JAK抑制劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用進(jìn)展

曹晗琪,徐琦德,翟蕾蕾,姚萍

【提要】 潰瘍性結(jié)腸炎(UC)目前還沒有明確其發(fā)病機(jī)制，是一類慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性的結(jié)腸疾病，其治療仍以傳統(tǒng)藥物為主。由于傳統(tǒng)治療效果不理想，近年來衍生出多種生物制劑，如JAK抑制劑(托法替尼、非戈替尼、烏帕替尼)、腫瘤壞死因子拮抗劑以及抗a4b7抗體等。JAK抑制劑的機(jī)制是通過抑制JAK/STAT通路，從而有效干預(yù)免疫過程和疾病的發(fā)生進(jìn)展過程，減輕腸道炎癥反應(yīng)，主要應(yīng)用于中度至重度UC患者。JAK抑制劑治療UC有著良好的安全性。本文對近幾年JAK抑制劑治療UC的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis ，UC)目前發(fā)病原因及機(jī)制還未明確，但相關(guān)研究已表明，遺傳易感性、腸道微生態(tài)的改變、環(huán)境因素以及免疫功能等四個方面在其發(fā)展過程中發(fā)揮著重要影響[1]。UC患者當(dāng)前的主要治療方法仍為美沙拉嗪及激素等傳統(tǒng)的治療藥物，部分中重度UC患者治療效果不夠理想。因此，針對UC患者的新型治療藥物和方法得到重視。近年來通過深入對UC發(fā)病的相關(guān)機(jī)制研究，從而發(fā)現(xiàn)了JAK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及STAT信號通路在UC的發(fā)病中起到了極其重要的作用。因此JAK抑制劑也成為了UC患者的一種新的治療選擇[2]。本文就JAK抑制劑在UC治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 JAK-STAT信號通路與UC

JAK是位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的一種非受體型的酪氨酸激酶，目前發(fā)現(xiàn)的一共有以下4種，包括JAK1、JAK2、JAK3以及酪氨酸激酶2(TYK2)[3]。其中在細(xì)胞中普遍表達(dá)的為JAK1、JAK2和TYK2，而主要在造血細(xì)胞中表達(dá)的為JAK3。當(dāng)胞外配體結(jié)合細(xì)胞膜上的相對應(yīng)受體后，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的JAK隨即發(fā)生磷酸化，并使STAT磷酸化后形成STAT二聚體，后進(jìn)入細(xì)胞核中與DNA調(diào)控元件結(jié)合，控制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而影響蛋白的合成[4]。

JAK-STAT信號通路參與了細(xì)胞增殖、分化、凋亡、免疫調(diào)節(jié)和造血功能等許多重大生物學(xué)相關(guān)過程，目前已經(jīng)有研究證實(shí)，JAK-STAT信號通路在炎癥性疾病和腫瘤性疾病中都起到了關(guān)鍵性的作用[5]。在UC患者的結(jié)腸黏膜上，可以觀察到T細(xì)胞過度活化以及浸潤，而JAK-STAT途徑對于調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化有著重要的影響，T細(xì)胞的分化異常往往由JAK-STAT信號通路的失調(diào)引起，且許多受JAK-STAT信號通路調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子(如IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、粒細(xì)胞集落刺激因子和干擾素-γ等)通過其促炎或抗炎作用在UC疾病進(jìn)程中也起著重要作用[5-6]。由此可見，JAK-STAT信號通路與UC的發(fā)病過程是緊密相關(guān)的。

2 JAK抑制劑治療UC的機(jī)制研究

JAK抑制劑作為一種口服的新型治療UC的藥物，作用于細(xì)胞內(nèi)部的信號傳導(dǎo)，減輕下游細(xì)胞因子的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo)，從而下調(diào)免疫反應(yīng)，減輕了腸道炎癥反應(yīng)[7]。目前研發(fā)的JAK抑制劑有托法替尼、非洛替尼、烏帕替尼、培非替尼、itacitinib、TD-1473、PF-06651600、PF-06700841、SHR0302、BMS-986165等。其中托法替尼已由美國食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2018年5月30日批準(zhǔn)上市，余JAK抑制劑藥物仍處于相關(guān)研究階段[8]。

托法替尼和TD-1473為非選擇性JAK抑制劑，非洛替尼和烏帕替尼則選擇性抑制JAK1。其中托法替尼優(yōu)先抑制的是JAK1以及JAK3途徑，輕度抑制JAK2[9]，而TD-1473是一種腸道受限的口服JAK抑制劑，選擇性作用于胃腸道[10]。JAK抑制劑可通過作用于多種細(xì)胞因子，通過抑制JAK-STAT途徑，破壞JAK信號通路中的重要促炎細(xì)胞因子亞群的信號傳導(dǎo)，影響了淋巴細(xì)胞的激活以及其功能相關(guān)細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，從而對胃腸道炎癥具有廣泛的作用[11]。其中已應(yīng)用于UC治療的托法替尼免疫原性較低，半衰期短，故在治療期間發(fā)生不良事件或懷孕需停止口服藥物治療時，可以通過快速停藥來控制[12]。綜上所述，JAK抑制劑能有效干預(yù)UC病程中的免疫過程及疾病發(fā)展過程，可成為有效治療UC的靶向性藥物。

3 JAK抑制劑治療UC的臨床應(yīng)用

目前JAK抑制劑作為一種治療UC的新型藥物，國外正在進(jìn)行大量相關(guān)臨床前及臨床試驗(yàn)，結(jié)合目前研究結(jié)果，本文將重點(diǎn)探討托法替尼、非戈替尼、培菲替尼及其他JAK抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果及應(yīng)用。

3.1 托法替尼

托法替尼已被批準(zhǔn)使用于治療中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎的成年患者。托法替尼緩釋片也于2019年12月12日由FDA批準(zhǔn)上市，托法替尼長效制劑的生成，明顯減少了每日口服藥物次數(shù)，從而進(jìn)一步提高了患者的依從性。目前已經(jīng)完成的三項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01465763，NCT01458951和NCT01458574)證明，在每日兩次口服10mg托法替尼治療8周后，托法替尼治療組的臨床緩解率以及其內(nèi)鏡下緩解率均要高于安慰劑組，且Mayo評分和直腸出血分?jǐn)?shù)也得到改善[13]。

一項(xiàng)開放性試驗(yàn)(NCT01470612)研究了在上述三項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中對托法替尼無反應(yīng)或經(jīng)歷治療失敗的患者，以評估托法替尼長期療效。該試驗(yàn)從因前期治療中斷或劑量減少而導(dǎo)致的治療失敗以及延遲反應(yīng)等幾個方面展開了研究，肯定了托法替尼的長期療效[14]。因此對于因前期治療中斷或劑量減少而導(dǎo)致的治療失敗以及延遲反應(yīng)的患者，可給予托法替尼治療從而提高患者的反應(yīng)率。

托法替尼還可有效改善患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQoL)。通過疾病特異性問卷(IBDQ)，一項(xiàng)研究調(diào)查了OCTAVE誘導(dǎo)和維持Ⅲ期臨床試驗(yàn)中患者對于治療的適應(yīng)度。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，托法替尼治療組的生活質(zhì)量在三項(xiàng)不同的Ⅲ期試驗(yàn)中均出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，且出現(xiàn)內(nèi)鏡下緩解的患者 的IBDQ得分明顯高于未達(dá)到內(nèi)鏡下緩解的患者[15]。

3.2 非戈替尼

非戈替尼在一項(xiàng)Ⅱb/Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02914522)中，根據(jù)既往使用TNF拮抗劑或維多利單抗為據(jù)分為A、B兩組。A組為臨床反應(yīng)不充分、對皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑無反應(yīng)或不耐受、對TNF拮抗劑和維多利單抗無反應(yīng)的中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者；B組為對TNF拮抗劑或維多利單抗無反應(yīng)或不耐受、且篩查前8周內(nèi)未使用任何TNF拮抗劑或維多利單抗的患者。試驗(yàn)觀察了不同劑量非戈替尼(100mg、200mg)和安慰劑對于潰瘍性結(jié)腸炎的療效和安全性。

A組納入659例患者， B組納入689例患者，各組患者以2 ∶2 ∶1隨機(jī)分配為口服100 mg非洛替尼組、200 mg非洛替尼組和安慰劑組。各組患者均每日服用相應(yīng)藥劑1次，持續(xù)11周；在第10周出現(xiàn)臨床緩解的患者進(jìn)入隨后的維持研究，其中在誘導(dǎo)試驗(yàn)階段服用非洛替尼的患者以2 ∶1的比例隨機(jī)分組為服用非洛替尼組和安慰劑組，在誘導(dǎo)試驗(yàn)階段服用安慰劑的患者則繼續(xù)服用安慰劑，主要終點(diǎn)為第10周和第58周內(nèi)鏡下緩解率、直腸出血及糞便頻率評分。在第10周，A組200 mg劑量治療組的內(nèi)鏡下緩解率為26.1%，高于安慰劑組的內(nèi)鏡下緩解率15.3%。B組200 mg劑量治療組內(nèi)鏡下緩解率為11.5%，安慰劑組緩解率4.2%。在第58周，200 mg劑量治療組的內(nèi)鏡下緩解率為37.2%，明顯高于安慰劑組內(nèi)鏡下緩解率11.2%。可見非戈替尼治療組患者內(nèi)鏡緩解率均明顯高于安慰劑組，故使用非戈替尼可有效誘導(dǎo)和維持臨床緩解，在試驗(yàn)中非洛替尼和安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率也無明顯差異[16]。且非戈替尼也被證實(shí)在克羅恩病中具有顯著臨床療效[17]。

3.3 烏帕替尼

一項(xiàng)Ⅱb期臨床研究評估了烏帕替尼治療UC的有效性及安全性。研究中250例對皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑或生物療法反應(yīng)不足或不耐受的中重度UC患者被分為烏帕替尼(7.5 mg、15 mg、30 mg和40 mg)組和安慰劑組，進(jìn)行為期8周的治療，4個治療組的臨床緩解率均高于安慰劑組，分別為8.5%、14.3%、13.5%以及19.6%。且在所有次要終點(diǎn)中，烏帕替尼治療組效果均優(yōu)于安慰劑組。在安全性上，試驗(yàn)報告了僅1例帶狀皰疹和1例肺栓塞及深靜脈血栓形成[18]。綜上可見，烏帕替尼對于中重度UC患者的臨床反應(yīng)及內(nèi)鏡下緩解率均比安慰劑有效，且安全性良好。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)相關(guān)的Ⅲ期研究(NCT03006068)，以評估烏帕替尼治療UC的有效性及安全性[19]。

3.4 其他JAK抑制劑

TD-1473為口服的泛JAK抑制劑，具有腸道選擇性，它選擇性作用于胃腸道，全身副作用小，在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，TD-1473治療組臨床緩解率均高于安慰劑組，且270 mg劑量治療組有55%患者達(dá)到了臨床緩解，而安慰劑組為11%[20]。TD-1473可能成為針對UC患者的一種新的治療選擇。PF-06651600在Ⅱ期試驗(yàn)中已被證實(shí)對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有顯著療效且安全性良好[21]，與PF-06700841對于UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行(NCT02958865)。Itacitinib在3種不同的炎癥性腸病小鼠模型中被證明有效延遲了疾病發(fā)病時間，減輕了炎癥癥狀，并加速了黏膜恢復(fù)[22]。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)關(guān)于UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)以評估其對于UC治療的有效性和安全性(NCT03627052)。SHR0302在治療特應(yīng)性皮炎的Ⅱ期試驗(yàn)中顯示出良好的療效和安全性[23]，針對UC正在進(jìn)行相關(guān)Ⅱ期試驗(yàn)(NCT03675477)。BMS-986165目前正在進(jìn)行關(guān)于UC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，是一種口服的TYK2選擇性抑制劑，試驗(yàn)預(yù)期于2023年完成(NCT03934216)[24]。培菲替尼在相關(guān)Ⅱ期試驗(yàn)中結(jié)果提示療效不佳，目前已經(jīng)停止對于該藥物的研究及開發(fā)[25]。

4 JAK抑制劑的安全性研究

相關(guān)研究表明JAK抑制劑在治療UC時有著良好的安全性。在托法替尼的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)、兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)及維持試驗(yàn)中，最常報告的不良事件是感染，鼻咽炎以及血清脂質(zhì)水平升高，帶狀皰疹、血栓、腫瘤等也有相關(guān)發(fā)生率[26]。其中血清脂質(zhì)水平的提高中，患者的膽固醇水平與所用治療劑量成正比，停藥后可恢復(fù)至正常水平，且并未伴隨主要心血管不良事件的增加[27]。在預(yù)期的相關(guān)不良事件中突出顯示了發(fā)生HZV感染的風(fēng)險，但是其發(fā)生率非常低，通常不會導(dǎo)致永久性治療中斷。此外，可以通過HZV疫苗接種預(yù)防HZV感染[28]。在1157名UC患者的Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)顯示，有11例母體暴露者，結(jié)果中4例為健康新生兒，2例終止妊娠，2例自然流產(chǎn)，3例待隨訪或遺失隨訪[29]。研究表明產(chǎn)前母親接觸JAK抑制劑的妊娠和新生兒結(jié)局與其他臨床研究人群和普通人群相似。但目前，JAK抑制劑尚未被批準(zhǔn)用于孕婦或哺乳期婦女的治療，仍需其他相關(guān)研究來評估這種特殊人群使用的安全性。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，JAK抑制劑在UC患者的治療研究中已經(jīng)取得了一些臨床進(jìn)展，但仍有需要解決的相關(guān)臨床問題。目前研究證明JAK抑制劑對中度至重度活動性UC的治療有效，且耐受性良好，各期臨床試驗(yàn)中腸黏膜愈合結(jié)果和生活質(zhì)量的顯著改善(如IBDQ得分的降低)等也證實(shí)了JAK抑制劑的療效。根據(jù)ACG建議已將托法替尼與已確立的生物制劑并列，用以誘導(dǎo)和維持治療中重度活動性UC[30]。

JAK抑制劑在應(yīng)用治療中具有以下幾個特點(diǎn)。首先，它是可以口服的小分子生物制劑，無需長期注射，可以明顯改善患者的治療依從性，并提高患者的生活質(zhì)量。而且JAK抑制劑的半衰期短，可快速吸收、代謝和清除，在需要快速起效(例如急性嚴(yán)重結(jié)腸炎)或消除藥物(例如感染，手術(shù)或懷孕)的情況下是有利的。重要的是，JAK抑制劑是一種不會誘導(dǎo)免疫原性應(yīng)答的合成小分子[31]。因此，特別是與抗TNF-α不同，不存在由于針對藥物的抗體形成而導(dǎo)致反應(yīng)喪失的風(fēng)險，從而避免了與免疫調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合治療。但其應(yīng)用于妊娠等特殊人群的治療安全性仍需要更多的相關(guān)臨床研究。

總的來說，JAK抑制劑用于UC的治療引入了新的治療策略，并增加了治愈UC患者的可能性。然而，JAK抑制劑的最佳劑量和療程仍需進(jìn)行其他相關(guān)研究，以優(yōu)化對免疫系統(tǒng)的影響，減少相關(guān)的副作用，從而為UC患者進(jìn)一步提供更好的治療選擇。