維生素D受體

    早在1983年,VDR就在人單核巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),維生素D最先被認(rèn)識(shí)到能穩(wěn)定體內(nèi)鈣磷水平,它通過(guò)與小腸上皮細(xì)胞、腎細(xì)胞、甲狀腺細(xì)胞、骨細(xì)胞上的受體結(jié)合來(lái)發(fā)揮調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷平衡的作用,這是維生素D為人們所熟知的最經(jīng)典的作用。隨著1,25-(OH)2-D3和核維生素D受體(nVDR)在胰腺島狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn),維生素D對(duì)免疫功能的影響開(kāi)始引起人們的關(guān)注。nVDR是一種核受體,1,25-(OH)2-D3通過(guò)與nVDR結(jié)合并與視黃醇x受體(RXR)形成異源二聚體,然后激活或抑制相應(yīng)DNA上調(diào)控區(qū)的基因轉(zhuǎn)錄,通過(guò)影響mRNA的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成來(lái)發(fā)揮生物功能[1,2]。

    2 維生素D對(duì)免疫系統(tǒng)的影響

    近年來(lái)大量研究表明維生素D對(duì)免疫功能尤其是對(duì)細(xì)胞免疫具有調(diào)節(jié)作用,對(duì)免疫器官、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子均有不同程度的影響。

    2.1 維生素D對(duì)胸腺、脾臟細(xì)胞增殖及功能的影響

    眾所周知,胸腺是T細(xì)胞發(fā)育的場(chǎng)所,而脾臟內(nèi)含有大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,胸腺和脾臟分別是細(xì)胞免疫和體液免疫的中心。T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞,B細(xì)胞是體液免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞,這兩種效應(yīng)細(xì)胞隨著血循環(huán)到達(dá)全身各處發(fā)揮免疫功能。脾臟和胸腺的質(zhì)量在一定程度上能夠反映機(jī)體免疫功能的強(qiáng)弱[3]。宋淑軍等[4]通過(guò)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)免疫抑制模型小鼠,測(cè)量后發(fā)現(xiàn)小鼠的體重、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、淋巴細(xì)胞CD4/CD8+比值以及脾臟T淋巴細(xì)胞增殖能力均顯著低下,而給予維生素D后的小鼠脾臟和胸腺指數(shù)顯提著高,CD4/CD8比值有所提高,同時(shí)脾臟淋巴細(xì)胞的增殖能力也顯著提高。因此認(rèn)為,維生素D使免疫抑制模型小鼠免疫功能得到部分恢復(fù)。

    2.2 維生素D對(duì)T細(xì)胞的影響

    T細(xì)胞有CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞2個(gè)亞群,前者主要是輔助性T細(xì)胞(Th),后者包括殺傷性T細(xì)胞(Tc)和抑制性T細(xì)胞(Ts)。機(jī)體免疫功能穩(wěn)定性可以通過(guò)CD4/CD8比值來(lái)反映,這是一項(xiàng)反映細(xì)胞免疫平衡與否的敏感指標(biāo),當(dāng)比值上升時(shí)說(shuō)明機(jī)體內(nèi)的免疫應(yīng)答以正調(diào)節(jié)為主,而比值下降或者比例倒置時(shí),說(shuō)明機(jī)體的免疫功低下乃至免疫抑制[5]。宋淑軍等[4]發(fā)現(xiàn)維生素D能明顯提高CD4/CD8比值。

    有人認(rèn)為[5]只有被促分裂原活化的T細(xì)胞或被EB病毒活化的B細(xì)胞才表達(dá)VDR,而靜止期的T、B淋巴細(xì)胞并無(wú)此種表達(dá)。近年國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為體內(nèi)T細(xì)胞被促分裂原(病原)活化后還不會(huì)立刻反應(yīng),除了表達(dá)VDR外,VDR還必須接觸到足量的維生素D才能啟動(dòng)免疫機(jī)制?;罨蟮腡細(xì)胞分裂出殺傷T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞兩種細(xì)胞[6]。輔助T細(xì)胞(Th)能轉(zhuǎn)化出Th1和Th2兩種亞群,分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫,Th1分泌IL-2,IFNγ和TNF-α,Th2分泌IL-3、IL-4、IL-5、IL-10[7]。TH1和TH2互為抑制性T細(xì)胞,有研究表明[8,9]維生素D能抑制T細(xì)胞的增殖及分泌,尤其是Th1,維生素D能抑制Th1產(chǎn)生IL-2和IFN-γ,從而減少其誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分泌IgG,類(lèi),并通過(guò)增加IL-4、IL-5和IL-10分泌,增強(qiáng)Th2細(xì)胞反應(yīng),促進(jìn)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化,調(diào)控TH1/TH2免疫偏移。國(guó)內(nèi)學(xué)者祁曉平等[10]研究表明,1,25-(OH)2-D3可以影響Th1/Th2型細(xì)胞因子的分泌情況,能有效抑制脂多糖誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞浸潤(rùn),這為臨床應(yīng)用1,25-(OH)2-D3防治以Th1型免疫反應(yīng)為主的臨床疾?。ㄖT如急性炎性反應(yīng)、同種異體排斥反應(yīng)、自身免疫性疾病等)提供了依據(jù)。

    Th17是不同于Th1和Th2的輔助性T細(xì)胞的另種一亞群,這種細(xì)胞能分泌IL-17,IL-17對(duì)殺滅病原微生物發(fā)揮著重要作用,但同時(shí)亦可引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),維生素D可通過(guò)抑制IL-17基因的直接轉(zhuǎn)錄來(lái)減少I(mǎi)L-17的分泌,從而減少機(jī)體的過(guò)度炎癥反應(yīng)[11,12]。

    2.3 維生素D對(duì)B淋巴細(xì)胞的作用

    早有研究證實(shí)B細(xì)胞上有VDR的表達(dá),而且只有活化狀態(tài)的B細(xì)胞才有VDR表達(dá)。近年來(lái)有研究[13,14]發(fā)現(xiàn)維生素D可通過(guò)對(duì)輔助性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)來(lái)對(duì)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行間接調(diào)節(jié),亦可直接抑制B細(xì)胞的分化增殖及免疫球蛋白的產(chǎn)生,對(duì)漿細(xì)胞的分化和記憶細(xì)胞的類(lèi)別轉(zhuǎn)化有抑制作用,從而誘導(dǎo)活化的B細(xì)胞凋亡;維生素D還可對(duì)B細(xì)胞的維生素D受體、CYP27B1、p27基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié),這表明維生素D在B細(xì)胞紊亂性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中有很多的應(yīng)用價(jià)值。

    2.4 維生素D與單核巨噬細(xì)胞的聯(lián)系

    研究表明[15,16]維生素D能抑制原核細(xì)胞增殖,促使單核細(xì)胞分化成熟為巨噬細(xì)胞,巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生前列腺素E(一種免疫抑制劑),亦能將加工處理過(guò)的病原體傳遞給Th細(xì)胞,能增強(qiáng)干擾素γ合成,干擾素γ促使維生素D本身的產(chǎn)生,這是一個(gè)正反饋調(diào)節(jié),由此可知維生素D還加強(qiáng)了單核巨噬細(xì)胞的免疫功能。已有研究[17]說(shuō)明維生素D可增加巨噬細(xì)胞內(nèi)自由基和活性氧的釋放,此兩種物質(zhì)可介導(dǎo)破壞細(xì)菌膜結(jié)構(gòu)和病毒蛋白質(zhì),對(duì)多種病原體具有殺傷和抑制作用,從而能增強(qiáng)肝臟熱休克蛋白合成,因此,維生素D間接促進(jìn)熱應(yīng)激反應(yīng)熱休克蛋白的表達(dá),對(duì)組織細(xì)胞起到保護(hù)作用[18]。

    維生素D還可通過(guò)調(diào)節(jié)抗生物肽如抗菌肽(CAPA)和β-防御素2的基因表達(dá)來(lái)增加單核巨噬細(xì)胞殺滅病原微生物的作用[19]。維生素D也可影響單核巨噬細(xì)胞對(duì)分支桿菌、某些病原微生物和腫瘤細(xì)胞的作用。

    2.5 維生素D對(duì)抗原提呈細(xì)胞的影響

    抗原提呈細(xì)胞(APC)是指具有攝取、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞,又稱(chēng)輔佐細(xì)胞。分為專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞和非專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞,前者有:樹(shù)突狀細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞等,后者常見(jiàn)的有:內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。

    樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是到目前為止被認(rèn)為功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞。DC的來(lái)源有兩個(gè)途徑:①骨髓樣干細(xì)胞來(lái)源的MDCs,與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞有共同的前體,比如朗格漢斯細(xì)胞。②淋巴樣來(lái)源的有LDCs或稱(chēng)PDCs,與T細(xì)胞、NK細(xì)胞有共同的前體。MDCs是專(zhuān)職的抗原提呈細(xì)胞,而PDCs主要參與免疫耐受。

    早些年的研究[20]表明1,25-(OH)2-D3能夠抑制單核細(xì)胞向DCs分化;而且還能抑制幼稚DCs的成熟,而T細(xì)胞不能被激活,抗原呈遞能力被降低,DCs亦可下調(diào)主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類(lèi)分子和共刺激分子CD40的表達(dá),使IL-12分泌減少,IL-10分泌增加,產(chǎn)生免疫耐受。近年研究發(fā)現(xiàn)被維生素D抑制的DCs,仍然能激活CD4+T淋巴細(xì)胞并將致耐受性傳遞給被抗原激活的受體細(xì)胞,這種耐受性傳遞被認(rèn)為與L-10有關(guān)[21]。

    3 維生素D對(duì)免疫性疾病的影響

    基于維生素D能抑制Thl細(xì)胞的活性,減弱Thl細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,維生素D在免疫性疾病及器官移植免疫反應(yīng)中有廣泛的應(yīng)用前景。

    3.1 維生素D與1型糖尿病

    1型糖尿病是T細(xì)胞介導(dǎo)的器官特異性自身免疫性疾病。有研究[22]發(fā)現(xiàn)母親懷孕期的低維生素D水平,可增加胎兒生后發(fā)生自身免疫性糖尿病的風(fēng)險(xiǎn);相反,若在懷孕期間或嬰幼兒期補(bǔ)充維生素D則能降低1型糖尿病的發(fā)生率。低水平維生素D亦可能增加發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[23]。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱焰等[24]研究認(rèn)為維生素D在兒童T1DM發(fā)病中的存在潛在保護(hù)效應(yīng),李雪艷等[25]亦發(fā)現(xiàn)規(guī)律、足量服用維生素D能降低T1DM的發(fā)病率。

    3.2 維生素D與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

    風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜炎和骨侵蝕為主要病理特征的自身免疫性疾病,已經(jīng)證實(shí)在此病主要病損部位的關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞、滑液細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上均有VDR表達(dá)。維生素D與VDR結(jié)合之后,可作通過(guò)樹(shù)突狀細(xì)胞和T、B淋巴細(xì)胞來(lái)抑制炎癥細(xì)胞因子的分泌,如抑制白細(xì)胞介素(IL)-17、干擾素-γ等的合成,促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的分泌,參與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的免疫調(diào)節(jié)[26]。Pelajo等[27]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可預(yù)防或延緩早期膠原性關(guān)節(jié)炎小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生,并且可避免模型鼠的關(guān)節(jié)炎進(jìn)展和惡化。近來(lái),多項(xiàng)研究表明維生素D對(duì)關(guān)節(jié)癥狀、病情評(píng)估等均有影響,如晨僵、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、血沉、CRP等[28,29]。

    3.3 維生素D與其他疾病

    有研究表明系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者普遍存在維生素D含量低下的情況,系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的炎癥本身可能提高維生素D的分解代謝,從而導(dǎo)致患者維生素D缺乏,而低維生素D水平則又可能會(huì)引起一個(gè)持續(xù)炎癥的過(guò)程[30,31]。

    維生素D能夠防止自身免疫性腦炎模型的實(shí)驗(yàn)小鼠的疾病進(jìn)展[32]。同時(shí),維生素D3可通過(guò)抑制T細(xì)胞激活和白介素-1(IL-1)、IL-2、IL-6、IL-12、腫瘤壞死因子(TNF-α)和干擾素(IFN-γ)等細(xì)胞因子的分泌,與哮喘的嚴(yán)重程度及疾病控制有關(guān),在預(yù)防兒童哮喘方面發(fā)揮重要的作用[33]。此外,維生素D與多發(fā)性硬化癥、潰瘍性結(jié)腸炎、強(qiáng)制性脊柱炎、干燥綜合征、自身免疫性肝病、白塞病、家族型銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展亦有研究。

    4 維生素D與器官移植

    維生素D的免疫抑制作用已經(jīng)被嘗試著運(yùn)用于器官移植方面,并被證實(shí)能夠明顯延長(zhǎng)移植器官的存活時(shí)間。早些年就發(fā)現(xiàn)維生素D及其類(lèi)似物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能夠明顯延長(zhǎng)移植肝的壽命,近年,Bitetto等[34]報(bào)道稱(chēng)1,25-(OH)2-D3在人肝移植(LT)中亦能減低排斥反應(yīng)的發(fā)生率并且能夠誘導(dǎo)免疫耐受。Xing等[35]研究認(rèn)為1,25-(OH)2-D3可能是通過(guò)增加Treg而減少排斥反應(yīng)的發(fā)生率。Sheikh-Ali等[36]的研究結(jié)果表明低水平1,25-(OH)2-D3與排斥反應(yīng)之間沒(méi)有明顯聯(lián)系,但是維生素D水平低于30 μg/L的患者,其排斥反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)增加。Corey等[37]發(fā)現(xiàn)終末期肝病在等待肝移植的患者,其維生素D水平低下及骨疾病非常普遍,通過(guò)糾正后患者多能維持正常的血鈣水平,并沒(méi)有發(fā)展為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。Chaney等[38]的研究結(jié)果亦表明在評(píng)估等待接受肝移植患者的過(guò)程中、重度維生素D缺乏很普遍,在增加維生素D替代治療后大多能得到改善,但患者維生素D的缺乏與肝臟移植及其功能狀態(tài)、骨折和肝移植后的再入院率之間并沒(méi)有明顯關(guān)聯(lián)。

    此外,近年有關(guān)維生素D對(duì)延長(zhǎng)移植物如胰島、皮膚、腎臟等的影響均勻研究。

    總之,越來(lái)越多的研究證實(shí)1,25-(OH)2-D3傾向于誘導(dǎo)移植術(shù)后的免疫耐受,能明顯降低排斥反應(yīng)的發(fā)生率,但要證明上述結(jié)果還需要更多研究人員通過(guò)加大樣本的病例開(kāi)展前瞻性對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。

    5 問(wèn)題與展望

    目前,人們對(duì)維生素D在免疫系統(tǒng)的分子作用機(jī)制方面的研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展。這些研究成果使得維生素D及其類(lèi)似物在治療免疫性疾病中取得了重大突破,但維生素D在治療免疫性疾病時(shí)的量效關(guān)系尚有待解決,且維生素D的作用機(jī)制是否依賴(lài)于其對(duì)鈣磷水平的調(diào)節(jié)亦不甚清楚。另外,維生素D抑制移植器官的免疫反應(yīng)尚基于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),其能否作為一種新的移植器官免疫反應(yīng)的治療藥物有待進(jìn)一步研究與證實(shí)。

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    (收稿日期:2015-04-27)c

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