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    蛛網(wǎng)膜下腔出血早期腦損傷的研究進(jìn)展

    2015-02-11 15:43:37王毅張建寧
    天津醫(yī)藥 2015年8期
    關(guān)鍵詞:腦水腫蛛網(wǎng)膜下腔

    王毅,張建寧

    自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)約占全部腦卒中的5%,其最常見的發(fā)病原因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(intracranial aneurysm,ICA)破裂,約占 75%~80%[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),北美地區(qū)的年發(fā)病率已接近1/10 000,其在臨床上具有病死率高的特點(diǎn),而幸存者的致殘率也接近50%。近年來,雖然關(guān)于SAH的發(fā)病機(jī)制和手術(shù)治療等方面的研究取得了較大的進(jìn)展,但有效的臨床干預(yù)措施仍然很少,預(yù)后較差,療效尚待提高。腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)被認(rèn)為是導(dǎo)致SAH后腦缺血、梗死等嚴(yán)重不良后果的最重要原因。盡管有研究發(fā)現(xiàn)一些血管活性物質(zhì)有可能影響顱內(nèi)動(dòng)脈管壁平滑肌的損傷,提示動(dòng)脈瘤的形成與破裂風(fēng)險(xiǎn),但是并沒有為如何治療SAH和改善其預(yù)后提供有力的佐證。早期腦損傷(early brain injury,EBI)的概念描述了SAH后很短時(shí)間內(nèi)即可造成腦組織直接損傷,并出現(xiàn)顱內(nèi)壓(intracrani?al pressure,ICP)增高和腦血流量(cerebral blood flow,CBF)減少,導(dǎo)致嚴(yán)重腦缺血,甚至遲發(fā)性腦梗死(delayed cerebral ischemia,DCI)的發(fā)生,嚴(yán)重影響SAH患者的預(yù)后,已成為臨床治療和基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵時(shí)段[2]。本文擬就SAH后EBI的研究進(jìn)展綜述如下。

    1 EBI概念

    EBI主要指SAH后的72 h內(nèi)出現(xiàn)的整個(gè)腦組織直接損傷,涉及CVS出現(xiàn)之前,其路徑多樣、出現(xiàn)較早、預(yù)后復(fù)雜,在ICA破裂后的幾分鐘內(nèi)即啟動(dòng)體內(nèi)諸多病理生理因素,包括生理、生化、血管病變、炎癥反應(yīng)、離子穩(wěn)態(tài)改變、細(xì)胞死亡及其分子機(jī)制的改變等,有可能造成嚴(yán)重的ICP增高、CBF下降以及出血進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后直接侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)[3]。與 CVS 比較,理解 EBI的概念越來越受到臨床上的重視,許多研究包括藥物機(jī)制、轉(zhuǎn)基因研究、高壓氧作用等都試圖找到新的治療途徑。

    2 機(jī)械性變化

    ICA破裂早期最常出現(xiàn)的是由于ICP增高所致的顱內(nèi)循環(huán)障礙,屬于機(jī)械性變化。顱內(nèi)出血的刺激造成載瘤動(dòng)脈及其周圍血管痙攣收縮,而進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔的出血形成血腫,同時(shí)壓迫血管,這些血腫的厚度在臨床上以影像學(xué)Fisher分級(jí)描述,即進(jìn)入到蛛網(wǎng)膜下腔的出血越多,預(yù)后也越差。ICP伴隨平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)的升高可能會(huì)立即升高至200 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)以上,并在幾分鐘之內(nèi)達(dá)到峰值,這種反應(yīng)帶有一定自我保護(hù)性,阻止出血的進(jìn)一步增加,但對(duì)于腦動(dòng)脈和腦組織的壓迫卻在加重。在整個(gè)SAH過程中,蛛網(wǎng)膜下腔的血腫誘發(fā)了EBI和CVS,甚至造成了 DCI。

    ICA破裂后即刻就導(dǎo)致ICP升高、腦灌注壓(cerebral perfusion pressure,CPP)降低等一系列病理生理反應(yīng),進(jìn)而造成短暫性腦供血異常,即無血流現(xiàn)象,CBF急劇下降。前兩者的異??赡芘c腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)循環(huán)障礙和腦血管的功能障礙所造成的腦水腫有關(guān),少數(shù)患者ICP峰值持續(xù)與再出血或進(jìn)展為腦積水有關(guān),嚴(yán)重時(shí)可繼發(fā)代謝障礙、炎癥反應(yīng)和腦缺血[4]。此種情形臨床上往往提示預(yù)后差,腦損傷可能不可逆,甚至出現(xiàn)腦疝、腦死亡,相應(yīng)的致病率和致殘率也增高。與此同時(shí),ICP的持續(xù)高值促使CPP的持續(xù)低值,可能造成早期腦缺血、缺氧損傷[5]。

    CBF自主調(diào)節(jié)功能是指在生理狀態(tài)下,當(dāng)血壓在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí),CBF可通過改變小動(dòng)脈和微動(dòng)脈口徑來實(shí)現(xiàn)自主調(diào)節(jié),進(jìn)而保證了大腦有穩(wěn)定、足量的血液供應(yīng),維持腦組織正常代謝所需。在SAH病理生理狀態(tài)下,由于ICP升高、CPP降低,進(jìn)而導(dǎo)致CBF自主調(diào)節(jié)功能受損,特別是SAH后第一個(gè)72 h內(nèi),使CBF對(duì)全身血壓(壓力調(diào)節(jié))和二氧化碳分壓(化學(xué)調(diào)控)的改變調(diào)控不全。鑒于SAH后腦血管過度收縮,CBF下降,遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙(delay ischemic neurological deficit,DIND)的發(fā)生概率明顯上升,而CBF的降低同時(shí)有可能造成酸性的腦部微環(huán)境,加重DIND,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腦死亡[6-7]。

    SAH的一個(gè)重要并發(fā)癥是腦積水,據(jù)統(tǒng)計(jì)急性腦積水出現(xiàn)的概率約為20%~30%,目前機(jī)制尚不明確,其發(fā)生可能與CSF的循環(huán)通路出現(xiàn)梗阻、腦室內(nèi)積血和再發(fā)出血有關(guān)。對(duì)于出血量較大、CPP低的患者在SAH早期(出血后72 h內(nèi))就有可能發(fā)展為腦積水,其病死率、致殘率和神經(jīng)功能缺損情況也相應(yīng)增加[8]。

    3 離子穩(wěn)態(tài)失衡

    SAH早期可引起腦細(xì)胞微環(huán)境中離子穩(wěn)態(tài)的失調(diào),主要包括鈣超載、鈉離子和鎂離子的升高與降低波動(dòng)等。這些離子穩(wěn)態(tài)的快速改變,引起并加劇了腦血管收縮的電生理紊亂和(或)蛋白的持續(xù)活化、表達(dá),損傷了腦組織,加重了SAH后EBI。

    皮質(zhì)傳播抑制(cortical spreading depression,CSD)被認(rèn)為是SAH后離子紊亂的直接后果,有可能是導(dǎo)致DCI的新機(jī)制。CSD的機(jī)制尚未明確,有研究表明,其發(fā)生有可能與蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)氧合血紅蛋白及溶血產(chǎn)物增多、腦組織NO減少、細(xì)胞膜外 K+升高、內(nèi)皮素-1(endotheiin-l,ET-1)濃度升高、谷氨酸受體活性增高有關(guān),這些因素均有可能加重腦組織內(nèi)易損區(qū)域的損傷,繼而出現(xiàn)皮質(zhì)播散性腦缺血(cortical spreading ischemia,CSI)和 DIND[7,9]。

    SAH后CVS的主要原因是腦損傷早期出現(xiàn)鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào),即“鈣超載”[10]?!扳}閘”打開,有大量 Ca2+迅速進(jìn)入腦神經(jīng)細(xì)胞、腦膠質(zhì)細(xì)胞、腦血管平滑肌細(xì)胞和顱內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞。鑒于游離Ca2+濃度在短時(shí)間內(nèi)異常升高,導(dǎo)致CVS、腦缺血的發(fā)生,造成腦組織腫脹,繼而ICP升高,與此同時(shí)ICP的升高又加重了腦缺血,形成惡性循環(huán),從而更加重了腦組織的繼發(fā)性損傷?!扳}超載”的出現(xiàn)有可能是導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的最后通路,因此,SAH早期應(yīng)用鈣離子拮抗劑(如尼莫地平)緩解CVS,保證腦組織能夠得到適當(dāng)?shù)难?,避免腦缺血導(dǎo)致的不可逆性損害是改善SAH患者預(yù)后的關(guān)鍵之一[11]。鎂離子作為鈣離子的天然拮抗劑,參與細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的調(diào)節(jié)。有研究顯示,約38%的SAH患者出現(xiàn)不同程度的血鎂降低,在SAH后48 h內(nèi)出現(xiàn)低鎂血癥可預(yù)測(cè)DCI的發(fā)生,而早期提高鎂離子水平,也可以有效阻止EBI的發(fā)生[8,12]。此外,SAH早期出現(xiàn)低鈉血癥的機(jī)制尚有待明確,有報(bào)道提示可能與抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征(anti-diuretic hormone,SIADH)相關(guān)。臨床上SAH患者中血鈉異常的發(fā)生率約在30%以上,多數(shù)低鈉血癥的患者會(huì)出現(xiàn)癥狀性CVS,從而加重腦水腫,造成腦缺血損傷[13]。

    4 血腦屏障損傷及腦水腫

    血腦屏障(BBB)是介于血液和腦組織之間的對(duì)物質(zhì)通過有選擇性阻礙作用的動(dòng)態(tài)界面,由腦內(nèi)連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞腳板樣突起圍成的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成,其中內(nèi)皮是BBB的主要結(jié)構(gòu)。SAH早期諸多病理生理因素造成BBB破壞,致其通透性增加,導(dǎo)致腦水腫。這些因素包括由氧合血紅蛋白引起的氧化應(yīng)激、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)上調(diào)、炎性因子所致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[14]。既往研究表明,MMP-9參與SAH早期BBB的損傷,微血管基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)被MMP-9破壞、降解,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加,內(nèi)皮細(xì)胞凋亡信號(hào)啟動(dòng),BBB通透性隨之增加,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示這種損傷破壞在建模后6 h內(nèi),48 h達(dá)到高峰[15]。而在BBB修復(fù)過程中外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)數(shù)量增加、功能增強(qiáng),表明EPCs的動(dòng)員及向損傷區(qū)域的歸巢可能發(fā)揮重要的作用[16]。

    腦水腫使ICP增高,ICP增高又可加重腦水腫,發(fā)展至一定程度,即可使腦組織發(fā)生功能與結(jié)構(gòu)上的損害。BBB的破壞可以直接導(dǎo)致腦水腫,SAH后出現(xiàn)的腦水腫分為血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫,在臨床患者和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均已證實(shí),兩者同時(shí)存在,加重臨床癥狀,嚴(yán)重的可致腦疝、腦死亡。經(jīng)相關(guān)研究證實(shí),前者是BBB受損、破壞后的直接結(jié)果。由于出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和周圍膠質(zhì)細(xì)胞凋亡等一系列病理生理變化,致使毛細(xì)血管通透性增加,水分滲出增多,積存于血管周圍及細(xì)胞間質(zhì),形成腦水腫[17]。與此同時(shí),由于一些蛋白物質(zhì)隨水分經(jīng)血管壁通透到細(xì)胞外液中,使細(xì)胞外液滲透壓升高,水分由血管壁滲出增多,致使腦水腫繼續(xù)發(fā)展。由此可見,BBB的結(jié)構(gòu)與功能損害是血管源性腦水腫出現(xiàn)的病理學(xué)基礎(chǔ)。而后者發(fā)生時(shí)BBB可不受影響,其與SAH后ICP變化有關(guān),即ICP升高引起CBF降低,造成腦缺血、腦細(xì)胞內(nèi)環(huán)境改變、腦組織缺氧、細(xì)胞代謝和膜功能紊亂,出現(xiàn)Na+-K+、Ca2+-Mg2+等離子泵活性降低、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外離子交換障礙、腦水腫加重[3]。此外,水?dāng)z入過多、SIADH等因素也可加重腦水腫[18]。

    5 分子水平改變

    NO是調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)的重要物質(zhì),NO/一氧化氮合酶(NOS)途徑在調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)方面發(fā)揮了重要作用[19]。NO可以擴(kuò)張腦血管、抑制血小板聚集以及白細(xì)胞(WBC)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用,繼而調(diào)控CBF。NO還能夠調(diào)節(jié)血管中膜平滑肌的增殖與凋亡,參與細(xì)胞外基質(zhì)的代謝,調(diào)控血管重塑[12]。SAH早期,NO的病理改變影響CVS、腦缺血及DIND的發(fā)生。NO水平降低,CBF下降,腦血管收縮,血小板聚集及中性粒細(xì)胞黏附在血管內(nèi)膜上。NO本身是自由基和過氧基的一種形式(強(qiáng)自由基),可以與超氧化物反應(yīng),產(chǎn)生的過氧化亞硝酸鹽能夠破壞細(xì)胞膜,損傷線粒體、血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞等,從而激活細(xì)胞的死亡通路,加重SAH后EBI。另一方面,NO 可在 SAH 后調(diào)節(jié)失控的 Na+、K+、Ca2+離子通道,誘發(fā)軸突的變性。

    免疫炎癥反應(yīng)在SAH后EBI和CVS中起到了重要的作用,屬于損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pat?tern,DAMP),并呈級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。CNS具有一定的免疫特異性,腦組織受到BBB的保護(hù)。而在SAH早期,由于BBB損傷、破壞,HGB裂解產(chǎn)物作為抗原,可以導(dǎo)致炎癥細(xì)胞激活、炎癥介質(zhì)釋放和免疫分子上調(diào)。抑制常見的炎癥趨化因子(如VCAM-1、ICAM-1、選擇素等),能夠阻止淋巴細(xì)胞遷移,從而減輕CVS和免疫性腦損傷[20]。有報(bào)道證實(shí),腫瘤壞死因子(TNF)-α、補(bǔ)體系統(tǒng)、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-2、IL-6和IL-12等在SAH早期(48 h內(nèi))顯著升高,誘導(dǎo)粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集,導(dǎo)致血管壁進(jìn)行性增厚、管腔狹窄,加重SAH后腦缺血,而抑制這些炎癥趨化因子能夠有效改善EBI[21-22]。同時(shí),中性粒細(xì)胞的浸潤可累及腦血管和腦實(shí)質(zhì),有效地抑制其激活,可緩解SAH早期出現(xiàn)的微血管和腦實(shí)質(zhì)損傷。

    ET-1是強(qiáng)效的縮血管因子,是在SAH早期出現(xiàn)炎癥、缺血時(shí),由星形膠質(zhì)細(xì)胞與白細(xì)胞(WBC)釋放的一種潛在的血管收縮劑。SAH后24~48 h內(nèi)ET-1水平增高,促使血管長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)收縮,抑制Na+-K+ATP酶的活性,并和血紅蛋白共同作用誘導(dǎo)CSI,加重SAH后EBI[2]。

    氧化應(yīng)激(oxidative stress,OS)是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡,傾向于氧化,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤,蛋白酶分泌增加,產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。在SAH急性期,腦組織缺血再灌注損傷啟動(dòng)OS,進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔的血腫可在短時(shí)間內(nèi)就滲透至皮質(zhì)深層,紅細(xì)胞(RBC)裂解產(chǎn)生大量血紅蛋白(hemoglobin,HGB),侵入鄰近腦組織導(dǎo)致HGB超負(fù)荷。OS通過促進(jìn)蛋白氧化、脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致BBB破壞和CVS,OS同時(shí)激活凋亡通路及炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而加重了腦損傷[23-24]。

    6 細(xì)胞死亡

    SAH早期EBI是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程,在機(jī)械性損傷、離子穩(wěn)態(tài)失衡、血管完整性破壞以及炎癥、氧化應(yīng)激等分子水平變化的綜合作用下,大量神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)死亡,形式上包括凋亡、壞死和自噬。

    SAH早期(數(shù)分鐘至24 h),凋亡可出現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞、人腦皮質(zhì)海馬神經(jīng)元、動(dòng)物神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[25-26],其機(jī)制涉及多條經(jīng)典細(xì)胞凋亡通路。神經(jīng)細(xì)胞凋亡是明確神經(jīng)血管損傷的重要組織細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)判定指標(biāo),對(duì)EBI的研究具有重要的意義。自噬是細(xì)胞死亡的另一種形式,具有自我保護(hù)功能,能夠清除異常的蛋白質(zhì)、受損的細(xì)胞器和細(xì)胞內(nèi)病原體,能夠參與維護(hù)腦細(xì)胞的穩(wěn)態(tài),但是過度的自噬會(huì)造成腦細(xì)胞的大量死亡,引起嚴(yán)重不良后果[27-28]。

    綜上可見,SAH后EBI是導(dǎo)致患者預(yù)后差的重要原因之一,目前關(guān)于SAH后EBI的研究處于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型階段,尚未能向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化,相信隨著EBI發(fā)病機(jī)制研究的深入,必將為SAH的臨床救治提供新的途徑。

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