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    自身免疫性心肌炎的治療進(jìn)展

    2015-08-29 07:40趙春明張曉杰
    中外醫(yī)療 2015年8期
    關(guān)鍵詞:心肌炎治療研究進(jìn)展

    趙春明 張曉杰

    [摘要] 心肌炎是引起兒童及青少年猝死最常見的病因之一,自身免疫反應(yīng)在其發(fā)生發(fā)展中起重要作用。組織病理學(xué)證實(shí)心肌炎是由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng),主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的心肌損害和炎細(xì)胞浸潤(rùn)。研究者從不同的角度發(fā)掘治療自身免疫性心肌炎的方法,包括免疫調(diào)節(jié),干擾傳導(dǎo)通路、細(xì)胞因子等,該文就自身免疫性心肌炎治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    [關(guān)鍵詞] 心肌炎;治療;研究進(jìn)展

    [中圖分類號(hào)] R542.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742(2015)03(b)-0197-02

    心肌炎(myocarditis)是心肌細(xì)胞及其間質(zhì)的炎癥反應(yīng),有報(bào)道顯示20%以上的青少年猝死是由其引起的[1]。心肌炎的誘發(fā)因素主要有感染、自身免疫、中毒,以及藥物所致的過敏和血管炎癥,其中病毒感染引起的病毒性心肌炎最為常見[2]。國際上至今仍缺乏特異性的治療方法。該研究在分析國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,對(duì)目前心肌炎的治療方法作以綜述。

    1 心肌炎概述

    心肌炎起病急驟,輕者無臨床癥狀或有輕微的心臟癥狀,重癥者可致心律失常、暈厥、到心源性休克、心力衰竭,甚至猝死,診斷并治療及時(shí)者可痊愈;遷延不愈者,可形成慢性心肌炎或?qū)е聰U(kuò)張型心肌?。―ilated Cardiomyopathy, DCM)。

    自身免疫性心肌炎(autoimmune myocarditis),是機(jī)體由于細(xì)胞和體液免疫功能障礙,產(chǎn)生多種自身抗體,而后自身抗體與抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物,通過血液循環(huán),穿過毛細(xì)血管及血管周圍間質(zhì)進(jìn)入心肌,引起心肌細(xì)胞溶解、壞死、水腫及單核細(xì)胞浸潤(rùn)等一系列炎癥反應(yīng),同時(shí)誘發(fā)機(jī)體的體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)[3]。

    心肌炎的組織病理學(xué)表現(xiàn)多樣,急性期主要表現(xiàn)為由于炎癥和水腫引起的室間隔增厚,而左心室容積不變;晚期則發(fā)展成擴(kuò)張型心肌病,主要表現(xiàn)是慢性炎細(xì)胞浸潤(rùn)、左心室擴(kuò)張、室間隔變薄,伴隨射血分?jǐn)?shù)的減少,有些病例可檢出病毒[4-5]。按照炎細(xì)胞浸潤(rùn)類型分為:淋巴細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、嗜酸性粒細(xì)胞型、巨細(xì)胞型等[2]。

    細(xì)胞因子在病毒性心肌炎(viral myocarditis, VMC)的發(fā)展過程中起著重要的作用:VMC急性期表現(xiàn)為局部炎細(xì)胞浸潤(rùn)和心肌壞死[6],IL-1β、TNF-α和IFN-γ高表達(dá),亞急性期還可見到IL2表達(dá)量持續(xù)增高[7]??梢奍L-1β、TNF-α、INF-γ等細(xì)胞因子與VMC相關(guān),其表達(dá)水平在一定程度上反應(yīng)VMC的損傷程度,也是衡量治療效果的指標(biāo)。

    2 自身免疫性心肌炎的治療進(jìn)展

    大部分急性心肌炎患者不需要治療,但患者出現(xiàn)左心室功能不全或者心衰癥狀時(shí),需要對(duì)癥治療,包括強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等[8]。對(duì)于爆發(fā)性心肌炎,心功能急劇下降且藥物治療無效者,就需要體外機(jī)械循環(huán)支持(主動(dòng)脈球囊泵、心室輔助裝置、離體氧化作用薄膜等)作為過渡性治療手段或者移植術(shù)前準(zhǔn)備[9]。在渡過急性期后,心肌炎患者要有很長(zhǎng)的恢復(fù)期(至少6個(gè)月),在此期間要盡量減少運(yùn)動(dòng),臥床休息。患者何時(shí)能夠恢復(fù)正常生活要參考心臟超生檢查結(jié)果—左心室容積和功能是否恢復(fù)正常,和24 h Holter監(jiān)測(cè)—是否有明顯的心律不齊等[10-11]。自身免疫性心肌炎的治療主要包括免疫調(diào)節(jié),干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和免疫移植療法等。

    2.1 調(diào)節(jié)免疫

    抗α-β T細(xì)胞受體抗體能夠抑制EAM進(jìn)展[12];抗CD2單克隆抗體抑制EAM進(jìn)展[13];莫羅單抗CD3用于治療巨細(xì)胞心肌炎也取得了很好的效果[14];靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)可以調(diào)節(jié)炎癥因子和外周循環(huán)白細(xì)胞,改善自身免疫性心肌炎患者的臨床癥狀[15];丙種球蛋白可以減輕EAM心臟的病理炎癥改變,抑制TNF-α的產(chǎn)生,增加心肌中IgG的沉積[16-17]; IL-10基因修飾和TNF-α、心肌肌球蛋白刺激未成熟樹突狀細(xì)胞可誘導(dǎo)EAM產(chǎn)生抗原特異性耐受,減輕心肌炎癥,改善心功能[18-19];肌球蛋白耐受型樹突細(xì)胞IL-22-Ig融合基因蛋白可以減輕心肌炎損傷[20],ICOS Ig融合基因改善EAM癥狀,大鼠超聲心功能指標(biāo)、心肌炎癥程度明顯減輕。用CD40小RNA干擾技術(shù)治療EAM大鼠,可以降低病鼠的心臟重/體重比,減輕心肌損傷,Th1型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子顯著降低,同時(shí)Th2型細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子升高,對(duì)自身免疫性心肌炎有潛在的治療作用。N-乙酰絲-天冬-賴-脯氨酸減輕巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞以及促炎因子和趨化因子,改善自身免疫性心肌炎所致的心功能不全。P2X7受體拮抗劑能夠增強(qiáng)EAM鼠心肌收縮力,抑制CD4+ T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),從而抑制EAM進(jìn)展。

    2.2 干擾信號(hào)傳導(dǎo)通路

    過氧化物酶體增殖子活化受體(PPAR)- γ激動(dòng)劑可減輕心肌炎;腺病毒介導(dǎo)的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)小鼠自身免疫性心肌炎有明顯的治療效果;PI3K特異性抑制劑LY294002能夠有效抑制心肌細(xì)胞的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)傳導(dǎo)通路的活化,增加柯薩奇病毒3誘導(dǎo)的凋亡;mTOR抑制劑雷帕霉素能夠抑制EAM心肌組織中IL-1β、INF-γ、IL-2及TNF-α mRNA表達(dá),減少心肌炎細(xì)胞浸潤(rùn)及心肌纖維化,從而顯著減輕EAM大鼠心肌損傷,改善心臟功能。NF-κB激酶抑制劑IKK通過抑制NF-κB的激活減少IFN-γ,IL-2和單核細(xì)胞趨化因子-1,抑制T細(xì)胞活化,減輕炎癥反應(yīng),從而改善EAM。N-乙酰半胱氨酸可以通過調(diào)控一氧化氮(NO)系統(tǒng)減輕EAM模型大鼠的心肌損害。N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)抑制一氧化氮合酶(iNOS)活化,減少NO生成和心肌細(xì)胞凋亡,從而減輕EAM炎癥。

    2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子

    IL-1受體拮抗劑明顯減輕心肌炎癥;IL-18結(jié)合蛋白通過抑制IL-17及其相關(guān)炎癥因子的基因表達(dá)延緩EAM進(jìn)展;己酮可可堿能夠上調(diào)EAM心肌組織IL-4和IL-6 mRNA表達(dá),而抑制外周單核細(xì)胞TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10 mRNA;抗IL-6單克隆抗體與IL-6后結(jié)合可以減輕心臟免疫應(yīng)答和心肌炎癥,這些作用是通過抑制Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。比格列酮和15d-PGJ-2抑制促炎細(xì)胞因子,減輕自身免疫性心肌炎;天然干擾素(interferon, IFN)作為對(duì)抗病毒感染的自然屏障,在臨床上多用于病毒感染的治療,外源性IFN-β激發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)病毒起作用,并進(jìn)一步影響心肌細(xì)胞,IFN-β對(duì)于常規(guī)藥物不敏感的慢性病毒性心肌炎也有治療作用。

    2.4 免疫移植療法

    2010年Ishikane S研究發(fā)現(xiàn)同種異體骨髓干細(xì)胞可以改善實(shí)驗(yàn)組大鼠心功能,減輕心肌炎,國際上研究以基因治療及免疫抑制劑研究較為廣泛。病原體所致的自身免疫性心肌炎會(huì)在病毒清除后繼續(xù)存在,免疫抑制療法對(duì)此有一定療效;對(duì)于巨細(xì)胞心肌炎,免疫移植療法是較好的選擇,潑尼松和環(huán)孢菌素治療巨細(xì)胞心肌炎患者,可以顯著的延長(zhǎng)其非手術(shù)存活時(shí)間。

    3 展望

    應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)療法治療心肌炎已經(jīng)顯示了良好的前景,甲氨蝶呤(MTX)作為一種免疫抑制劑,近年來的研究提示甲氨蝶呤的治療機(jī)理不僅僅是細(xì)胞毒作用,對(duì)細(xì)胞因子生成的影響可能更為重要:它能抑制B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能,調(diào)節(jié)IL-1和超氧離子的產(chǎn)生;抑制IL-lβ與外周血細(xì)胞上的受體結(jié)合,通過誘導(dǎo)細(xì)胞腺苷釋放發(fā)揮抗炎癥作用,MTX可以增加IL-4和IL-10的基因表達(dá),減少IL-1和IFN-γ的基因表達(dá),抑制細(xì)胞因子的炎癥作用,增強(qiáng)抗炎細(xì)胞因子的效應(yīng),2009年Zhang Z研究發(fā)現(xiàn)MTX改善心肌炎晚期的心肌重構(gòu)及功能,顯示出MTX治療急性心肌炎極大成功可能性,可為MTX藥物臨床治療提供理論依據(jù),可以進(jìn)一步申請(qǐng)進(jìn)入人類心肌炎大規(guī)模藥物臨床治療實(shí)驗(yàn),具有極大的實(shí)用價(jià)值,具有潛在的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。

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    (收稿日期:2014-12-17)

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