引經藥與藥物轉運體的研究進展

吳麗娜，李 楊，李英倫*

（四川農業(yè)大學動物醫(yī)學院，四川 雅安625014）

引經藥又稱引經報使藥，指某些藥物可引導其他藥物達到疾病所在部位，以奏療效。正如《醫(yī)醫(yī)病書》所說：“藥之有引經，如人之不識路徑者用向導也?！迸c西醫(yī)的載體學說頗有相似之處[1]。它作為運載藥物的工具，把藥物送到病變部位，有效地發(fā)揮其治療作用，甚至出現事半功倍的效果。對于引經藥引經理論是從中醫(yī)的用藥實踐中歸納出來，并在實踐中不斷檢驗得出的經驗知識，是歸經理論的重要組成部分[2]。關于引經藥在體內的具體作用機理目前研究尚少，而藥物在體內的轉運過程，包括吸收、分布、代謝和排泄，這些都涉及藥物對生物體膜的通透。關于生物膜（包括細胞膜和細胞內膜系統(tǒng)）對藥物的通透性，以往主要從藥物的理化性質，如親脂屬性方面研究較多。近年發(fā)現，有時增加藥物的親脂性，并不一定能增加生物膜對藥物的通透性。進一步研究表明，許多組織的生物膜存在特殊的轉運蛋白系統(tǒng)來介導藥物的跨膜轉運，稱之為藥物轉運體。藥物轉運體一般表達于各組織的特定細胞膜上，執(zhí)行著特定的轉運任務。根據轉運底物跨膜轉運方向的不同將藥物轉運體分為攝取性轉運體和外排性轉運體。它們在藥物體內藥動學行為中扮演著重要角色，決定藥物的有效性和安全性，因此藥物轉運蛋白解析和調節(jié)藥物體內動態(tài)是相當重要的。

1 中藥引經理論的作用機制

1.1 增加藥物的溶出 引經藥存在表面活性的假說，段宗一曾經通過研究，認為桔梗皂苷的表面活性所決定的增溶作用和對細胞膜通透性的影響是桔梗引經作用的內在基礎[3]。而竇小平認為，桔梗皂甙的表面活性決定著其增溶作用和對細胞膜通透性的影響[4]。如銀翹散中有桔梗，因為它含有桔梗皂甙，具有表面活性，易溶于水，達到臨界膠團濃度后，形成膠團，對揮發(fā)油和薄荷油等難溶性成分起增溶作用，而且使制劑趨于穩(wěn)定。

1.2 提高藥物的靶向性 引經作用與現代靶向制劑存在類似的假說。如果要提升藥效就要增加藥物的溶出，增加藥物的吸收，減少藥物的消除，避免和減少首過效應(引藥入諸經)。增加病變部位的血流量，增加藥物靶系統(tǒng)、靶器官、靶組織、靶細胞、靶受體的敏感性，延長藥物靶位置的停留時間，促進藥物靶位置的轉運儲存，避免被破壞，改變作用部位的生化反應等。

如胡一種報道桔梗引藥上行，使上行血流的血藥濃度明顯高于下行血流的血藥濃度，牛膝則相反[5]?，F代研究發(fā)現柴胡的有效成分柴胡皂苷能增加肝內蛋白質的合成，提高肝糖量，并能增加經由葡萄糖C4的肝脂肪和膽固醇的形成，能降低大鼠由于喂飼膽固醇而升高了的血漿膽固醇、甘油三酯和磷脂水平以及加速腹腔注射的膽固醇從血中清除[6]。這為柴胡作為治療肝病的引經藥提供了一定的理論基礎。

1.3 促進藥物通過生物屏障 引經藥具有“親水素”和“親脂素”的假說。根據中藥的水溶性與脂溶性特點，很多學者進行了研究。

1.3.1 促進藥物通過體外血腦屏障(Blood-brain barrier,BBB)模型研究

王寧生[8]以CT動態(tài)掃描為檢測手段，比較兔灌服冰片后對BBB的影響，其結果顯示，兔灌服冰片后增強掃描時腦組織的CT值和密度與對照兔(未灌服冰片)比較有明顯提高，說明冰片能促進水溶性造影劑泛影葡胺進入大腦實質，而正常生理狀態(tài)下泛影葡胺只能停留在血管內不能透過BBB。其實驗結果說明冰片增強了BBB的通透性。有研究證明冰片能明顯使BBB細胞間緊密連接松散，使物質經細胞間通道轉運加速[7]。另有實驗顯示，與冰片合用后，卡馬西平、利福平和慶大霉素入腦或腦脊液的濃度提高[9]。現代藥理研究證實，冰片可增強磺胺嘧啶、川芎、伊文思藍、順鉑等多種藥物在腦內的濃度[10]，從實驗證實了冰片的靶向增強作用。

1.3.2 促進藥物通過皮膚和角膜藥理研究 冰片可以促進其他藥物的透皮吸收，提高其他藥物的血藥濃度和生物利用度[11]；樊嵐嵐[12]在冰片促滲現象基礎上應用電子白旋共振技術發(fā)現，冰片可使兔角膜上皮細胞的細胞膜的磷脂分子鏈排列有序性加大，改善角膜上皮細胞藥的歸經?，F代研究證明冰片可提高家兔血眼屏障的通透性，是一種有效促進藥物透過血眼屏障的穿透促進劑[13]。這將為某些內眼疾病的藥物治療提供新方法。

1.4 其他作用機制假說 引經藥還有載體學說，導向藥物學說等，具有選擇性和靶向性。有研究顯示，冰片能明顯使BBB細胞吞飲小泡數量增多、體積增大，從而使經細胞吞飲的物質轉運加速[14]。另有實驗發(fā)現，引經藥桔梗的有效成分為桔梗皂苷，小劑量內服能刺激咽部黏膜及胃黏膜，反射性引起呼吸道黏膜分泌亢進，稀釋并排除留于支氣管的痰液[15]；加味蒼耳子散有利于術后黏膜炎癥的減輕，其中有多味引藥[16]。隨著分子藥劑學的發(fā)展，研究發(fā)現表面電荷是影響藥物體內分布之一，表面帶負電荷的粒子易被肝所攝取，表面正電荷則易聚集于肺[17-18]。而中醫(yī)理論認為“酸入肝，辛入肺”有關。柴胡主入肝膽經，醋制后則主入肝經正合中醫(yī)引藥理論，醋制是否使藥物帶負電荷還有待研究。

這些研究都為引經藥的具體作用機制更科學，更全面，更系統(tǒng)的研究添上一筆一劃。引經藥可能從藥物的溶解、吸收分布、生物轉化、排泄、改變靶位置的生理和生化條件、改變靶位置對藥物的敏感性等，從一個或多個靶位置，從一個或多個環(huán)節(jié)提高靶向性，提升藥效。所以其機制研究的道路還很漫長。

2 中藥引經理論的現代研究

中藥引經理論的現代研究多數與其機制研究相似，主要分為三大部分。

2.1 引經藥與靶器官及其受體的親和性 應用現代實驗方法來探索引經藥自身的活性成分在體內的特異性分布，可以說明它對作用點或靶器官具有較強的選擇性和親和性。應用放射性同位素示蹤方法研究引經藥在體內組織器官的分布來說明中藥的引經與中藥有效成分的作用靶器官分布有著一定的聯系。在早期通過探討引經藥作用靶器官有效成分的分布可在一定程度上驗證引經藥與靶部位的關系。郭順根[19-20]研究表明3H-川芎嗪在小鼠體內主要分布于肝、膽汁、小腸、大腦、腎臟等器官，尤其以肝臟最為明顯，表明肝臟是該藥物敏感的重要靶器官；3H-梔子苷在小鼠體內定量分布特點同歸經于心、肝、肺、胃經以及臟腑的絡屬關系基本相符。有人認為中藥有效成分及其受體是歸經的物質基礎[21]。

中藥歸經是總結藥物效應定向、定位的選擇作用，引經理論屬于歸經大范疇的一部分，加之絕大部分中藥均具有配基的條件，所以有人將受體學說的理論和技術應用于中藥歸經的研究。葉顯純[22]認為歸經與受體學說對于強調藥物對人體特殊選擇作用方面是一致的，如檳榔人心、胃經，在藥理上檳榔使心臟搏動變慢，胃腸蠕動加快，從受體理論上來說，檳榔含有乙酰膽堿，為心臟受體接受產生抑制作用，為胃腸受體接受產生興奮作用。近年來有學者提出“分子靶向化合物有機合成或者尋找有效單體-補腎方劑的組分最佳配伍比例探索-歸經-內臟-靶器官-受體-靶基因”的歸經研究思路，通過研究表明補腎方藥的“歸經”作用至少在骨和性腺兩個靶點。

2.2 引經藥對其他藥物的影響 藥物要到達靶部位發(fā)揮臨床療效，有效成分的溶出和吸收是其前提和基礎，引經藥的活性成分對其他藥物的吸收具有協同或促進作用。如桔梗為手太陰肺經的引經藥. 在許多方劑中作為“引經藥”使用。有研究者認為，桔梗主含桔梗皂苷，皂苷具有表面活性，能通過增溶作用增加藥物中難溶性成分的浸出量，改變細胞膜的通透性，增強其他藥物的吸收量[4]。另有研究表明，桔梗能使大鼠的膽汁分泌量顯著增加，膽酸鹽作為表面活性物質町與中藥方劑中其他成分相結合形成膠束，使藥物溶出增加，從而使血藥濃度和腦藥濃度增加，從而促進天王補心丸中酸棗仁等藥物的脂溶性安神成分的溶出增加，作用增強[23]。

引經藥中的活性成分也可影響其他藥物在體內的特異性分布。又以桔梗為例，桔梗性昧苦辛寒，歸肺經。為中藥方劑中常用的引經藥物以“載藥上行”，李英倫[24-26]分別選擇了羅紅霉素、左旋氧氟沙星、氟苯尼考與桔梗聯合內服后，研究桔梗的“引經”作用對3種化學藥物的藥物動力學性質和體內分布的影響，結果表明桔梗能改變3種化學藥物在各組織間的分布，顯著提高了藥物在肺中的濃度，縮短藥物達到最大肺藥濃度的時間。孫備[27]發(fā)現牛膝能夠引導三妙丸中主要有效成分小檗堿的靶組織分布，并與其藥效作用相吻合。在安宮牛黃丸中，冰片幫助其他藥物通過血腦屏障，從而達到腦部，發(fā)揮開竅醒神的作用。現代藥理研究證實，冰片可增強磺胺嘧啶、慶大霉素、泛影葡胺、川芎、伊文思藍、順鉑、利福平等多種藥物在腦內的濃度[28]。

引經藥對其他藥效也具有一定影響。如柴胡引藥人肝，很早即已為廣大中醫(yī)所接受，而且現代研究亦已證明，柴胡有一定的抗病毒及保肝護肝作用。楊書蘭[29]以中醫(yī)引經報使學說為指導，采用中藥柴胡及小柴胡湯與西藥拉米呋啶聯合應用于抗乙肝病毒，在治療過程中，肝組織病理改變明顯好轉，肝細胞損傷明顯恢復，甚至趨于正常，且中西藥合用治療后肝臟中的網狀纖維增生亦有所減少。說明肝經引經藥柴胡及小柴胡湯與西藥拉米呋啶合用可明顯增強抗病毒、護肝的作用。而臨床上，凡治療身體下半部疾病的方劑中，通常加入牛膝以載藥下行，直達病所，從而提高療效，減少副作用。林月泉[30]研究表明牛膝能夠提高雙氯芬酸鈉在炎癥靶點的組織分布，并與其藥效作用相吻合，牛膝對雙氯芬酸鈉的引藥下行作用，表現為使關節(jié)周圍炎癥組織中藥物濃度升高，有效地提高藥物的靶向作用，血液中的藥物濃度降低，減少了胃腸道及全身其他非靶組織的不良反應。

2.3 引經藥與蛋白的研究 中藥的作用特點決定其效應可能發(fā)生在機體任何組織臟器中，其藥效最終作用結果是影響機體蛋白質表達，且效應越強，蛋白質表達變化越大。由此，有學者根據歸經的定義和中藥作用機制的特點，提出歸某經的藥物對機體產生明顯效應的組織臟器應當具有一定的共性，其效應的強度與該組織臟器蛋白質表達差異的數量有關，即效應越強，蛋白質表達差異的數量越多，反之亦然[31]。利用蛋白質組學研究技術，只要觀察藥物對機體作用后各組織臟器蛋白質表達差異變化的程度，即可推斷出該藥物對機體組織臟器產生效應強度的大小。具有相同歸經的藥物對機體產生較強效應的那些組織臟器就必然有一定的共性，而產生效應強度較大的那些組織臟器就應與該藥物所歸經絡有關。劉玲琳[32]研究表明乳移平配伍肺經引經藥桔梗后增強了藥物對癌基因HER-2和CXCLl2/CXCR4生物學軸的干預、調節(jié)作用，可能是乳移平配伍桔梗后進一步抑制乳腺癌肺轉移發(fā)生的重要內在分子機制。

3 藥物轉運體的現代研究

藥物轉運體主要分為兩類，第一類攝取性轉運體(uptake transporters)包括葡萄糖轉運體中的鈉依賴性續(xù)發(fā)性主動轉運體 (sodium dependent secondary active transporters,SGLTs)和鈉非依賴性易化擴散轉運體(sodium independent facilitated diffusion transporters,GLUTs)、氨基酸轉運體(L-type amino transporters,LAT)、寡肽轉運體(peptide transporters,PEPTs)、一元羧酸轉運體(monocarboxylate transporter,MCT)、有機陰離子(organic anion transporters,OATs)及陽離子轉運體(organic cation transporters,OCTs)等。該類轉運體是將底物攝取至靶位以發(fā)揮藥效,亦屬于可溶性載體(solute carrier,SLC)。另一類外排性轉運體包括P-糖蛋白(P-gp)、多藥耐藥相關轉運體(multidrug resistance associated proteins,MRPs)、乳腺癌耐藥轉運體(breastcancer resistance protein,BCRP)及膽酸鹽外排泵(bile salt export pump,BSEP)等,屬于ATP結合轉運體 (ATP binding cassette,ABC)[33]。藥物轉運體的現代研究主要從吸收、分布、消除三個方面。

3.1 藥物轉運體與吸收 藥物的胃腸道吸收是一個復雜的過程，既取決于藥物本身的理化特性，又取決于機體的因素及吸收環(huán)境?？偟膩碚f，被動擴散是藥物胃腸道吸收最重要的方式，但主動轉運也占很重要的地位。有些藥物需要載體介導轉運才能被吸收。已發(fā)現腸道表皮層存在多藥耐藥相關轉運體（MRPs）、有機陰離子轉運體（OATs）、有機陽離子轉運體（OCTs）、P-糖蛋白（P-gp)等多種轉運體。有學者研究藥物轉運體P-糖蛋白（P-gp）和多藥耐藥相關蛋白（MRP2)對燈盞花素小腸吸收的影響，發(fā)現P-gp對其吸收基本無影響，而MRP2可將吸收的燈盞花素從腸上皮細胞內又轉運回腸腔，從而降低其吸收[34]。也有實驗表明腸道上分布的P-gp的作用是將藥物逆向泵出腸道上皮細胞，從而減少了藥物的吸收，降低了生物利用度，有時還可起到解毒的作用。Drescher等[35]發(fā)現,小腸中P-gp的表達水平與地高辛口服給藥后的AUC呈負相關性。這說明P-gp的水平升高，地高辛被外排至胞外的量增多，血藥濃度下降。

3.2 藥物轉運體與分布 藥物被吸收后，可迅速由血液運送到機體各個部位。除組織血流量、藥物的組織親和力、各種屏障、藥物血漿蛋白結合率等因素可影響藥物分布外，現已證實藥物轉運載體的數量和功能狀態(tài)也顯著影響藥物分布。體內的某些屏障結構，對調控藥物體內分布發(fā)揮重要作用。現已證實這些屏障組織中大都存在P-gp等外排轉運載體蛋白，它們能將藥物外排到細胞外，從而改變藥物的組織分布[36]。分布在大腦毛細血管內皮細胞上的P-gp，可調節(jié)內源性及外源性化合物透過血腦屏障量，阻止外源性物質進入中樞神經系統(tǒng)，發(fā)揮保護性屏障作用。敲除轉運體基因的小鼠，腦內藥物濃度較野生型小鼠增高20多倍。說明轉運體在調控藥物進入腦內過程中具重要作用[37]。胎盤屏障存在的P-gp對藥物發(fā)揮逆向轉運的作用，可降低胎兒的藥物暴露[38]，以保障人類這種天然的防護作用機制的完整，降低藥物對胎兒的損害。藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液，這是由血眼屏障的作用所致，轉運體在這方面也起重要的作用。抑制血眼屏障轉運體對藥物的逆向轉運，可提高藥物在眼中的濃度。故作用于眼的藥物多以局部用藥為宜[39]。

3.3 藥物轉運體與消除 藥物自體內消除主要在肝、腎及膽進行。藥物腎排泄方式主要為腎小球濾過和腎小管排泌，腎小管重吸收，則可將已排入尿液的藥物再吸收回血液。腎臟的近小管上皮細胞有P-gp分布；此外，MRP、OATs等轉運體也參與腎臟的藥物排泄[40]。腎小管分泌是一主動轉運過程，由腎小管特殊轉運載體起作用。目前認為，參與腎小管分泌藥物的載體至少有兩類，酸性藥物載體與堿性藥物載體。肝臟是物質代謝的器官，也是膽汁生成和分泌的器官。藥物進入肝、膽，除了通過生物膜的被動擴散外，轉運體也發(fā)揮著重要作用。藥物自膽汁排泄與腎臟排泄相似，肝臟至少有三個彼此獨立的載體主動轉運系統(tǒng)，分別起轉運陰離子（有機酸類如對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等）、陽離子（有機堿類如奎寧、紅霉素等）和中性化合物（強心苷等）的作用[41]。藥物一般以原型或者代謝物的形式進入膽汁，膽鹽的排泄是通過膽鹽排出泵（BSEP）進行的。

4 引經藥與P-糖蛋白轉運體的研究現狀

在藥物轉運體的研究中，其中P-糖蛋(P-glycoprotein,P-gp)因其在吸收，分布，代謝的環(huán)節(jié)中都起重要作用，因而成為研究最多且與中藥聯系最緊密的介體。而在引經藥與蛋白的研究中，其中引經藥可以抑制P-糖蛋(P-gp)的外排作用而促進藥物的吸收這一觀點，不僅作為引經藥作用機制的一種假說，也把引經藥與藥物轉運體聯系起來。P-糖蛋白(P-gp)是一種能量依賴性的轉運蛋白，能將許多結構不同的化合物逆向轉運出細胞，即“藥物溢出泵”，使藥物吸收減少。

4.1 引經藥可通過抑制P-gp的活性影響中藥體內的ADME吸收 ADME系統(tǒng)指藥物體內過程的吸收（absorption）、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)。可概括為藥物的轉運和轉化，或稱為機體對藥物的處置。目前已發(fā)現多種P-gp抑制劑，可抑制其對其他藥物的外排，從而增加機體對藥物的吸收。伍倩[42]通過實驗研究表明柴胡、升麻、川芎、丹皮、黃連.黃柏、知母等多種藥物均能增強長春新堿所致細胞毒性，并呈一定的時間和劑量依賴關系，從而證實多種引經藥均可抑制P-gp的外排作用。陳艷明[43]采用MTT法觀察冰片對長春新堿所致細胞毒性的作用，結果在MDCK和Hela 2種細胞系上，冰片均能明顯地增強長春新堿所致的細胞毒性，作用與維拉帕米相似。表明冰片對P-gp的活性有明顯地抑制作用。胡慧玲等[44]采用大鼠原位腸灌注模型，研究鹽酸小檗堿與冰片配伍前后吸收動力學的變化，結果冰片在一定劑量范圍內可促進大鼠對鹽酸小檗堿的小腸吸收，從而在胃腸道吸收層面初步闡釋了冰片“佐使則有功”的生物學基礎，為冰片在“安宮牛黃丸”等復方中的佐使作用提供了一定依據。由于傳統(tǒng)中藥大多口服給藥，從引經藥影響藥物體內過程的角度，其增強療效的第一環(huán)節(jié)在于胃腸吸收，故從胃腸吸收層面研究中藥成分對P-gp的影響，可初步闡明引經藥的佐使。

4.2 引經藥可通過抑制P-gp的活性影響中藥血腦屏障通透性 血腦屏障是存在于血液和腦組織之間的屏障系統(tǒng)，其特殊結構能選擇性地轉運營養(yǎng)物質，并外排有害物質和代謝產物，而存在于腦毛細血管內皮細胞上的P-gp參與了這一作用。大量文獻報道表明，作為芳香開竅類藥物的引經藥冰片具有開放血腦屏障的作用[45]而P-gp方法的引入為研究冰片開放血腦屏障的機制提供了一條新的途徑。朱國棟[46]探討了冰片開放血腦屏障的機制，發(fā)現冰片并不能影響大鼠腦組織中P-gp的表達量，但與P-gp的底物競爭性抑制劑維拉帕米作用相似，能增加大鼠腦組織中P-gp底物長春新堿的含量。故認為冰片開放血腦屏障的機制之一，可能是由于底物競爭性抑制影響了P-gp的功能。

5 結語

引經藥的使用，是傳統(tǒng)中醫(yī)學處方的一大特色，極大地豐富了方劑學的內容.然而，目前對于引經藥實質的研究并不是很深入，引經理論的現代研究還多在假說階段。引經藥的“引經”作用能夠使其它藥物的作用趨勢發(fā)生變化，這種作用產生的機制，還在不斷的探索與了解中。就目前對引經藥機制的研究現狀來看，主要注重了對藥物的研究，而忽略了機體自身的反應性。未能闡釋引經藥的體內作用機制和對藥物作用的整體聯動性，而中藥作用具有“多層次、多靶點”的特性。因此，若能立足于中藥在體內發(fā)揮作用的各關鍵環(huán)節(jié)，從“吸收-分布-代謝”主要作用層次展開“引經”作用的探討，更能體現中醫(yī)藥特色。

近年來,由于分子生物學及基因工程技術的廣泛應用,藥物轉運體的研究取得了很大的進步。隨著研究的深入,將會發(fā)現更多的轉運體影響藥物的體內過程,在大腸和小腸中,已經發(fā)現其他一些轉運體如多藥耐藥蛋白等。目前已有少數把引經藥與藥物轉運體聯系的研究，但是都是從單一環(huán)節(jié)入手，然而限于研究方法的特異性和專屬性等因素，引經藥與轉運體相關性的作用機制還需進一步深入探索，并采用特異性的技術方法來進行研究。但把引經藥與藥物轉運體結合，已成為中藥藥性理論研究的嶄新方向，可將中藥藥性理論與細胞生物學、藥代動力學、基因工程技術等多個學科結合起來，有利于促進學科交叉滲透，提高中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的現代研究與應用水平。

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