吸入伊洛前列素對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者右心室功能改善的即刻效應(yīng)：心臟MRI初步研究

陸青青 李東 楊振文 韓艷 崔倩 張璋 于鐵鏈

肺動(dòng)脈高壓（pulmonary arterial hypertension, PAH）是以肺血管廣泛重塑、阻力進(jìn)行性增加而導(dǎo)致的肺循環(huán)壓力異常增高為特征的進(jìn)展性疾病，見于多種臨床疾病，未經(jīng)有效治療或控制的PAH，可引起右心室（right ventricle, RV）功能進(jìn)行性衰竭，最終導(dǎo)致死亡[1]。因此RV形態(tài)及功能的評(píng)估在PAH的診斷、隨訪、療效評(píng)估和判斷預(yù)后中起著關(guān)鍵作用。心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMRI）對(duì)RV有極佳的可視化能力和可重復(fù)性，對(duì)PAH的評(píng)估及隨訪有著獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。吸入用伊洛前列素（iloprost，商品名Ventavis 萬他維）是一種選擇性肺血管擴(kuò)張劑，具有能明顯改善PAH患者臨床癥狀、降低心功能分級(jí)的潛力，目前被推薦為PAH重癥患者的一線用藥。本研究擬通過CMRI評(píng)估吸入伊洛前列素對(duì)PAH患者RV功能的即刻效應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2012年3月-2014年3月在天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院經(jīng)右心導(dǎo)管（right heart catheterization, RHC）確診的PAH患者48例，男性2例，女性46例；年齡12歲-65歲，平均（39.5±11.6）歲；心率（heart rate, HR）64 bpm-107 bpm，平均（81±10）bpm。PAH診斷標(biāo)準(zhǔn)為靜息狀態(tài)下由RHC測(cè)得的平均肺動(dòng)脈壓≥25 mmHg，肺動(dòng)脈楔壓≤15 mmHg，肺血管阻力＞3 Wood units[2]。根據(jù)第五屆世界肺高血壓論壇分類[3]，48例PAH中，包括特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓9例、未矯正先天性心臟病15例（房間隔缺損8例，室間隔缺損3例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉4例）、結(jié)締組織病24例（系統(tǒng)性紅斑狼瘡11例、混合型結(jié)締組織病11例、干燥綜合征2例）。通過病史、超聲、肺動(dòng)脈CT血管造影、肺功能等檢查確定PAH的原因，并排除冠心病、心臟瓣膜病、慢性阻塞性肺疾病、慢性血栓栓塞性疾病等其他心肺疾病，排除肺靜脈閉塞性疾病和肺毛細(xì)血管血管瘤病。

1.2 吸入方法 將吸入用伊洛前列素20 μg（萬他維，德國(guó)拜耳先靈公司）與生理鹽水2 mL混合后置入壓縮空氣式霧化吸入機(jī)（德國(guó)百瑞公司），囑患者含住霧化吸入機(jī)口含器開始霧化吸入，持續(xù)緩慢深呼吸約15 min-20 min（平均17 min）。

1.3 圖像采集 采用GE Twin-speed Infinity with ExciteII 1.5 超導(dǎo)型MR儀（GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA），8通道心臟相控陣線圈、心電門控技術(shù)、快速成像穩(wěn)態(tài)采集序列（fast imaging employing steady-state acquisition, FIESTA）獲得心臟短軸位圖像。FIESTA序列短軸位成像參數(shù)：TR/TE min full/min full，翻轉(zhuǎn)角45°，帶寬125 kHz，F(xiàn)OV 35 cm×35 cm，矩陣224×224，掃描層厚8 mm，無層間隔，NEX 1。覆蓋整個(gè)RV需10層-13層圖像，每層掃描時(shí)相數(shù)為20，每層掃描時(shí)間為9 s-15 s，屏氣。在吸入伊洛前列素前和吸入后立即進(jìn)行相同參數(shù)的CMRI檢查，兩次檢查時(shí)間共約40 min-50 min。

1.4 圖像處理 將圖像傳輸?shù)紸W4.3工作站（Advantage Windows version 4.3; GE Healthcare, Milwaukee, WI, USA），使用Report Card 3.7軟件對(duì)圖像進(jìn)行后處理分析。分別以RV腔達(dá)最大容積與最小容積的時(shí)相作為舒張末期與收縮末期時(shí)相，并手動(dòng)描記兩時(shí)相圖像中RV的心內(nèi)膜輪廓（圖1）。RV容積包括RV流出道容積，節(jié)制索和小梁計(jì)入心室腔的部分。手動(dòng)描記完成后軟件自動(dòng)計(jì)算RV的舒張末期容積（end-diastolic volume, EDV）、收縮末期容積（end-systolic volume, ESV）。每搏輸出量（stroke volume,SV）為EDV與ESV的差值，射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction,EF）由公式（EF=SV/EDV*100%）計(jì)算獲得，心輸出量（cardiac output, CO）=SV*HR/1,000。在RV中部層面獲取RV的舒張末期面積（end-diastolic area, EDA）、收縮末期面積（end-systolic area, ESA），并由公式［%RVAC=（EDA-ESA）/EDA×100%］計(jì)算獲得RV面積變化百分比（percentage of RV area change, %RVAC）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)測(cè)得的各項(xiàng)計(jì)量數(shù)據(jù)指標(biāo)用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)分析，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）或中位數(shù)（四分位間距）表示。符合正態(tài)分布的參數(shù)選用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，不符合正態(tài)分布的參數(shù)選用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 FIESTA心臟短軸位測(cè)量RV容積。A：收縮末期；B：舒張末期。圖示描記RV心內(nèi)膜輪廓。Fig 1 Measurement of RV volume with short axis images of FIESTA.The endocardial borders of RV at end-systole phase (A) and end-diastole phase(B) were manually traced (the white arc line).FIESTA: fast imaging employing steady-state acquisition; RV: right ventricle.

2 結(jié)果

吸入伊洛前列素前、后RV功能參數(shù)變化情況見表1。吸入伊洛前列素后，RV EDV、RV ESV顯著下降（P=0.007,P＜0.001），RV SV、RV EF及%RVAC顯著增加（P=0.014,P=0.009,P=0.006），RV CO無顯著變化（P=0.851）（圖2）。

3 討論

目前，臨床評(píng)估心功能的主要方法是超聲心動(dòng)圖。然而，由于RV形態(tài)復(fù)雜，在短軸方位上呈新月形，在長(zhǎng)軸方位上呈三角形，而且RV的收縮形式呈蠕動(dòng)樣，也與左心室不同，因此，超聲心動(dòng)圖難以通過常規(guī)數(shù)學(xué)模型準(zhǔn)確評(píng)估RV功能[1]。此外，超聲心動(dòng)圖還可能因三尖瓣返流、肺內(nèi)氣體或其他肺部疾病的影響而使測(cè)量準(zhǔn)確性大為降低。因此，超聲心動(dòng)圖對(duì)PAH患者RV形態(tài)及功能的評(píng)估存在固有的局限性[1]。RHC檢查能夠測(cè)量肺動(dòng)脈壓力，評(píng)估相關(guān)血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)，是診斷PAH的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)RV形態(tài)和功能的評(píng)估亦存在缺陷。CMRI為臨床提供出一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、重復(fù)性高、準(zhǔn)確性高的檢查方法。CMRI的FIESTA序列為平衡穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)序列，具有良好的心肌與血池的對(duì)比度，能清晰地顯示心肌的邊界；成像速度快，一次屏氣能獲得20個(gè)以上時(shí)相數(shù)的圖像，采用分段采集電影成像技術(shù)，能夠生動(dòng)地顯示心臟的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。該方法評(píng)估RV功能不需要解剖學(xué)假設(shè)，其三維的解剖學(xué)、形態(tài)學(xué)測(cè)量不受體型、肺疾病、胸壁畸形的影響，具有軟組織分辨力高、對(duì)心臟解剖結(jié)構(gòu)顯示逼真的優(yōu)勢(shì)。CMRI成為無創(chuàng)評(píng)估心臟形態(tài)和功能的參照標(biāo)準(zhǔn)[4]，能夠無創(chuàng)、準(zhǔn)確地提供PAH患者RV的功能信息[5-7]。

本研究利用CMRI評(píng)估PAH患者RV功能，結(jié)果證實(shí)，吸入伊洛前列素能立即顯著改善PAH患者RV功能，RV EDV、RV ESV較吸藥前顯著減小，RV SV、RV EF、%RVAC明顯增加。這與Loureiro等[8]和Huez等[9]采用超聲心動(dòng)圖的個(gè)案研究結(jié)果一致，他們觀察到吸入伊洛前列素后RV容積立即明顯減小、形態(tài)接近正常、RV功能改善。最近采用RHC評(píng)估PAH患者吸入伊洛前列素后主肺動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)的急性改變的研究表明，吸藥后肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力顯著下降[10,11]。雖然RHC研究所觀察的指標(biāo)與本研究不同，但其反映的吸入伊洛前列素后血液動(dòng)力學(xué)的快速改善與本研究一致。本研究中，吸入伊洛前列素后RV CO的變化不明顯，與田莊等[12]的RHC研究結(jié)果一致，但也有文獻(xiàn)[11]報(bào)道吸藥后RV CO顯著增加，但變化幅度不大［(3.7±1.7)L/minvs(3.9±1.9)L/min,P=0.009］。其原因可能與研究對(duì)象的嚴(yán)重程度及所處臨床時(shí)期不同有關(guān)。

前列環(huán)素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，由血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，具有擴(kuò)血管、抗增殖及抗血小板聚集的生理作用。目前研究表明，PAH患者體內(nèi)多種血管活性物質(zhì)失衡，前列環(huán)素合成減少[13]。吸入用伊洛前列素是一種前列環(huán)素類似物，吸入后肺泡局部濃度較高，而毛細(xì)血管前阻力血管被肺泡所包繞，伊洛前列素可直接作用于毛細(xì)血管前阻力血管的括約肌和平滑肌細(xì)胞，因此具有肺血管選擇性。伊洛前列素通過結(jié)合相關(guān)受體引起血管平滑肌細(xì)胞中的環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate,cAMP）升高，激活鈣泵引起鈣離子外流，同時(shí)打開鉀通道，引起膜超極化；細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高還可抑制肌球蛋白激酶，有效抑制血小板聚集，最終引起血管擴(kuò)張、血管阻力降低、血流量增加[14]。隨著RV后負(fù)荷降低，RV容積減小，甚至可使CO增加。吸入20 μg/2 mL伊洛前列素溶液后，血藥濃度峰值時(shí)間在吸入結(jié)束時(shí)至隨后的5 min內(nèi)，半衰期為21 min-25 min[15]，本研究中開始吸入伊洛前列素至CMRI檢查的間隔時(shí)間約為15 min-20 min（平均17 min），能夠有效地反映伊洛前列素對(duì)肺血管的即刻效應(yīng)。

表1 吸入伊洛前列素前、后PAH患者RV CMRI參數(shù)Tab 1 RV function parameters in patients with PAH at baseline and immediately after iloprost inhalation assessed by CMRI

圖2 混合型結(jié)締組織病并PAH，女，30歲，吸入伊洛前列素前、后FIESTA心臟短軸位圖像比較。A、B分別為吸入伊洛前列素前、后心室中部收縮末期圖像，C、D分別為吸入伊洛前列素前、后心室中部舒張末期圖像。吸藥后室間隔曲度較前好轉(zhuǎn)，RV容積較前縮小，以收縮末期明顯。Fig 2 FIESTA short axis images before and after iloprost inhalation in a 30-year-old female PAH patient with mixed connective tissue disease.A,B show the mid-ventricular short-axis images at end-systole phase before and immediately after iloprost inhalation respectively；C,D are the corresponding images at end-diastole phase.After inhalation of iloprost, ventricular septal shifted toward the RV and there was significant reduction in RV volume, especially at end-systole phase.

急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)是篩選對(duì)鈣通道阻滯劑敏感的PAH患者的最可靠檢查手段，在指導(dǎo)PAH患者治療中具有重要意義。而目前該試驗(yàn)主要是在RHC檢查過程中進(jìn)行。本研究結(jié)果表明，CMRI能夠監(jiān)測(cè)RV功能的急性改變，且具有無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，有望在監(jiān)測(cè)PAH患者的急性肺血管試驗(yàn)中RV功能的變化起重要作用。

本研究患者吸入伊洛前列素前、后兩次CMRI檢查的掃描層面可能有輕微差異，但研究中觀察的RV整體功能參數(shù)是通過各個(gè)層面所測(cè)容積積分所得，因此掃描層面的差異不會(huì)影響整體功能參數(shù)的計(jì)算。

吸入伊洛前列素能立即明顯改善PAH患者的RV功能；CMRI能即刻準(zhǔn)確、無創(chuàng)地評(píng)估RV功能變化，具有應(yīng)用前景。