MTHFR基因C677T多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷相關(guān)性的Meta分析

方玉蓮，馬世坤，石鷗燕，張鵬，蔡春泉

循證醫(yī)學(xué)

MTHFR基因C677T多態(tài)性與神經(jīng)管缺陷相關(guān)性的Meta分析

方玉蓮1，馬世坤1，石鷗燕2，張鵬2，蔡春泉3△

目的 探討母親5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態(tài)性與子代神經(jīng)管缺陷（NTDs）發(fā)生的相關(guān)性。方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、清華CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed和Web of Science，檢索時(shí)間均為自建庫(kù)至2014年3月。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)選擇母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生相關(guān)的病例對(duì)照研究。提取相關(guān)數(shù)據(jù)并應(yīng)用RevMan5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 25篇文獻(xiàn)納入分析，包括病例組2 282例，對(duì)照組3 420例。結(jié)果顯示，在共顯性（TT基因型vs CC基因型；CT基因型vs CC基因型）及等位基因遺傳模式下合并OR（95%CI）分別為2.28（1.60～3.24）、1.25 （1.02～1.53）和1.42（1.21～1.67）。亞組分析結(jié)果顯示，在亞洲人群中母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生間存在顯著的相關(guān)性。結(jié)論 母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性是子代發(fā)生NTDs的一個(gè)危險(xiǎn)因素，尤以亞洲人群較為明顯。

神經(jīng)管缺損；5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（FADH2）；多態(tài)現(xiàn)象，遺傳；Meta分析

神經(jīng)管缺陷（neural tube defects，NTDs）是指胚胎發(fā)育早期神經(jīng)管閉合不完全而導(dǎo)致的一組先天性發(fā)育缺陷，主要包括無(wú)腦兒、脊柱裂、腦或腦脊膜膨出等［1］。該病在不同國(guó)家、種族人群間發(fā)生率存在差異。流行病學(xué)調(diào)查顯示圍孕期母體補(bǔ)充葉酸能減少50%～70%NTDs的發(fā)生［2］。此外，孕婦高同型半胱氨酸血癥和維生素B12缺乏也是NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素［3］。這些結(jié)論提示葉酸、同型半胱氨酸代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)所涉及的各種酶的基因多態(tài)性可能與NTDs的發(fā)生有關(guān)。5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（5，10-methylene tetrahydrofolate reductase，5，10-MTHFR）是參與體內(nèi)葉酸代謝的關(guān)鍵酶，可以催化5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)變成5-甲基四氫葉酸，在葉酸代謝及DNA甲基化和DNA合成修復(fù)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。有關(guān)MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與NTDs關(guān)系的研究較多［4-6］，但各研究的結(jié)論并不一致。為此，本文通過(guò)Meta分析來(lái)探討母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以神經(jīng)管缺陷、亞甲基四氫葉酸還原酶、基因?yàn)闄z索詞，檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、清華CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)中自建庫(kù)至2014年3月期間發(fā)表的有關(guān)母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs相關(guān)的中文文獻(xiàn)，并通過(guò)PubMed、Web of Science（檢索詞為“neural tube defects or NTDs”and“methylene tetrahydrofolate reductase or MTHFR”and“gene”）檢索相關(guān)英文文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生相關(guān)的病例對(duì)照研究。（2）文中提供各基因型的頻率或直接給出OR值及95% CI。（3）只收錄中文或英文文獻(xiàn)。（4）當(dāng)多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相同或者重疊時(shí)，選取數(shù)據(jù)量最大或最新發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取 由2位研究者分別提取資料并相互核對(duì)，遇到不同意見(jiàn)經(jīng)討論解決。提取資料內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、種族、對(duì)照組來(lái)源、各基因型頻率等數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 根據(jù)文獻(xiàn)［7］的方法，選擇最佳遺傳模型，即分別計(jì)算合并OR1（AA vs aa）、OR2（Aa vs aa）和OR3（AA vs Aa）的數(shù)值（A和a代表SNP等位基因，A為危險(xiǎn)等位基因），若OR1=OR3≠1且OR2=1提示隱性模型；OR1=OR2≠1 且OR3=1提示顯性模型；OR2=1或OR3≠1且OR1=1提示超顯性模型；OR1＞OR2＞1且OR1＞OR3＞1或者OR1＜OR2＜1且OR1＜OR3＜1提示共顯性模型；OR1=OR2=OR3=1提示無(wú)遺傳效應(yīng)。母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)子代NTDs的危險(xiǎn)采用OR及95%CI進(jìn)行描述。運(yùn)用Q檢驗(yàn)及I2值來(lái)評(píng)估研究之間有無(wú)異質(zhì)性及異質(zhì)性的大小。以P＜0.1為研究間有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型，研究結(jié)果用森林圖表述，并按照不同的人群進(jìn)行亞組分析。運(yùn)用敏感性分析來(lái)評(píng)估去除對(duì)照組中不符合遺傳平衡的研究后結(jié)果的穩(wěn)定性。繪制漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。以上所有的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)均使用RevMan 5.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)192篇，根據(jù)以上的納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入25篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，其中英文文獻(xiàn)19篇、中文文獻(xiàn)6篇，共累計(jì)病例組2 282例，對(duì)照組3 420例，其中13篇為高加索人群（印度、西班牙、法國(guó)、加拿大、巴西、愛(ài)爾蘭和英國(guó)），8篇為亞洲人群（中國(guó)），1篇為非洲人群（非洲），3篇為混血人群（哈薩克斯坦和墨西哥），見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 遺傳模型的選擇 遺傳模型分析顯示，OR1= 2.28（TT vs CC，95%CI：1.60～3.24），OR2=1.25（CT vs CC，95%CI：1.02～1.53），OR3=1.57（TT vs CT，95%CI：1.30～1.89），OR1＞OR2＞1且OR1＞OR3＞1，提示最佳遺傳模型為共顯性模型（TT vs CC；CT vs CC）。

2.2.2 基因型TT與NTDs的關(guān)聯(lián)性 研究間存在異質(zhì)性（P=0.000 2），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并OR= 2.28，95%CI為1.60～3.24，病例組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 01）。進(jìn)一步按人群進(jìn)行亞組分析，在高加索人群、亞洲人群以及混血人群中母親TT基因型較CC基因子代患NTDs的危險(xiǎn)顯著增加，OR（95%CI）分別為1.46（1.07～2.00）、4.88（2.13～11.16）和3.62（1.86～7.04），見(jiàn)圖1。提示在高加索人群、亞洲人群以及混血人群中母親攜帶TT基因型是子代發(fā)生NTDs的危險(xiǎn)因素。

2.2.3 基因型CT與NTDs的關(guān)聯(lián)性 研究間存在異質(zhì)性（P=0.002），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并OR= 1.25，95%CI為1.02～1.53，病例組與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.03）。進(jìn)一步按人群進(jìn)行亞組分析，亞洲和混血人群中母親CT基因型較CC基因型子代患NTDs的危險(xiǎn)顯著增加，OR（95%CI）分別為2.42（1.56～3.73）、1.56（1.04～2.34）；高加索人群和非洲人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，OR（95%CI）分別為1.02（0.83～1.26）、1.02（0.40～2.61），見(jiàn)圖2。提示在亞洲和混血人群中母親攜帶CT基因型是子代發(fā)生NTDs的危險(xiǎn)因素，但在高加索人群和非洲人群中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

2.2.4 等位基因T與NTDs的關(guān)聯(lián)性 研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并OR=1.42，95%CI為1.21～1.67，病例組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.000 1）。進(jìn)一步按人群進(jìn)行亞組分析，亞洲和混血人群中母親T等位基因較C等位基因子代患NTDs的危險(xiǎn)顯著增加，OR（95%CI）分別為2.02（1.45～2.82）、1.74（1.34～2.26）；高加索人群和非洲人群中未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，OR（95%CI）分別為1.15（0.98～1.36）、1.02（0.42～2.47），見(jiàn)圖3。提示在亞洲和混血人群中母親攜帶等位基因T是子代發(fā)生NTDs的危險(xiǎn)因素，但在高加索人群和非洲人群中并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)。

Tab.1 Characteristics of studies included in the Meta-analysis表1 納入文獻(xiàn)特征

Fig.1 Forest plot for association of maternal MTHFR C677T polymorphism and NTDs from co-dominant genetic model（TT vs CC）圖1 母親MTHFR C677T基因多態(tài)性與NTDs相關(guān)性共顯性模型的森林圖（TT vs CC）

Fig.2 Forest plot for association of maternal MTHFR C677T polymorphism and NTDs from co-dominant genetic model（CT vs CC）圖2 母親MTHFR C677T基因多態(tài)性與NTDs相關(guān)性共顯性模型的森林圖（CT vs CC）

Fig.3 Forest plot for association of maternal MTHFR C677T polymorphism and NTDs from allele genetic model（T vs C）圖3 母親MTHFR C677T基因多態(tài)性與NTDs相關(guān)性等位基因模型的森林圖（T vs C）

2.3 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)納入Meta分析的25篇文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，倒置漏斗圖基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚較小，見(jiàn)圖4。

Fig.4 Funnel plot of T allele publication bias圖4 T等位基因發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

MTHFR基因定位于染色體1p36.3上，cDNA全長(zhǎng)2.2 kb。目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MTHFR基因677位點(diǎn)發(fā)生C→T突變可導(dǎo)致編碼MTHFR酶的丙氨酸被纈氨酸取代，從而影響酶的活性和耐熱性，進(jìn)而致使MTHFR酶活性降低、血漿Hcy水平升高，并發(fā)現(xiàn)Hcy水平的升高是NTDs發(fā)生的危險(xiǎn)因素［4］。

本研究顯示，共顯性（TT vs CC；CT vs CC）及等位基因遺傳模式下，合并OR（95%CI）分別為2.28 （1.60～3.24）、1.25（1.02～1.53）和1.42（1.21～1.67），表明母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性是子代發(fā)生NTDs的危險(xiǎn)因素。去除Barber等［4］和Makhmutova等［13］這2篇不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡的研究后，其合并OR（95%CI）分別為2.38（1.66～3.40）、1.26（1.02～1.56）和1.45（1.22～1.72），結(jié)果并沒(méi)有發(fā)生明顯的改變。

共顯性模式下（TT vs CC），雖然高加索人群基因型TT頻率在病例組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但只有Naushad等［17］和Shields等［21］這2篇文獻(xiàn)結(jié)果顯示母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生間存在相關(guān)性，可能由于文獻(xiàn)的選擇偏倚較大或樣本量小，不能反映出真實(shí)情況，因此該結(jié)果的可靠性不強(qiáng)。亞洲人群中Meta分析結(jié)果顯示研究間存在顯著的異質(zhì)性（I2=59%），剔除Shang等［20］文獻(xiàn)后，其研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.89，I2=0%），說(shuō)明該文獻(xiàn)是異質(zhì)性的主要來(lái)源。剔除后OR（95%CI）為6.29（3.73～10.62），剔除前后的結(jié)果無(wú)顯著差異，說(shuō)明本次Meta分析結(jié)果在亞洲人群中較為可靠。非洲和混血人群由于文獻(xiàn)均過(guò)少，尤其非洲人群只有1篇文獻(xiàn)，因此需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后明確母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生間有無(wú)相關(guān)性。由以上分析可以看出，亞洲人群母親MTHFR基因C677T位點(diǎn)多態(tài)性與子代NTDs發(fā)生間存在顯著的相關(guān)性，但高加索人群、非洲人群和混血人群中的這種相關(guān)性還有待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究采用了文獻(xiàn)［7］推薦的方法，對(duì)MTHFR基因多態(tài)性遺傳模型加以探討。先確定最佳遺傳模型再進(jìn)行Meta分析，彌補(bǔ)了多次兩兩比較而降低檢驗(yàn)效能的缺陷。但本Meta分析仍然存在局限性：（1）研究?jī)H將 MTHFR基因多態(tài)性位點(diǎn)中 1個(gè)C677T位點(diǎn)進(jìn)行分析，不能代表整個(gè)基因的全貌。（2）有關(guān)非洲人群的文獻(xiàn)納入較少，只有1篇，可能存在假陰性，對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。（3）在篩選文獻(xiàn)時(shí)只納入了中英文文獻(xiàn)，未涉及其他語(yǔ)種，可能存在發(fā)表偏倚和語(yǔ)言偏倚。由于該病的發(fā)生是環(huán)境和遺傳等因素綜合作用的結(jié)果，因此為了更深入地了解NTDs的病因，有必要進(jìn)行大規(guī)模、多層面的研究。

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（2014-08-05收稿 2014-12-05修回）

（本文編輯 李鵬）

Association between maternal MTHFR C677T polymorphism and neural tube defects in offsprings:a Meta-analysis

FANG Yulian1，MA Shikun1，SHI Ouyan2，ZHANG Peng2，CAI Chunquan3△
1 College of Pharmacy；2 School of Basic Medical Sciences，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；3 Department of Neurosurgery，Tianjin Children's Hospital
△Corrsponding Author E-mail:tjpns@126.com

Objective To explore the association between maternal methylene tetrahydrofolate reductase（MTHFR）C677T polymorphism and neural tube defects（NTDs）.Methods CBM，VIP，CNKI，Wanfang，PubMed and Web of Science databases from set up to March，2014 were electronically searched to identify case-control studies on the relationship between maternal MTHFR C677T polymorphism and NTDs.The data were quantitatively analyzed by RevMan 5.0 software.Results A total of 25 studies were selected including 2 282 cases and 3 420 controls.Overall，the pooled OR（with 95%CI）under co-dominant model and allele contrast were 2.28（1.60-3.24），1.25（1.02-1.53）and 1.42（1.21-1.67）.Subgroup analysis showed significant association between maternal MTHFR C677T polymorphism and NTDs susceptibility in Asian populations.Conclusion The present meta-analysis suggests that MTHFR C677T polymorphism is significantly associated with maternal risk for NTDs，especially in Asian populations.

neural tube defects；5，10-methylenetetrahydrofolate reductase（FADH2）；polymorphism，genetic；Meta-analysis

R741.02

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.028

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃“973計(jì)劃”（2013CB945404）；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計(jì)劃（14JCYBJC25000）；天津市衛(wèi)生行業(yè)重點(diǎn)攻關(guān)項(xiàng)目（12KG116）；天津醫(yī)科大學(xué)科技基金項(xiàng)目（2013kyq12）

1天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院（郵編300070）；2天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)外科

方玉蓮（1988），女，碩士在讀，主要從事基因多態(tài)性與疾病關(guān)聯(lián)研究

△E-mail:tjpns@126.com