華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

鄧振云，段浩博（.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津30093；.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津30093）

華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌臨床觀察

鄧振云1，段浩博2
（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193）

［目的］觀察華蟾素聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性。［方法］以2011年1月—2013年2月于本院住院治療的患者53例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。其中對(duì)照組27例，單純給予TACE治療；治療組26例，在TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用華蟾素注射液治療。比較兩組患者（AFP）、腫瘤客觀大小、生活質(zhì)量（KPS評(píng)分）、中醫(yī)證候積分及術(shù)后不良反應(yīng)。［結(jié)果］對(duì)照組剔除2例，治療組剔除1例。與對(duì)照組相比，治療組AFP下降較顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。分析腫瘤客觀大小得出治療組與對(duì)照組疾病控制率分別為88.00%（22/25）和79.17%（19/24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在提高患者生活質(zhì)量、改善中醫(yī)證候方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察肝功能損傷、骨髓抑制、消化道不良反應(yīng)的發(fā)生，治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。［結(jié)論］華蟾素與TACE聯(lián)用治療原發(fā)性肝癌，顯著降低AFP水平，提高治療腫瘤的疾病控制率，緩解臨床癥狀，提高患者生活水平，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，具有減毒增效的作用。

華蟾素；經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞；原發(fā)性肝癌；療效觀察

原發(fā)性肝癌為中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，預(yù)后差，生存時(shí)間較短，病死率居所有惡性腫瘤第三位［1］。手術(shù)切除是肝癌治療的首選方式。但由于大部分患者就診時(shí)已處于中晚期，從而失去手術(shù)機(jī)會(huì)。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌的重要手段之一［2］，具有局部化療藥物濃度高，全身不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，但TACE也存在一定的不良反應(yīng)，如何盡可能地提高TACE治療的有效率，減輕患者臨床癥狀，同時(shí)最大限度地減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥，已是目前肝癌介入治療研究的重點(diǎn)。本研究采用中藥華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，對(duì)療效進(jìn)行觀察分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料和方法

1.1一般資料以2011年1月—2013年2月于本院住院治療的患者53例為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或核磁共振（MRI）確診，符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合《肝癌綜合性介入治療規(guī)范化條例（草案）》［3］所規(guī)定的TACE治療適應(yīng)癥。將病例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。其中對(duì)照組納入27例，單純給予TACE治療；治療組納入26例，在TACE治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用中藥華蟾素治療。治療期間對(duì)照組3例失訪，治療組1例失訪，給予剔除。實(shí)際完成研究病例49例，對(duì)照組24例，男15例，女9例，平均年齡（48.30±16.24）歲；治療組25例，男14例，女11例，平均年齡（48.65± 16.12）歲。兩組患者均無(wú)主要臟器功能障礙，且年齡、性別、病情、臨床分期等資料均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法對(duì)照組單獨(dú)采用TACE。采用Seldinger技術(shù)，選擇股動(dòng)脈入路，將導(dǎo)管送入肝總動(dòng)脈，先行血管造影，明確腫瘤大小、數(shù)量、部位及血供，其后選擇性將導(dǎo)管插入腫瘤供血血管。使用化療藥物為順鉑60 mg+吡柔比星50 mg，超液化碘油20 mL作為栓塞劑。根據(jù)患者腫瘤負(fù)荷、血供情況、患者體表面積和肝功能做相應(yīng)調(diào)整。

觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，于治療當(dāng)天靜脈滴注華蟾素注射液20 mL+5%葡萄糖溶液500 mL，每周5次，連續(xù)4周為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.3.1觀察治療前及治療2周后（AFP）水平，比較兩組患者該指標(biāo)在治療前后的變化，來(lái)判定對(duì)肝癌細(xì)胞的殺傷和抑制效果。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［4］將治療AFP水平較治療前降低＞25%定為有效，治療后較前上升＞25%定為無(wú)效，治療后較治療前上升或降低不足25%定為穩(wěn)定。

1.3.2實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)依據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）：可見(jiàn)腫瘤完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤消退≥50%，維持至少4周無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定（SD）：病灶縮小未達(dá)PR或增加未至PD；進(jìn)展（PD）：腫瘤增大≥25%或有新病灶出現(xiàn)。并計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR=CR+PR+SD）。

1.3.3中醫(yī)證候評(píng)估選取發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力為臨床觀察癥狀。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進(jìn)行癥狀分級(jí)和療效評(píng)估：無(wú)癥狀計(jì)0分、輕、中、重度分別計(jì)1、2、3分。治療后與治療前相比積分值下降≥2/3為顯著緩解；積分值下降≥1/3但＜2/3為部分緩解；積分值下降＜1/3為無(wú)緩解。

1.3.4生存質(zhì)量評(píng)估采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)治療后較治療前計(jì)分提高≥10分為提高；下降≥10分為降低；增加或減少＜10分者為穩(wěn)定。生活質(zhì)量評(píng)分為提高及穩(wěn)定者判定為有效。

1.3.5不良反應(yīng)評(píng)估主要觀察指標(biāo)包括肝損害（轉(zhuǎn)氨酶異常）、骨髓抑制、嘔吐情況，治療后28天參照WHO制定的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

1.3.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1AFP療效評(píng)價(jià)兩組術(shù)后AFP水平均較術(shù)前降低，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組治療后AFP水平變化情況Tab.1　The changes of AFP levels after treatment between two groups 例

2.2實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)連續(xù)治療28 d，治療組25例中，CR 0例，PR 9例，SD 13例，總控制率為88.00%，對(duì)照組24例中，CR 0例，PR 8例，SD 11例，總控制率為79.17%。數(shù)據(jù)顯示兩組治療方法對(duì)腫瘤病灶均有一定的控制作用，且治療組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3中醫(yī)證候及生存質(zhì)量評(píng)估治療28 d后，觀察兩組患者臨床癥狀（發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力）較治療前有明顯改善，較治療前積分均顯著下降（P＜0.05），且治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者治療后KPS評(píng)分均有所提高（P＜0.05），且與對(duì)照組相比，治療組具有顯著優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2　兩組實(shí)體瘤療效Tab.2　Treatment effects of solid tumor between two groups例

表3　中醫(yī)證候及生存質(zhì)量評(píng)估Tab.3　Traditional Chinese medicine symptoms and quality of life assessment 分

2.4不良反應(yīng)評(píng)估觀察治療后兩組患者的不良反應(yīng)，提示治療組肝損害、骨髓抑制及嘔吐癥狀的發(fā)生率較對(duì)照組低，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4　不良反應(yīng)評(píng)估Tab.4　Adverse reaction evaluation 例

3　討論

原發(fā)性肝癌是中國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情發(fā)展快，嚴(yán)重危害人們的生命安全。早期肝癌以手術(shù)治療為主，然而由于其起病隱匿，初診時(shí)僅10%～30%的患者能夠施行手術(shù)切除，大部分患者初診已不具備手術(shù)指征。TACE具有微創(chuàng)、針對(duì)性強(qiáng)、全身反應(yīng)相對(duì)較小等優(yōu)點(diǎn)，其近期療效顯著，因而成為不能手術(shù)切除的中晚期肝癌的首選治療方式。然而不可忽視TACE所造成的肝細(xì)胞破壞、肝功能損傷，以及應(yīng)用化療藥物引起的骨髓抑制、免疫力降低、消化道毒性反應(yīng)等［5］。這些不良反應(yīng)加重患者的臨床癥狀、影響患者的生活質(zhì)量，加之中國(guó)原發(fā)性肝癌患者常有慢性乙型病毒性肝炎和肝硬化病史，行TACE后往往加重此類患者肝、腎功能損害［6］，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致TACE治療被迫終止，限制了TACE的臨床應(yīng)用。

對(duì)于肝癌，中醫(yī)古籍中并無(wú)此病名，但類似于肝癌的病證及病因病機(jī)，則在醫(yī)家著述之中多有闡述。如“肥氣”病，其證候是：“任右脅下，覆大如杯”。此病屬于中醫(yī)“肝積”、“癥瘕”、“積聚”、“黃疸”、“鼓脹”等范疇。此病所發(fā)，或因外感邪毒，或因七情內(nèi)傷，日久而致正氣虧虛、臟腑失和、氣機(jī)失調(diào)，致使氣滯、血瘀、痰濕、熱毒蘊(yùn)結(jié)于肝，形成痞塊，乃成肝癌。由此可知正氣虧虛為本，濕、毒、瘀互結(jié)為標(biāo)，是本病病機(jī)特點(diǎn)。臨床癥狀可見(jiàn)肝區(qū)疼痛、腹脹、納差、乏力、消瘦、腹瀉、黃疸等。治療多以疏肝健脾、行氣活血、化瘀消積、清熱解毒為主。華蟾素（cinobufagin）為蟾蜍科動(dòng)物中華大蟾蜍（Bufobufo gargarizans cantor）或黑眶蟾蜍（Bufo melanostietus Schneider）等的全皮提取制劑，具有解毒、消腫、散結(jié)、止痛之功效［7］?，F(xiàn)代藥理研究顯示其具有抗腫瘤、免疫促進(jìn)功能，臨床廣泛應(yīng)用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食管癌、胰腺癌和胃癌等惡性腫［8-11］。

鄧德厚等［12］采用ICR小鼠皮下接種H22肝癌細(xì)胞株的方法復(fù)制小鼠肝癌模型，以順鉑為對(duì)照組，觀察華蟾素注射液對(duì)H22肝癌小鼠腫瘤組織中Fas、FasL基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示華蟾素高劑量組和順鉑組能促進(jìn)肝癌小鼠腫瘤組織中的Fas mRNA表達(dá)升高，同時(shí)降低FasL mRNA表達(dá)，與模型組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。由此推斷華蟾素注射液抑制肝癌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)Fas基因表達(dá)并下調(diào)FasL基因表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡，達(dá)到抗腫瘤作用。

高山等［13］通過(guò)研究華蟾素注射液對(duì)HepG-2細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期、TopoⅠ，TopoⅡmRNA水平表達(dá)及蛋白表達(dá)的影響，得出華蟾素注射液能抑制HepG-2細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并且呈時(shí)間和劑量依賴性。其還能阻滯HepG-2細(xì)胞于S期，下調(diào)TopoⅠ，TopoⅡmRNA及蛋白的表達(dá)，呈劑量依賴性。由于拓?fù)洚悩?gòu)酶（Topo）是一種通過(guò)調(diào)節(jié)核酸空間動(dòng)態(tài)變化從而控制核酸功能的關(guān)鍵酶，是目前重要抗腫瘤靶位，故該學(xué)者推斷華蟾素注射液下調(diào)肝癌細(xì)胞TopoⅠ，TopoⅡ表達(dá)可能是其治療肝癌的機(jī)制之一。

趙明芳等［14］應(yīng)用小鼠H22肝癌細(xì)胞懸液制作H22荷瘤小鼠的惡性腹水模型，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)華蟾素注射液可抑制小鼠H22肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低Mg2+-ATPase、G-6-Pase的酶活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，達(dá)到治療肝癌的作用。

鄭培實(shí)等［15］觀察華蟾素對(duì)肝癌細(xì)胞株SMMC-7721增殖、凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用華蟾素組的肝癌細(xì)胞增殖抑制率及凋亡率均明顯高于對(duì)照組。

楊光輝等［16］的研究顯示，華蟾素注射液能有效抑制TACE術(shù)后肝癌患者的血清VEGF水平。而VEGF通路是抗血管生成這一抗癌治療新策略的主要藥物靶點(diǎn)［17］故而華蟾素能控制肝癌。

有學(xué)者從實(shí)驗(yàn)和臨床觀察等方面研究，顯示華蟾素注射液對(duì)免疫功能具有一定增強(qiáng)作用［18-19］。

臨床有學(xué)者［20-22］觀察華蟾素注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌的療效。選取腹脹、納差、乏力、疼痛、腫塊大小、血常規(guī)、肝、腎功能、甲胎蛋白、生存期等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)和評(píng)價(jià)。其結(jié)果顯示華蟾素注射液聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療原發(fā)性肝癌，增效作用明顯，可減輕疼痛，明顯提高治療原發(fā)性肝癌的療效，副反應(yīng)小，使用安全，其結(jié)論與本研究相似。

本研究結(jié)果顯示，治療組在TACE治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用華蟾素治療，可增強(qiáng)對(duì)腫瘤的疾病控制率，降低血清AFP水平，提高疾病控制率。而且在緩解發(fā)熱、脅痛、嘔吐、納呆、乏力等臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量方面有著單用TACE治療不能比擬的優(yōu)勢(shì)。這體現(xiàn)了中醫(yī)藥與西醫(yī)治療癌癥手段的協(xié)同作用。而通過(guò)對(duì)治療后不良反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)華蟾素可以減少TACE治療引起的不良反應(yīng)的發(fā)生，具有減毒增效的作用，有助于提高患者對(duì)治療的依從性，最終提高原發(fā)性肝癌的臨床療效。

綜上所述，應(yīng)用華蟾素聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，提高了患者生存質(zhì)量，療效顯著，具有一定的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療中晚期原發(fā)性肝癌提供了新的選擇。

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（本文編輯：滕曉東，張震之）

Clinical observation of Cinobufacini injection combined with TACE in the treatment of hepatocellular carcinoma

DENG Zhen-yun1，DUAN Hao-bo2
（1.The First Affiliated Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China；2.Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China）

［Objective］To define the safety and effect of combination of Cinobufacini injection and transcatheter arterial chemoembolization（TACE）in patients with hepatocellular carcinoma.［Methods］The 53 cases of hepatocellular carcinoma were selected and randomly assigned into control group and treatment group.Patients of control group（27 cases）received TACE treatment only，while others of treatment group（26 cases）received Cinobufacini injection as well as TACE treatment.The AFP，objective tumor size，quality of life score，symptom score of traditional Chinese medicine and toxicity were assessed.［Results］Two cases were removed in control group and treatment group excluded one case.In treatment group AFP decreased significantly than control group（P＜0.05）.Disease control rate was 88.00%（22/25）in treatment group and 79.17%（19/24）in control group，which showed significant difference between two groups（P＜0.05）.Quality of life score and symptom score of traditional Chinese medicine were improved and showed better results in treatment group than those observed in control group（P＜0.05）.The incidence of liver toxicity，marrow suppression and gastrointestinal reaction was significantly lower than that in the control group（P＜0.05）.［Conclusion］The combination of Cinobufacini injection and TACE in treatment of hepatocellular carcinoma can significantly decrease AFP，improve disease control rate，relieve clinical symptoms，improve life quality of patients and reduce the incidence of adverse reactions.

Cinobufacini injection；TACE；hepatocellular carcinoma；observation of efficacy

R735.7

A

1672-1519（2015）05-0275-04

10.11656/j.issn.1672-1519.2015.05.06

鄧振云（1969-），主要從事中醫(yī)骨傷的護(hù)理干預(yù)相關(guān)研究。

（2014-12-30）