李娜,師娟子
(西北婦女兒童醫(yī)院生殖中心,西安 710003)
卵巢過度刺激綜合征(Ovarian Hyperstimulation Syndrome,OHSS)是輔助生殖技術(shù)(ART)控制性超排卵(Controlled Ovarian Hyperstimulation,COH)治療中常見并發(fā)癥,發(fā)生率約20%~33%[1]。發(fā)病機制不明,可能是多卵泡發(fā)育的基礎(chǔ)上,HCG刺激顆粒-黃體細(xì)胞產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),與受體結(jié)合后促血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖,導(dǎo)致血管通透性改變,體液滲透于第三體腔,出現(xiàn)腹腔及胸腔積液。嚴(yán)重病例可出現(xiàn)血栓、肝腎衰竭,甚至危及生命。預(yù)測每100 000個IVF周期中約有0~3個死亡病例[2]。根據(jù)HCG 誘發(fā)排卵時間將OHSS分為早發(fā)型與遲發(fā)型。早發(fā)型OHSS是HCG 注射后9d之內(nèi)發(fā)生,主要由外源性HCG 刺激導(dǎo)致,與卵巢反應(yīng)有關(guān)。遲發(fā)型OHSS是HCG 注射10d之后發(fā)生,主要由胚胎著床后內(nèi)源性HCG 或黃體支持中HCG 刺激導(dǎo)致。其發(fā)生與卵巢反應(yīng)關(guān)系較小,不僅治療棘手,且先期的預(yù)防策略對其作用有限[3]。
激動劑長方案是目前常用的垂體降調(diào)節(jié)方案,多用于年齡輕、卵巢儲備功能良好的患者,其是OHSS 的高發(fā)人群。2014 年我中心長方案中OHSS發(fā)生率為19.76%,遠(yuǎn)高于全年平均水平(7.03%)。因此激動劑長方案中預(yù)防OHSS 發(fā)生具有重要的臨床意義。回顧文獻,結(jié)合我中心的經(jīng)驗,本文對激動劑長方案中如何預(yù)防OHSS 進行總結(jié)。
1.主要風(fēng)險因素:年齡<33 歲、既往OHSS病史、多囊卵巢綜合征(PCOS)及卵巢多囊樣(POC)改變患者,抗苗勒管激素(AMH)
年輕女性卵巢儲備功能佳,可募集卵泡數(shù)目多,加之促性腺激素受體密度高,易發(fā)生OHSS,研究證實年齡<33歲是OHSS的風(fēng)險因素[4]。前次中重度OHSS尤其是有住院治療病史,再次發(fā)生OHSS風(fēng)險極高,屬于高危人群。PCOS 及卵巢PCO 改變(單側(cè)卵巢2~8mm竇卵泡數(shù)≥12 個)在多個研究中均提示是OHSS主要風(fēng)險因素[5]。AMH 對高反應(yīng)預(yù)測具有一定意義,優(yōu)于年齡。Van Rooij等[6]研究認(rèn)為AMH 3.36ng/ml作為截斷值預(yù)測OHSS發(fā)生其敏感度為90.5%,特異度為81.3%。而具體預(yù)測高反應(yīng)的AMH 截斷值取決與實驗室的檢測方法,La Maroca等[7]研究顯示AMH>7ng/mL提示OHSS高風(fēng)險。目前尚缺少國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的AMH 預(yù)測值。
2.次級風(fēng)險因素:竇卵泡計數(shù)(AFC)、血清雌二醇(E2)水平、獲卵數(shù)
AFC可以作為OHSS預(yù)測的風(fēng)險因素。Kwee等[8]報 道,對 于IVF 患 者,以14 個 竇 卵 泡 作 為 界值,其預(yù)測OHSS 的敏感度為82%,特異度為89%。COH 治療中,隨著多卵泡發(fā)育,體內(nèi)雌激素水平的增高,促使血清VEGF 增高,導(dǎo)致血管通透性改變,出現(xiàn)第三體腔液體增多。因此高水平的E2是發(fā)生OHSS 的高危因素。2008 年美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)建議,當(dāng)E2水平迅速上升或超過9 150pmol/L時需謹(jǐn)慎OHSS發(fā)生[9]。2015年有學(xué)者將HCG 日≥12mm卵泡數(shù)大于20枚、E2水平>14 640pmol/L,定義為OHSS 高風(fēng)險[10]。獲卵數(shù)與體內(nèi)E2水平呈正相關(guān),IVF周期中獲卵數(shù)>20枚預(yù)測OHSS的準(zhǔn)確性為88%[6]。2014年我中心獲卵數(shù)>15枚患者中OHSS發(fā)生率42.71%,占全年所有OHSS患者的96.79%。提示獲卵數(shù)>15 枚是OHSS 發(fā)生的高危因素。
3.可能風(fēng)險因素:VEGF 水平、低體重及低體重指數(shù)(BMI)、過敏體質(zhì)
VEGF是一種血管源性糖蛋白,可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,增加細(xì)胞慘透性。研究顯示獲卵數(shù)與卵泡液中VEGF的濃度正相關(guān),OHSS患者血清中VEGF濃度增高[11],卵泡液、胸水、腹水中均含有大量VEGF,它是導(dǎo)致OHSS發(fā)生時出現(xiàn)血管滲透增高的主要因子,在OHSS 的發(fā)病機制中可能起主導(dǎo)作用。但也有與之矛盾的報道[12]。臨床發(fā)現(xiàn)低體重及低BMI與OHSS 相關(guān);過敏體質(zhì)患者易發(fā)生OHSS的問題,尚需研究論證。
表1 OHSS 風(fēng)險因素的具體標(biāo)準(zhǔn)
1.選擇方案:對于卵巢高反應(yīng)患者,目前國內(nèi)多采用激動劑降調(diào)節(jié)長方案(同行交流)。因抑制了內(nèi)源性Gn釋放,必須增加外源性FSH 刺激卵巢,增加OHSS風(fēng)險。拮抗劑通過GnRH 受體結(jié)合,抑制內(nèi)源性LH 釋放,在卵泡直徑12~14 mm 時添加,不抑制早期內(nèi)源性FSH。與激動劑方案比較,顯著減低中度OHSS發(fā)生率[13-14]。
2.選擇適宜的降調(diào)節(jié)藥物劑量:促性腺激素釋放激素激動劑(Gonadotrophin Releasing Hormone antagonist,GnRH-a)藥物劑量與垂體抑制程度有關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)短效GnRH-a 0.05mg/d×14 d與0.1mg/d×7d后改為0.05mg/d×7d比較,獲卵>20 枚患者比例增大,預(yù)防OHSS 取消率增高[15]。對于OHSS高危人群,適宜選擇劑量較大的GnRH-a 方案,增強對垂體及卵巢的抑制,避免COH 后期成熟卵泡過多,E2水平過高。
3.胰島素增敏劑:二甲雙胍(metformin),通過降低AMH 及胰島素產(chǎn)生VEGF,降低OHSS發(fā)生風(fēng)險,尤其對PCOS患者有意義。包括5個隨機對照試驗(RCT)研究的Meta分析顯示,PCOS患者宮腔內(nèi)人工受精(IUI)/IVF 治療前服用二甲雙胍可以有效降低OHSS風(fēng)險(OR:0.21;95%CI:0.11~0.41;P<0.000 01)[16]。
4.選擇適宜Gn啟動時機:常規(guī)GnRH-a降調(diào)節(jié)治療時間為14d,降調(diào)節(jié)達(dá)標(biāo)后開始使用促性腺激素(Gonadotropin,Gn)。對于OHSS 高風(fēng)險者,可以適當(dāng)延遲Gn啟動時間2~3d,待體內(nèi)FSH 回升,卵巢卵泡逐漸增大,出現(xiàn)優(yōu)勢化卵泡趨勢時開始Gn用藥。可以利用卵泡的非同步發(fā)育篩選優(yōu)質(zhì)卵泡,降低獲卵數(shù),避免血清E2水平過高。
5.降低Gn用量:IVF患者COH 中Gn藥物劑量的選擇至關(guān)重要,尤其是對于OHSS 高風(fēng)險患者。根據(jù)患者年齡、BMI、AFC、AMH 及前次COH情況,選擇較低起始劑量,F(xiàn)SH 112.5~150U/d 起始,5d后根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整用藥?;虿捎眠f減方案(step-down),F(xiàn)SH 150~225U/d 起始,3d后減為112.5~150U/d,共5d,之后根據(jù)B超監(jiān)測及血清性激素情況調(diào)整用藥。我們觀察到Gn起始劑量過大,將導(dǎo)致多個卵泡同步發(fā)育,增加獲卵數(shù)、血清E2水平及卵巢體積,增加OHSS風(fēng)險。對于高風(fēng)險人群,HCG 日避免使用FSH。
6.COH 治療中Gn的調(diào)整及中斷FSH(Coast-ing)方案:COH 治療中體內(nèi)E2水平及小卵泡數(shù)量對OHSS 發(fā)生具有預(yù)測價值,我中心目前標(biāo)準(zhǔn)為,當(dāng)Gn第6天≥11mm 卵泡數(shù)大于18枚,E2水平>5 490~7 320pmol/L,考慮Gn減量。減量時謹(jǐn)慎,一般不超過前日劑量的1/3。
中斷FSH(Coasting)方案:是在COH 后期停用Gn,大卵泡對FSH 的依賴較小,其慣性作用仍能完成最后的生長和成熟。Coasting方案起始時機無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),一般認(rèn)為血清E2介于9 150~21 960pmol/L、20%~30%主導(dǎo)卵泡直徑>16mm、總卵泡數(shù)20~30個以上時開始,Coasting 時間不宜超過3d,待E2<10 980pmol/L,注射HCG 誘發(fā)排卵。D’Angelo等[17]的系統(tǒng)回顧研究發(fā)現(xiàn),Coasting不能避免高?;颊甙l(fā)生OHSS,但可以減少意外事件,減少嚴(yán)重病例發(fā)生。同時顯示Coasting組與正常對照組的卵母細(xì)胞質(zhì)量和胚胎評分結(jié)果相似,提示Coasting方案不影響卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量。Kovacs等[18]研究也發(fā)現(xiàn)Coasting對卵母細(xì)胞質(zhì)量沒有影響,但可能會影響子宮內(nèi)膜容受性,而導(dǎo)致胚胎種植率下降。
7.誘導(dǎo)卵泡最終成熟的時機、藥物、劑量:常規(guī)情況下,我中心誘導(dǎo)卵泡最終成熟的時機為>17mm卵泡占>14 mm 卵泡總數(shù)的60%;針對OHSS 高風(fēng)險患者則定為3 枚卵泡>或接近17mm,E2水平>14 640pmol/L,即行HCG 注射。
HCG 是經(jīng)典誘導(dǎo)卵泡最終成熟的藥物,但半衰期長達(dá)30h,用藥8d后仍可檢測到外源性HCG[19]。重組黃體生成素(r-LH)15 000~30 000 U 也可以誘導(dǎo)卵泡成熟,而且比HCG 更加安全,但費用昂貴。GnRH 激動劑可以激發(fā)垂體釋放內(nèi)源性LH,促使卵母細(xì)胞最終成熟,與HCG 比較可降低OHSS發(fā)生風(fēng)險[20],但只適用于拮抗劑方案或非垂體降調(diào)節(jié)方案。最新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽B(kisspeptin)也可以作為誘導(dǎo)卵泡最終成熟的藥物[21]。
超促排卵最后使用HGC是OHSS發(fā)生的觸發(fā)因素,不注射HCG 則不會發(fā)生OHSS[21]。如果減少HCG 劑量是否將減少OHSS發(fā)生?有試驗比較不同劑量尿源性HCG 誘發(fā)排卵效果,發(fā)現(xiàn)HCG 5 000IU 或10 000IU 對獲卵率沒有影響,但都會導(dǎo)致嚴(yán)重的OHSS[22]。對不同時期的數(shù)據(jù)作比較,使用5 000IU 與3 300IU HCG 的兩組患者,提示低劑量HCG 顯著降低早發(fā)型OHSS和重度OHSS發(fā)生,臨床妊娠率相似[23]。目前報道最低有效的HCG 劑 量 為2 000IU[24]。但 有 學(xué) 者 認(rèn) 為 降 低HCG 劑量不能完全避免OHSS發(fā)生[25]。基于倫理考慮目前缺乏多中心隨機對照研究。
8.未成熟卵體外培養(yǎng)成熟(in vitro maturation,IVM):對于PCOS或OHSS高風(fēng)險患者可采用IVM[26-27],在 主 導(dǎo) 卵 泡12~14 mm 時 注 射HCG,取卵后體外繼續(xù)培養(yǎng)成熟,可以避免E2過高,預(yù)防OHSS發(fā)生。據(jù)報道IVM 臨床妊娠率為20%~54%[26-28]。我中心自2010年開展此項技術(shù),在PCOS患者的治療中主導(dǎo)卵泡14mm 時行HCG誘發(fā)排卵,36h取卵后行IVM。共行68個周期,臨床妊娠率47.37%,無重度OHSS發(fā)生。
9.輔助藥物:OHSS發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)為E2升高,HCG 刺激后VEGF大量表達(dá),導(dǎo)致血管通透性增加,血漿外滲,血液濃縮。目前報道下列藥物對OHSS發(fā)生有預(yù)防作用。
多巴胺受體激動劑(卡麥角林)可阻斷VEGF受體-2的磷酸化,減少血管通透性,而不影響黃體生 成。Amir 等[10]報 道 針 對OHSS 高 危 人 群 自HCG 日使用卡麥角林0.5mg口服,連續(xù)8d,顯著降低腹水及中度OHSS發(fā)生率,且妊娠結(jié)局與對照組比較無差異。我中心具體用法:溴隱亭2.5mg/d自HCG 日開始口服、連續(xù)7d,口服若出現(xiàn)惡心嘔吐可改用陰道給藥。糖皮質(zhì)激素通過其抗炎、改善微循環(huán)和降低血管通透性的作用減少OHSS的發(fā)生[29],具體用法:強的松5mg/d,自取卵術(shù)后開始、連續(xù)10d。萬汶(6%羥乙基淀粉130/0.4)[30]可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá),減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,改善微循環(huán),對OHSS的發(fā)生有預(yù)防作用。芳香化酶抑制劑—來曲唑,阻止E2合成,避免E2過高,從而阻止或減輕OHSS。鈣離子可維持細(xì)胞膜的通透性和完整性,鈣劑的使用可以降低毛細(xì)血管通透性及增強致密性,防止液體滲出,減輕腹水癥狀??刹捎闷咸烟撬徕}20ml靜脈推注,連續(xù)3d[31]。針對高反應(yīng)行激動劑長方案者,采用短效口服避孕藥(OC)預(yù)處理,可以降低取卵日雌激素水平,減少獲卵數(shù),降低重度OHSS發(fā)生率,縮短因OHSS的住院時間[32]。
10.胚胎移植策略:早期OHSS發(fā)生是在使用HCG 后3~7d,囊胚培養(yǎng)可以將移植時間推遲到取卵后5d,為OHSS高危患者爭取48h的治療時間。多胎妊娠內(nèi)源性HCG 水平高,是發(fā)生晚期OHSS的高危因素,單胚胎移植可避免多胎發(fā)生。針對OHSS風(fēng)險的患者,認(rèn)真評估患者耐受性及后期情況后,可以考慮囊胚培養(yǎng)后選擇性單囊胚移植策略,但不能排除遲發(fā)型OHSS風(fēng)險[33]。2014年我中心獲卵>15 枚患者選擇性單囊胚(D5)移植妊娠率67.46%,中重度OHSS發(fā)生率0.59%;同期獲卵>15枚患者胚胎(D3)移植臨床妊娠率62.5%,中重度OHSS發(fā)生率1.92%。提示對于高風(fēng)險人群采用選擇性單囊胚移植能夠在保證臨床妊娠率的前提下降低OHSS發(fā)生。
11.黃體支持避免使用HCG:OHSS發(fā)生機制中HCG 的刺激作用是重要一環(huán)。黃體支持使用HCG 會增加OHSS風(fēng)險。對于OHSS高風(fēng)險患者避免使用HCG 黃體支持。目前我中心規(guī)定獲卵>5枚的新鮮胚胎移植周期禁用HCG 黃體支持治療。
12.全胚冷凍:取卵術(shù)后,如果胚胎移植,胚胎種植后內(nèi)源性HCG 升高會加重早發(fā)型OHSS 癥狀,或引發(fā)遲發(fā)型OHSS。若取卵后全胚冷凍,則隨著體內(nèi)甾體激素水平的回落,OHSS 風(fēng)險降低[34],即使發(fā)生OHSS,其嚴(yán)重程度降低及持續(xù)時間縮短。多個隨機對照試驗(RCT)研究顯示,全胚冷凍與新鮮胚胎移植比較,不降低臨床妊娠率,移植后出生率亦無差異[35-36]。目前使用的胚胎玻璃化冷凍技術(shù)與以往慢凍技術(shù)比較,具有更高的胚胎復(fù)蘇率、繼續(xù)妊娠率[37],并且子代隨訪安全[38]。因此對于高?;颊咝腥呃鋬?,是很多學(xué)者的共識[2,33]。
我中心2014年全年獲卵>15枚患者中,新鮮周期胚胎(D3+D5)移植臨床妊娠率65.9%%,中重度OHSS發(fā)生率3.08%;而全胚冷凍(玻璃化冷凍技術(shù))后第1次凍融胚胎移植(FET)周期臨床妊娠率72.3%,中重度OHSS 發(fā)生率1.41%。與新鮮胚胎移植周期比較,全胚冷凍行FET 不僅有效降低OHSS 發(fā)生,而且臨床妊娠率相當(dāng),是預(yù)防OHSS高效安全的措施。但患者費用增加,并存在胚胎復(fù)蘇失敗風(fēng)險。
13.取消周期:確切證據(jù)[39]表明,取消周期并避免注射HCG 是預(yù)防OHSS的有效措施。若發(fā)生重度或極重度OHSS也可考慮取消周期,避免注射HCG,可緩解癥狀。但考慮到患者的經(jīng)濟及心理負(fù)擔(dān),應(yīng)謹(jǐn)慎評估。
14.終止妊娠:針對嚴(yán)重的遲發(fā)型OHSS患者,終止妊娠是減輕癥狀的有效措施。隨著內(nèi)源性HCG 水平的回落,OHSS癥狀迅速緩解。
總之,OHSS是危及生命的醫(yī)源性疾病,必須引起高度重視。體內(nèi)高雌激素水平及誘發(fā)卵泡最終成熟的HCG 是OHSS的發(fā)病基礎(chǔ)。降調(diào)節(jié)長方案因其多適用于年輕及卵巢中-高反應(yīng)人群,OHSS預(yù)防更加重要。早期識別OHSS 高危人群,ART 的不同環(huán)節(jié)采用相應(yīng)的措施可以預(yù)防OHSS 發(fā)生或緩解臨床癥狀(表1、2)。而具體措施的有效性仍需要更多臨床研究進一步證實。
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