不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的臨床價值

陳英杰作者單位:452371　新密市，鄭煤集團總醫(yī)院檢驗科

不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌診斷的臨床價值

陳英杰
作者單位:452371新密市，鄭煤集團總醫(yī)院檢驗科

目的探討不同腫瘤標志物聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值。方法選擇2012年12月至2014年12月我院收治的34例原發(fā)性肝癌患者、40例肝良性病變患者及同期健康體檢者40例為研究對象，對比三組受檢者血清α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、糖鏈抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）水平，并分析四項腫瘤標志物單獨及聯(lián)合檢測診斷原發(fā)性肝癌的診斷價值。結(jié)果原發(fā)性肝癌組、肝良性病變組及正常對照組間AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。原發(fā)性肝癌組AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果均顯著高于肝良性病變組和正常對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；肝良性病變組AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果均顯著高于正常對照組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。原發(fā)性肝癌組各指標單獨及聯(lián)合檢測的陽性率均高于肝良性病變組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；原發(fā)性肝癌組各指標聯(lián)合檢測陽性率高于各指標單項檢測的陽性率，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。血清AFU、AFP、GGT、CA50單獨檢測及聯(lián)合檢測用于診斷原發(fā)性肝癌的受試者工作特征曲線下面積分別為0.867、0.774、0.742、0.704、0.984。四項指標聯(lián)合檢測診斷原發(fā)性肝癌的診斷性能均優(yōu)于各指標單獨檢測，其靈敏度為94.12%，特異性為87.50%，Youden指數(shù)為0.82。結(jié)論AFU、AFP、GGT、CA50各指標聯(lián)合檢測能夠提高原發(fā)性肝癌的診斷準確性。

原發(fā)性肝癌；甲胎蛋白；α-L-巖藻糖苷酶；γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；糖鏈抗原50；聯(lián)合診斷；腫瘤標志物

原發(fā)性肝癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高、惡性程度高、病死率高的特點。手術(shù)是臨床治療原發(fā)性肝癌的有效方式，但大部分患者入院時已處于疾病中、晚期，錯失最佳手術(shù)時機。早期診斷，早期干預(yù)治療，可提高肝癌患者的5年生存率。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是臨床早期診斷肝癌的常用腫瘤標志物，在評估臨床療效和預(yù)后中具有較高的應(yīng)用價值，但仍有20%～30%的原發(fā)性肝癌患者AFP檢查呈陰性，在臨床應(yīng)用中存在局限性。有報道［1］指出，采用多種腫瘤標志物聯(lián)合檢測，可提高診斷準確率?；诖?，本文通過檢測原發(fā)性肝癌患者、肝良性病變患者及正常對照者α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、AFP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、糖鏈抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）幾項腫瘤標志物的變化情況，探討各腫瘤標志物聯(lián)合檢測在肝癌診斷中的應(yīng)用價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2012年12月至2014年12月我院收治的原發(fā)性肝癌患者34例為原發(fā)性肝癌組，男性23例，女性11例，平均年齡（53.26±3.52）歲（以病理學診斷為金標準確診原發(fā)性肝癌患者）。依據(jù)診斷標準《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》［2］將原發(fā)性肝癌患者進行TNM分期:Ⅰ期5例，Ⅱ期11例，Ⅲ期18例。同期選取我院收治的肝良性病變患者40例為肝良性病變組，男性24例，女性16例，平均年齡（52.04±4.16）歲，其中肝囊腫患者28例，肝血管瘤患者12例，所有患者均符合《腫瘤外科學》［3］中擬定的相應(yīng)診斷標準。另選取我院健康體檢者40例為正常對照組，男性27例，女性13例，平均年齡（52.63±3.72）歲。三組受試者年齡及性別經(jīng)平衡檢驗差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2標本采集采集受試者靜脈血2 ml，以離心半徑13.5 cm，3000 r/min離心10 min分離血清待檢。

1.3檢測方法及判讀標準AFU檢測采用比色速率法，GGT檢測采用對硝基苯胺法，均采用日立7170A全自動生化分析儀檢測，試劑分別購自珠海金賽爾公司和上?？迫A生物工程有限公司。AFP、CA50檢測采用電化學發(fā)光法，采用瑞士羅氏公司的全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑進行檢測；所有操作均嚴格按照試劑盒操作說明書進行。以AFU＞40 U/L、AFP＞13.6 μg/mL、GGT＞40 U/L、CA50＞20kU/L判斷為陽性。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用x±s表示，多組間計量資料的比較采用方差分析；計數(shù)資料采用百分率表示，各組間計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價各指標單獨及聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1原發(fā)性肝癌組、肝良性病變組及正常對照組間各指標檢測結(jié)果比較三組間AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義 （P均＜0.05）。原發(fā)性肝癌組AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果均顯著高于肝良性病變組和正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義 （P均＜0.05）；肝良性病變組AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果均顯著高于正常對照組，且差異均具有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），見表1。

2.2各指標單獨及聯(lián)合檢測在原發(fā)性肝癌組和肝良性病變組的陽性率結(jié)果比較原發(fā)性肝癌組各指標單獨及聯(lián)合檢測的陽性率均高于肝良性病變組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）；原發(fā)性肝癌組各指標聯(lián)合檢測陽性率均高于各指標單項檢測的陽性率，且差異均具有統(tǒng)計學意義 （χ2=6.48、5.31、10.35、8.99，P均＜0.05），詳見表2。

2.3四項腫瘤標志物單獨及聯(lián)合檢測診斷原發(fā)性肝癌的診斷價值評價血清AFU、AFP、GGT、CA50單獨檢測及四者聯(lián)合檢測用于診斷原發(fā)性肝癌的ROC曲線下面積分別為0.867、0.774、0.742、0.704、0.984，且四項指標聯(lián)合檢測對于原發(fā)性肝癌的診斷性能的其他評價指標水平亦均優(yōu)于各指標單獨檢測，見圖1、表3。

表1　原發(fā)性肝癌組、肝良性病變組及正常對照組間各指標檢測結(jié)果比較

表1　原發(fā)性肝癌組、肝良性病變組及正常對照組間各指標檢測結(jié)果比較

注:＊與正常對照組比較，P＜0.05；#與肝良性病變組比較，P＜0.05；

組別　例數(shù)　AFU（U/L）　AFP（μg/mL）　GGT（U/L）　CA50（kU/L）正常對照組　40　30.62±4.16　8.52±3.06　22.33±5.17　10.26±2.59肝良性病變組　40　51.02±7.28＊　24.26±7.83＊　73.21±8.41＊　43.06±4.26＊原發(fā)性肝癌組　34　89.63±52.34＊#　69.85±11.24＊#　195.37±15.26＊#　71.58±9.56＊#F值　-　25.34　41.28　57.63　39.68 P值　-　0.00　0.00　0.00　0.00

圖1　AFU、AFP、GGT、CA50單獨及聯(lián)合檢測用于診斷原發(fā)性肝癌的ROC曲線

3　討論

原發(fā)性肝癌是臨床常見惡性腫瘤，居于惡性腫瘤第5位。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國原發(fā)性肝癌發(fā)病人數(shù)占全球55%［1］。該疾病具有惡性程度高、預(yù)后差的特點，嚴重威脅人們的健康。早期診斷，早期干預(yù)治療，可抑制疾病發(fā)展，延長原發(fā)性肝癌患者的生存周期。因此，臨床越來越重視對原發(fā)性肝癌的早期診斷。

AFP是臨床用于診斷原發(fā)性肝癌常見腫瘤標志物［3］。AFP主要由胎兒肝臟合成，出生后明顯下降，2歲左右可達到成人水平。然而，肝臟出現(xiàn)惡性病變時，促使AFP合成的相關(guān)基因被激活，合成速度加快，導(dǎo)致原發(fā)性肝癌患者AFP水平高于正常人。目前，臨床研究結(jié)果已證實，AFP在原發(fā)性肝癌的早期診斷和篩查中具有較高的應(yīng)用價值。然而，單獨采用該腫瘤標志物檢查存在局限性，腫瘤瘤體較小者血清AFP仍處于低水平，檢查結(jié)果多呈陰性［4］。AFU為溶酶體酸性水解酶，廣泛存在于人體組織中。有研究［5］表明，AFU診斷小細胞癌的敏感性和特異性較高，其診斷肝癌的敏感性可達79%～90%。目前，關(guān)于原發(fā)性肝癌患者AFU水平升高的誘發(fā)機制尚不明確，可能與腫瘤患者伴隨腫瘤蛋白質(zhì)合成加快，誘導(dǎo)AFU合成并釋放入血液有關(guān)；另外，肝癌細胞會抑制AFU合成，降低其水解能力，可導(dǎo)致AFU的代償性增高，但具體機制還有待進一步研究。GGT主要存在于細胞膜和線粒體上，血液中的含量相對較少。然而，肝內(nèi)合成異常會導(dǎo)致細胞膜上的GGT大量釋放入血液中，增加血清GGT水平。CA50屬于腫瘤糖類相關(guān)抗原的一種，有研究［6］表明，惡性腫瘤組織的CA50水平會明顯升高，對臨床診斷原發(fā)性肝癌具有一定輔助價值。

本文研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌組、肝良性病變組及正常對照組間AFU、AFP、GGT、CA50檢測結(jié)果差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），且各組間兩兩比較，各指標差異亦均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。提示AFU、AFP、GGT、CA50各指標的檢測結(jié)果均可用于原發(fā)性肝癌的診斷以及與肝良性疾病的鑒別診斷，與相關(guān)文獻研究［7-9］報道結(jié)果基本一致。

四項指標單獨及聯(lián)合檢測的陽性率在原發(fā)性肝癌組均高于肝良性病變組，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），且原發(fā)性肝癌組各指標聯(lián)合檢測的陽性率高于各指標單獨檢測陽性率，差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），提示各指標可用于原發(fā)性肝癌的診斷及鑒別診斷，且各指標聯(lián)合檢測可提高原發(fā)性肝癌的檢出率。

表2　各指標單獨及聯(lián)合檢測在原發(fā)性肝癌組和肝良性病變組的陽性率結(jié)果比較［n（%）］

表3　血清CEA、APF、GGT、CA50單獨及聯(lián)合檢測用于診斷原發(fā)性肝癌的臨床診斷性能評價結(jié)果

本文對各指標用于診斷原發(fā)性肝癌的診斷性能評價分析結(jié)果顯示，血清AFU、AFP、GGT、CA50單獨檢測及四者聯(lián)合檢測用于診斷原發(fā)性肝癌的ROC曲線下面積分別為0.867、0.774、0.742、0.704、0.984，且各指標聯(lián)合檢測對于原發(fā)性肝癌的診斷性能評價的其他指標亦均優(yōu)于各指標單獨檢測，與國內(nèi)相關(guān)研究［10，11］結(jié)果相一致，說明多指標聯(lián)合檢測可提高原發(fā)性肝癌的診斷準確度。

綜上所述，AFU、AFP、GGT、CA50單獨檢測對于原發(fā)性肝癌的診斷均有一定的臨床應(yīng)用價值，但都存在局限性，各指標聯(lián)合檢測可提高診斷原發(fā)性肝癌的準確度，同時降低漏診率。

1李芒會，張利俠，李亞娥，等.腫瘤標志物檢測對原發(fā)性肝癌早期診斷的分析.現(xiàn)代檢驗醫(yī)學雜志，2014，29:149-151.

2中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準.中華肝臟病雜志，2001，9:324-326.

3華積德，主編.腫瘤外科學.第1版.北京:人民軍醫(yī)出版社，1995: 2085-2099.

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5Song IH，Kim SM.Risk prediction of hepatitis B virus relatedhepatocellular carcinoma in the era of antiviral therapy.World J Gastroenterol，2013，19:8867-8872.

6蔡靜清.血清TPS、AFU和NSE在原發(fā)性肝癌患者化療監(jiān)測中的應(yīng)用.中國老年學雜志，2014，34:2079-2081.

7李霞.原發(fā)性肝癌患者圍手術(shù)期血清AFU、PA、CHE聯(lián)合檢測的臨床意義.實用檢驗醫(yī)師雜志，2013，5:168-170.

8張瑞霞，楊義明，趙學峰，等.血清甲胎蛋白、α-L-巖藻糖苷酶和腫瘤相關(guān)物質(zhì)聯(lián)合檢測對原發(fā)性肝癌的診斷價值.國際檢驗醫(yī)學，2006，27:111-115.

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11王英，李佩章，朱波，等.應(yīng)用Logistic回歸和ROC曲線綜合評價腫瘤標志物聯(lián)合檢測對肺癌的診斷價值.中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2015，25:47-50.

（本文編輯:陳淑蓮）

Clinical value of combined detection of different tumor markers in patients with primary liver cancer

CHEN Ying-jie.Department of Clinical Laboratory，General Hospital of Zhengzhou Coal Group，Xinmi 452371，China

ObjectiveTo investigate the diagnostic value of combined detection of different tumor markers in primary liver cancer.Methods34 patients with primary liver cancer，40 patients with hepatic benign lesions and 40 normal subjects in our hospital from December 2012 to December 2014 were selected as the research objects.The levels of serum alpha-L-fucosidase（AFU），alpha-fetoprotein（AFP），gamma-glutamyl transpeptidase（GGT）and carbohydrate antigen 50（CA50）in the three groups were compared.The accuracy，sensitivity and specificity of 4 kinds of tumor markers in alone and combined detection in diagnosis of primary liver cancer were analyzed.ResultsThere were statistical significance in the differences of AFU，AFP，GGT and CA50 levels among primary liver cancer group，hepatic benign lesions group and the control group（Pall＜0.05）.The AFU，AFP，GGT and CA50 levels in primary liver cancer group were all higher than that of hepatic benign lesions group and control group，the AFU，AFP，GGT and CA50 levels in hepatic benign lesions group were all higher than that of control group，and the differences all had statistical significance（Pall＜0.05）.The positive rates of single index and combined detection of primary liver cancer group were all higher than that of hepatic benign lesions，and the differences all had statistical significance（Pall＜0.05）.The positive rate of combined detection of primary liver cancer group was significantly higher than that of single index（Pall＜0.05）.The area under receiver operating characteristic curve of AFU，AFP，GGT，CA50 and combined detection in diagnosing primary liver cancer were 0.867，0.774，0.742，0.704，0.984.The diagnosis ability of combined detection was higher than that of single index，and the sensitivity was 94.12%，specificity was 87.50%，Youden index was 0.82.ConclusionCombined detection of AFU，AFP，GGT and CA50 can improve the accuracy of primary liver cancer diagnosing.

Primary liver cancer；Alpha-fetoprotein；Alpha-L-fucosidase；Gamma-glutamyl transpeptidase；Carbohydrate antigen 50；Combined diagnosis；Tumor marker

10.3969/j.issn.1674-7151.2015.04.007

（2015-08-14）