清血湯聯(lián)合別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的臨床療效觀察*

焦　劍，車樹強(qiáng)，趙　亞，王　瑩，范　軍，馬　麗（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

·臨床研究·

清血湯聯(lián)合別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的臨床療效觀察*

焦劍，車樹強(qiáng)，趙亞，王瑩，范軍，馬麗
（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120）

［目的］觀察清血湯聯(lián)合不同劑量別嘌醇治療腎性高尿酸血癥的療效，探求在中藥治療基礎(chǔ)上減少別嘌醇用量以減少別嘌醇不良反應(yīng)。［方法］90例患者按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，每組各30例，予清血湯分別聯(lián)合別嘌醇常規(guī)量150 mg、中量100 mg、低量50 mg，觀察第0、2、4、8周血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、血尿酸（UA）及癥狀積分。［結(jié)果］3組間總療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組間Scr、BUN、GFR及癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。降UA清血湯聯(lián)合別嘌醇低量不及常規(guī)量（P＜0.05），中量與常規(guī)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。清血湯聯(lián)合別嘌醇中量的不良反應(yīng)例數(shù)較常規(guī)量少，程度輕。［結(jié)論］降UA清血湯聯(lián)合別嘌醇100 mg可以替代清血湯聯(lián)合別嘌醇150 mg，安全有效。

腎性高尿酸血癥；清血湯；別嘌醇

腎性高尿酸血癥是由于腎小球?yàn)V過率降低或腎小管功能障礙導(dǎo)致血尿酸（UA）升高的疾病。因?yàn)閯e嘌醇是通過抑制尿酸合成而不是增加尿酸排泄的途徑降低UA，所以被廣泛應(yīng)用于腎功能不全并發(fā)高尿酸血癥患者。但是別嘌醇不良反應(yīng)嚴(yán)重，大約5%患者不能耐受，而且不良反應(yīng)與劑量相關(guān)［1］，所以減少別嘌醇用量是避免不良反應(yīng)的途徑。本試驗(yàn)通過中西醫(yī)結(jié)合治療探求別嘌醇的最佳用量。

1　臨床資料

1.1一般資料90例患者均來自天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院2013年11月—2015年2月就診患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組，每組各30例。3組的性別、年齡、病程、病種差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。見表1。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南（K/DOQI）及《腎臟病學(xué)》［2］，將腎小球?yàn)V過率（GFR）30～59 mL/（min·1.73 m2）繼發(fā)UA超過390 μmol/L診斷為慢性腎臟?。–KD）3期繼發(fā)高尿酸血癥，屬于腎性高尿酸血癥。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》［3］制定脾腎氣虛、瘀濁內(nèi)蘊(yùn)證：面色少華或晦暗，倦怠乏力，腰酸痛，少食納呆，肢體困重，夜尿頻，舌淡有齒痕或舌淡紫有瘀斑，苔膩，脈沉或澀。上述癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)輕者為1分，中者為2分，重者為3分。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合慢性腎臟病3期繼發(fā)高尿酸血癥。2）中醫(yī)辨證為脾腎氣虛、瘀濁內(nèi)蘊(yùn)證。3）年齡35～65歲。4）試驗(yàn)前超過3個月未服用影響尿酸代謝及別嘌醇代謝的藥物。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）非CKD 3期者。2）別嘌醇過敏者。3）非腎性高尿酸血癥者。4）合并嚴(yán)重心腦血管病、肝功能損傷、精神疾病、重度營養(yǎng)不良者。

1.5治療方法常規(guī)治療為低鹽低優(yōu)蛋白及低磷飲食，限制高嘌呤飲食，維持酸堿及水電平衡，必要的降壓、降糖及抗炎等處理。清血湯治療給予生黃芪40 g，丹參20 g，茵陳蒿20 g，五靈脂10 g，蒲黃炭10 g，敗醬草15 g，白花蛇舌草15 g，大黃10 g等水煎服，每日1劑，分2次服。3組均采用常規(guī)治療和清血湯治療。對照組、治療1組和治療2組在上述治療基礎(chǔ)上分別每日加服別嘌醇150、100、50mg。

1.6觀察指標(biāo)主要觀察血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、腎小球?yàn)V過率（GFR）、UA和癥狀積分。其他指標(biāo)如血紅蛋白（Hgb）、白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、血小板計數(shù)（PLT）、血白蛋白（ALB）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為安全指標(biāo)。分別對3組的上述指標(biāo)在第0、2、4、8周進(jìn)行監(jiān)測。并記錄不良反應(yīng)情況。

1.7療效評定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［3］。顯效:臨床癥狀積分減少≥60%，腎小球?yàn)V過率升高≥30%，或血肌酐降低≥30%，UA降低≥20%。有效：臨床癥狀積分減少≥30%并＜60%，腎小球?yàn)V過率增加≥15%并＜30%或血肌酐降低≥15%并＜30%，UA較前降低≥10%并＜20%。穩(wěn)定：臨床癥狀有所改善，但積分減少＜30%，腎小球?yàn)V過率無變化或增加＜15%，血肌酐無變化或降低＜15%，UA無變化或降低＜10%。無效：臨床癥狀無改善或加重，腎小球?yàn)V過率降低或血肌酐增加、UA升高。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)統(tǒng)計描述以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差x±表示，重復(fù)測量計量資料的分析采用重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1　3組一般資料情況

2　結(jié)果

2.1.3組間療效比較見表2。3組間總療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。說明根據(jù)療效評定標(biāo)準(zhǔn)，對照組、治療1組和治療2組都能同時改善腎功能指標(biāo)、改善臨床癥狀及降低UA水平。

表2　3組間療效比較例（%）

2.2.3組間觀察指標(biāo)比較見表3。3組間Scr、BUN、GFR及癥狀積分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），3組內(nèi)Scr、BUN及癥狀積分在第0、2、4、8周不同時間點(diǎn)逐漸降低，GFR逐漸升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明清血湯聯(lián)合不同劑量別嘌醇均可改善腎功能及臨床癥狀，并隨用藥時間的延長其作用更明顯。3組改善腎功能及臨床癥狀的作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表3　3組血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率、血尿酸、癥狀積分比較

表3　3組血肌酐、尿素氮、腎小球?yàn)V過率、血尿酸、癥狀積分比較

注：P1值為組間比較的P值，P2值為時間比較的P值，P3值為組別與時間交互的P值。

組別血肌酐（μmol/L）例數(shù)時間（周）尿素氮（mmol/L）腎小球?yàn)V過率［mL/（min·1.73m2）］血尿酸（μmol/L）癥狀積分（分）對照組139.37±15.9611.59±2.3745.56±08.49452.92±16.3915.83±3.83 127.37±16.1910.07±2.1651.18±10.44435.47±12.6713.60±3.67 114.37±15.6809.11±1.8657.51±11.86416.53±12.4511.60±3.60 101.80±14.7907.98±1.4467.75±14.83369.53±07.9609.33±4.01治療1組140.31±17.1911.94±1.8244.84±07.33451.66±12.2015.77±3.80 129.40±18.3110.22±1.6649.55±09.56441.57±08.6213.70±3.03 117.73±16.1109.06±1.6355.87±10.02418.93±08.8612.20±2.93 106.33±14.7107.93±1.4763.21±10.08373.70±16.3210.90±3.43治療2組140.67±15.7511.51±1.9744.17±07.75457.73±13.3315.87±3.65 133.07±14.2510.32±1.5847.21±07.64454.60±10.9113.67±3.40 119.70±14.3008.90±1.5953.99±09.97421.97±07.3511.37±2.61 110.00±15.6207.99±1.3160.43±13.80373.10±11.1209.63±2.92 30 30 30 0 2 4 8 0 2 4 8 0 2 4 8 P1值00.36700.96100.247＜0.00100.758 P2值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 P3值00.45900.22500.15100.00200.074

降低UA的比較，3組內(nèi)治療前后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組間比較，治療1組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療2組與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療1組與對照組的UA在第0、2、4、8周不同時間點(diǎn)都分別逐漸降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而治療2組UA在第0周與第2周差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），在其他時間點(diǎn)兩兩比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。說明3組均能降低UA水平。清血湯聯(lián)合別嘌醇100 mg與清血湯聯(lián)合別嘌醇150 mg降低UA作用差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且隨著用藥時間延長兩組降UA作用都逐漸增強(qiáng)。清血湯聯(lián)合別嘌醇50mg降UA作用不及清血湯聯(lián)合別嘌醇150mg，而且起效緩慢。

2.3安全性分析見表4。對照組4例肝損害患者化驗(yàn)指標(biāo)異常升高2倍以內(nèi)，治療1組3例肝損害患者化驗(yàn)指標(biāo)異常升高1倍以內(nèi)。治療1組不良反應(yīng)例數(shù)較對照組少，肝損害程度較對照組輕。治療2組不良反應(yīng)例數(shù)最少。

表4　3組不良反應(yīng)情況例（%）

3　討論

別嘌醇是黃嘌呤氧化酶（XO）抑制劑，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成。但別嘌醇有諸多不良反應(yīng)，最常見皮膚-黏膜反應(yīng)占100%，其次是發(fā)熱、血液系統(tǒng)損害、肝功能損害、腎功能損害等［4］。偶發(fā)嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”［1］，其中中毒性表皮壞死松解癥（TEN）致死率可達(dá)25%～35%［5］，除了嚴(yán)重的皮膚-黏膜表現(xiàn)還可出現(xiàn)全身中毒癥狀，其并發(fā)癥腎功能衰竭是致死的主要原因。別嘌醇日使用劑量越大，使用時間越長，累積使用量越大其TEN的發(fā)生率越高［6］。所以臨床應(yīng)用別嘌醇的有效劑量越小越好。

別嘌醇及代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過腎臟排泄，所以腎功能不全患者使用別嘌醇后容易發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整其用量，如在肌酐清除率60 mL/min時別嘌醇的維持量為200 mg/d，肌酐清除率20 mL/min時別嘌醇的維持量為100 mg/d等［2］。據(jù)此，本文認(rèn)為CKD 3期別嘌醇常規(guī)量應(yīng)在120～200 mg/d左右，所以對CKD 3期繼發(fā)高尿酸血癥患者分別給予清血湯聯(lián)合150、100、50 mg不同劑量別嘌醇治療，其中別嘌醇150 mg/d為常規(guī)量，100 mg/d為中量，50 mg/d為低量。為達(dá)到減少別嘌醇用量和有效降低UA的雙重目的，將中藥清血湯和別嘌醇聯(lián)合使用。中藥治療高尿酸血癥有一定優(yōu)勢，不良反應(yīng)少。筆者對中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的研究進(jìn)行綜述發(fā)現(xiàn)，很多文獻(xiàn)報道中藥治療高尿酸血癥療效優(yōu)于或等于西藥，其對照組多選用別嘌醇［7］。

對于腎性高尿酸血癥的中藥治療清血湯是理想的方劑。前期曾比較別嘌醇（對照組）與別嘌醇加清血湯（治療組）治療腎性高尿酸血癥的臨床療效，結(jié)果治療組總有效率為91.67%，優(yōu)于對照組83.33%（P＜0.05），提示清血湯可以改善腎功能、降低UA［8］。課題組還將別嘌醇與清血湯進(jìn)行比較治療腎性高尿酸血癥，結(jié)果清血湯改善腎功能優(yōu)于別嘌醇（P＜0.01），降低UA不及別嘌醇（P＜0.01）［9］。本試驗(yàn)中，清血湯聯(lián)合3種不同劑量別嘌醇治療腎性高尿酸血癥，結(jié)果改善腎功能及臨床癥狀方面3組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，降UA方面清血湯聯(lián)合別嘌醇低量不及清血湯聯(lián)合別嘌醇常規(guī)量，起效緩慢，清血湯聯(lián)合別嘌醇中量與聯(lián)合別嘌醇常規(guī)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，起效快。清血湯聯(lián)合別嘌醇中量比聯(lián)合別嘌醇常規(guī)量的不良反應(yīng)例數(shù)少、肝損害程度輕。所以清血湯聯(lián)合別嘌醇100 mg可以取代清血湯聯(lián)合別嘌醇150 mg治療腎性高尿酸血癥，既減少別嘌醇用量及不良反應(yīng)，又達(dá)到降尿酸、保腎臟的作用。

清血湯是由國醫(yī)大師張大寧治療慢性腎衰的方劑演變而來，體現(xiàn)了張教授提出的補(bǔ)腎活血、降逆排毒法［10］。CKD 3期時腎功能中度受損，當(dāng)繼發(fā)高尿酸血癥時臨床多見面色晦暗，乏力腰酸，納呆惡心，舌有瘀斑等脾腎氣虛、瘀濁內(nèi)蘊(yùn)證。有學(xué)者對中醫(yī)藥治療高尿酸血癥的用藥規(guī)律進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常使用的136味中藥以利水滲濕、清熱、活血化瘀、祛風(fēng)濕、補(bǔ)氣為主［11］。清血湯用大劑量生黃芪健脾補(bǔ)腎，丹參活血化瘀，茵陳失笑散活血清熱祛濕，大黃化瘀通腑降濁，白花蛇舌草和敗醬草清利濕熱，所以有降UA作用。尿酸可通過多種途徑造成腎臟損傷，升高的UA可導(dǎo)致腎小球入球小動脈硬化、加重腎組織缺血、激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)、誘導(dǎo)腎組織炎癥反應(yīng)，加速腎臟衰竭［12］，是急慢性腎功能衰竭不良預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測因素［13］。一些具有健脾清熱利濕作用的中藥，如清熱排毒膠囊［14］、加味茵陳五苓散［15］等能通過降低高尿酸血癥大鼠的黃嘌呤氧化酶活性降低血尿酸水平，而清血湯的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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Observation on clinical efficacy of Qingxuetang combined with allopurinol treating renal hyperuricemia

JIAO Jian，CHE Shu-qiang，ZHAO Ya，WANG Ying，F(xiàn)AN Jun，MA Li
（Tianjin Academy of Traditional Chinese Medical Affiliated Hospital，Tianjin 300120，China）

［Objective］Curative effect of Qingxuetang combined with different dose of allopurinol in treating renal hyperuricemia.Try to reduce the dose of allopurinol on the basis of traditional Chinese medicine for reducing allopurinol's adverse reactions.［Methods］Ninty patients were randomly divided into three groups，with 30 cases in each group.On basis of routine treatment and Qingxuetang treatment，each group was separately given 150 mg allopurinol，100 mg allopurinol，50 mg allopurinol.We observe the chang of Scr、BUN、GFR、UA and symptom score at 0、2、4、8 week.［Results］The total curative effect of three groups were no statistically significant difference（P＞0.05）.Scr，BUN，GFR and symptom score in each group was no statistically significant difference（P＞0.05）.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was no statistically significant difference as allopurinol 150 mg（P＞0.05）.Qingxuetang combined with allopurinol 50 mg reducing UA was less than with allopurinol 150 mg（P＜0.05）.The cases of Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg having adverse reactions were less than with allopurinol 150 mg，and degree of adverse reaction was lighter than with allopurinol 150 mg. ［Conclusion］The three groups were no statistically significant differences in improvement of renal function and clinical symptoms in renal hyperuricemia.In reducing UA aspect，Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg can replace Qingxuetang combined with allopurinol 150 mg.Qingxuetang combined with allopurinol 100 mg was better effective and security than with allopurinol 150 mg.

renal hyperuricemia；Qingxuetang；allopurinol.

R692.6

A

1673-9043（2015）03-0140-04

10.11656/j.issn.1673-9043.2015.03.04

天津市中醫(yī)藥管理局課題（13030）。

焦劍（1969-），女，副主任醫(yī)師，師承博士生，主要研究方向?yàn)橹嗅t(yī)腎病及相關(guān)疾病的臨床與科研，全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作。

（2015-03-01）