潑尼松聯(lián)合霉酚酸酯對(duì)比環(huán)磷酰胺治療狼瘡性腎炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張培敏，樊 蓉，李 想，孫 宇，任 健，姜 珊，史國(guó)兵*

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus eythematosus，SLE)是一種自身免疫性疾病，可累及多個(gè)系統(tǒng)，如腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等，其中約60%的SLE患者會(huì)累及腎臟，發(fā)展為狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)［1］。LN 是 SLE 患者致死的主要原因，其治療效果直接影響SLE的預(yù)后。糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊療法是傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案［2-3］，但是CTX不良反應(yīng)較多，如骨髓移植、出血性膀胱炎等［4］。霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一種相對(duì)特異的免疫抑制劑，不良反應(yīng)少，安全性高。近年來(lái)關(guān)于MMF與CTX治療LN的療效及安全性的報(bào)道層出不窮，其結(jié)論卻不盡相同。為系統(tǒng)、全面、客觀地評(píng)價(jià)MMF聯(lián)合潑尼松對(duì)比CTX聯(lián)合潑尼松治療LN的有效性和安全性，本文對(duì)國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期在LN治療方案的選擇上為臨床醫(yī)師提供更為可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型:RCT，已出版，無(wú)論是否隱藏或使用盲法;②研究對(duì)象:年齡、性別、種族不限，符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且腎臟病理證實(shí)為Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型或?yàn)?種病理同時(shí)存在;③干預(yù)措施:治療組使用MMF+潑尼松治療，對(duì)照組使用CTX+潑尼松治療;④療程≥6個(gè)月。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究或雖為RCT研究但采用自身前后對(duì)照;②治療組與對(duì)照組皆使用MMF;③治療組與對(duì)照組有任一組未使用潑尼松，或潑尼松的用量不一致;④病理證實(shí)非Ⅲ～Ⅴ型LN或者未提供病理類(lèi)型;⑤隨訪＜6個(gè)月;⑥回顧性研究。

1.3 療效判斷指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo) 總緩解率(完全緩解率+部分緩解率)、完全緩解率、部分緩解率。

1.3.2 安全性指標(biāo) 治療及隨訪期間發(fā)生感染、白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)的例數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略 以英文關(guān)鍵詞(“l(fā)upus nephritis”or“l(fā)upus erythematosus”)and“cyclophosphamide”and“mycophenolate mofetil”and“prednisone”檢索 PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrance library英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以中文關(guān)鍵詞“環(huán)磷酰胺”、“狼瘡性腎炎”、(“霉酚酸酯”或“驍悉”或“麥考酚酸酯”)、“潑尼松”檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(維普)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)。檢索文獻(xiàn)起止時(shí)間均從建庫(kù)至2013年12月。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究人員進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):隨機(jī)(0～2分:未敘述為0分，僅敘述隨機(jī)為1分，描述正確的隨機(jī)方法為2分)、盲法(0～2分:未敘述為0分，僅敘述盲法為1分，敘述雙盲為2分)、失訪及失訪的原因(0或1分:未敘述為0分，敘述為1分)，滿(mǎn)分為7分，總分為4～7分的研究為高質(zhì)量研究。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析;研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.1)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初步檢出文獻(xiàn)1 496篇后，閱讀標(biāo)題和摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、非RCT研究、綜述及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，最后納入22篇文獻(xiàn)［5-26］(英文14 篇，中文8 篇)，共1 641例患者納入研究。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的22篇文獻(xiàn)中，有3篇文獻(xiàn)［10，16，22］明顯描述了具體隨機(jī)方法;其他部分文獻(xiàn)提出了隨機(jī)，但未描述方法;也有些文獻(xiàn)未提及隨機(jī)。2篇文獻(xiàn)［7，16］為單盲，其他均為開(kāi)放性試驗(yàn)。有 4 篇文獻(xiàn)［8-9，12，18］提及方法為密閉信封隱藏。5 篇文獻(xiàn)［19-20，23-24，26］未提及失訪和退出情況。12篇文獻(xiàn)的Jadad評(píng)分為1～3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn);10篇文獻(xiàn)為4～6分，為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 療效評(píng)價(jià)

2.3.1 總緩解率 22個(gè)研究均報(bào)道了總緩解率，各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.60)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.50，95%CI(1.21，1.86)，P=0.000 2］，見(jiàn)圖1。

2.3.2 完全緩解率 18個(gè)研究均報(bào)道了完全緩解率，各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.47)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.87，95%CI(1.36，2.56)，P ＜0.000 1］，見(jiàn)圖 2。

圖1 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN總緩解率的影響

2.3.3 部分緩解率 18個(gè)研究均報(bào)道了部分緩解率，各試驗(yàn)間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.95)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.06，95%CI(0.83，1.37)，P=0.62］，見(jiàn)圖3。

2.4 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

2.4.1 感染發(fā)生率 19個(gè)研究均報(bào)道了患者感染發(fā)生率，各試驗(yàn)間異質(zhì)性可以接受(I2=36%，P=0.06)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.43，95%CI(0.32，0.58)，P ＜0.000 01］，見(jiàn)圖 4。

圖2 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN完全緩解率的影響

圖3 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN部分緩解率的影響

2.4.2 白細(xì)胞減少發(fā)生率 21個(gè)研究報(bào)道了患者白細(xì)胞減少發(fā)生率，各試驗(yàn)間異質(zhì)性可以接受(I2=30%，P=0.10)，故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.52，95%CI(0.39，0.69)，P ＜0.000 01］，見(jiàn)圖 5。

2.4.3 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 19個(gè)研究報(bào)道了患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各試驗(yàn)間異質(zhì)性可以接受(I2=38%，P=0.05)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=0.91，95%CI(0.72，1.14)，P=0.42］，見(jiàn)圖6。

圖4 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN感染率的影響

圖5 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN白細(xì)胞減少率的影響

2.5 對(duì)LN的療效和安全性評(píng)價(jià) 對(duì)于Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者，MMF+潑尼松組的總緩解率、完全緩解率高于CTX+潑尼松組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=1.50，95%CI(1.21，1.86)，P=0.000 2;OR=1.87，95%CI(1.36，2.56)，P ＜0.000 1］，但兩組在部分緩解率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.62)。MMF+潑尼松組的感染和白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于CTX+潑尼松組［OR=0.51，95%CI(0.34，0.78)，P=0.002;OR=0.49，95%CI(0.31，0.78)，P=0.002］，但兩組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)。

圖6 MMF+潑尼松與CTX+潑尼松對(duì)LN胃腸道反應(yīng)的影響

3 討論

CTX聯(lián)合激素是治療LN的經(jīng)典方案，在提高臨床存活率的同時(shí)，其不良反應(yīng)也較多［27］。MMF是一種相對(duì)特異的免疫抑制劑，不良反應(yīng)較少。近年來(lái)有不少相關(guān)的RCT報(bào)道發(fā)表，但結(jié)論并不一致，國(guó)內(nèi)外也有研究者對(duì)兩者的療效、安全性進(jìn)行Meta分析，但其納入研究的來(lái)源和分析結(jié)果亦不同。2004年，F(xiàn)lanc等［28］發(fā)表的Meta分析僅納入1篇文獻(xiàn)，且樣本量較小;2006年Moore等［29］、2007 年 Zhu 等［30-32］發(fā)表的 Meta 分析都僅納入英文文獻(xiàn)，并未納入中文文獻(xiàn);2008年殷蕾等［33］發(fā)表的Meta分析雖然納入11篇文獻(xiàn)，但英文文獻(xiàn)納入不全，中文文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。

本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外應(yīng)用MMF與CTX分別聯(lián)合潑尼松治療LN的研究進(jìn)行了全面的Meta分析，納入的文獻(xiàn)較全，且大部分文獻(xiàn)質(zhì)量較高，而且納入了近 2 年新發(fā)表的 3 篇文獻(xiàn)［5，15，17］。本文所納入的患者既有成人又有兒童，部分反映了對(duì)于LN患兒的療效及安全性。本研究最大的特點(diǎn)是納入的臨床研究中，治療組及對(duì)照組應(yīng)用的激素均為潑尼松，減少了結(jié)果的偏倚性。本文所納入的臨床試驗(yàn)得出結(jié)果:MMF較CTX在緩解率方面有優(yōu)勢(shì)，感染率和白細(xì)胞減少率也較CTX低，但在胃腸道反應(yīng)方面兩者無(wú)差異。

本文存在的局限性:①雖然納入的文獻(xiàn)較全，英文文獻(xiàn)普遍質(zhì)量較高，但仍存在一些方法學(xué)質(zhì)量不高的中文文獻(xiàn);②本研究納入了3種類(lèi)型的LN，其臨床表現(xiàn)及治療方案存在一定差異，所以納入對(duì)象不完全平行;③各研究對(duì)完全緩解、部分緩解的定義有一定差別，在統(tǒng)計(jì)臨床療效時(shí)有一定的偏倚;④由于免疫抑制劑的長(zhǎng)期使用會(huì)給患者帶來(lái)較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而本研究尚未對(duì)兩種治療方案的費(fèi)用進(jìn)行評(píng)價(jià);⑤僅1篇文獻(xiàn)納入了患兒，文獻(xiàn)量較少。因此，尚需要大規(guī)模、多中心、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的RCT，進(jìn)一步比較兩者的近遠(yuǎn)期療效、安全性及經(jīng)濟(jì)效益。

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