為全球腦卒中預(yù)防開出精準(zhǔn)的“中國處方”

凌寒　張皓臣

2015年5月7日至10日，由國家衛(wèi)生計生委腦卒中防治工程委員會和中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會主辦的“2015中國腦卒中大會”在北京國家會議中心隆重召開。在這場學(xué)術(shù)交流盛會上，一項由中華醫(yī)學(xué)會心血管分會主任委員、北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇教授作為領(lǐng)銜專家的重大科研成果——“中國腦卒中一級預(yù)防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）”，于5月9日重磅發(fā)布。這項重大科研課題的研究結(jié)果表明：降壓藥輔以葉酸能更有效地降低高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。使用依那普利葉酸片（簡稱“依葉”）治療，相比單純使用其他降壓藥，額外多降低腦卒中21%，而且H型高血壓人群獲益會更大。

國內(nèi)外心血管病研究領(lǐng)域的專家學(xué)者普遍認(rèn)為：這個重大課題不僅是迄今我國研究者獨立完成的、最大樣本量的一級預(yù)防研究，而且還是一項完全遵照國際標(biāo)準(zhǔn)的大型、隨機、雙盲對照臨床研究。這項研究揭示了中國高血壓患者多發(fā)腦卒中的原因，并為中國特色的心血管疾病防治提供了確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

在2015年中國腦卒中大會間隙，本刊記者圍繞與此相關(guān)的話題，對霍勇教授做了深入采訪。

中西方人群腦卒中病因

有明顯差異

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全世界每6個人中就有1人可能罹患腦卒中，每6秒鐘就有1人死于腦卒中，每6秒鐘就有1人因為腦卒中而永久致殘。

霍勇教授介紹說，中國科學(xué)家通過研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致中國人腦卒中高發(fā)的最重要危險因素是由于遺傳及環(huán)境的影響，中國高血壓患者血液中同型半胱氨酸（Hcy）普遍升高，這種患者發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險比普通人高12至28倍。而且，在此之前的很長一段時間內(nèi)，談起中國腦卒中居多不下的原因，我國醫(yī)學(xué)界最主要的解釋是高血壓患者多、血壓控制差。但隨著研究的深入，不少科學(xué)家從中發(fā)現(xiàn)了中西方人群的明顯差異，那就是“國外高血壓走心，中國高血壓走腦”。中國高血壓人群中，腦卒中與心肌梗死事件的比值約為5∶1至8∶1，而在國外高血壓人群中，這一比例約為1∶1。

那么，為什么中國人容易得腦卒中？霍勇教授說，北京大學(xué)第一醫(yī)院曾與安徽省生物醫(yī)學(xué)研究所聯(lián)合開展的一項歷時12年，近4萬人參與的大規(guī)模隊列研究，終于揪出了“罪魁禍?zhǔn)住薄桶腚装彼?，其“學(xué)名”叫做Hcy。

據(jù)霍勇教授介紹，醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，血漿中Hcy濃度每升高5μmol/L，腦卒中風(fēng)險就增加59%；Hcy每降低3μmol/L，腦卒中風(fēng)險就降低24%。該課題組經(jīng)過研究大量資料還發(fā)現(xiàn)，Hcy和葉酸密切相關(guān)。

我國傳統(tǒng)的烹飪方式使人群葉酸水平普遍偏低，而遺傳因素中一種“壞”的基因突變，也會導(dǎo)致葉酸利用障礙。在這種交互作用下，就形成了高血壓多發(fā)腦卒中的“中國特色”。中國學(xué)者將這種伴有Hcy水平升高的高血壓稱之為“H型高血壓”。而在我國3億高血壓患者中，H型高血壓患者約占75%。我國居民葉酸缺乏的比例高達20%到60%，而美國這一數(shù)字僅為0.06%。霍勇教授對此指出，葉酸和Hcy水平呈負(fù)相關(guān)，對于高血壓患者來說，補充葉酸可以降低患者體內(nèi)的Hcy水平，0.8 mg是非常適宜的劑量。

那么，既然葉酸是一種廣泛存在于蔬菜水果中的微量元素，可否通過調(diào)整飲食的方式補充葉酸，進而治療H型高血壓呢？對此霍勇教授解析說：“這當(dāng)然是最理想的狀態(tài)。但是，中國傳統(tǒng)的煎、炸、炒等烹飪方式，大大破壞了食物中的葉酸，影響吸收，每天大量生吃新鮮水果蔬菜的人還是占極少數(shù)。此外，還有一種基因突變的存在，使1/4的亞洲人群血漿Hcy升高，且對食物添加葉酸不敏感。因此，從嚴(yán)格意義上說，每個高血壓患者都應(yīng)該做H型高血壓的鑒別。鑒別方式很簡單，到醫(yī)院抽血化驗血液中同型半胱氨酸的含量，即通過測定血漿標(biāo)本來檢測Hcy值。其檢測標(biāo)準(zhǔn)是：成人空腹血漿的Hcy濃度≥10 μmol/L，即為超標(biāo)。如果已經(jīng)確診為H型高血壓，還是建議采取規(guī)范藥物治療?！?/p>

用我國一類原創(chuàng)藥主導(dǎo)研究

“預(yù)防腦卒中，當(dāng)務(wù)之急是重視‘H型高血壓?！痹诓稍L中霍勇教授指出。他繼續(xù)解釋說，Hcy是人體細(xì)胞代謝過程中的有害中間產(chǎn)物，如果它在血液中高于10 μmol/L，就可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，影響血管的通透性，引發(fā)動脈硬化，從而增加卒中風(fēng)險。更為危險的是，它還是高血壓的“大幫兇”。

在上述背景下，始于2007年《柳葉刀》，終于2015年《美國醫(yī)學(xué)會雜志》，霍勇教授作為“中國腦卒中一級預(yù)防研究（CSPPT）”的首席科學(xué)家，帶領(lǐng)他的研究團隊對20702例無腦卒中和心肌梗死病史的成年高血壓患者進行了長達4年半的干預(yù)和跟蹤之后，將中國學(xué)術(shù)力量展示給全世界醫(yī)學(xué)同行，同時也探索出了一條具有中國特色的心血管防治之路。

回顧起這一研究項目的開展過程，霍勇教授表示，早些時期，考慮到中國高血壓人群Hcy升高具有普遍性，以及高血壓和Hcy升高在導(dǎo)致腦卒中發(fā)生上的協(xié)同作用，我們有理由相信，同時控制高血壓與高Hcy血癥可能是降低我國腦卒中高發(fā)的重要手段之一。而且在10多年前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了“低葉酸——高Hcy——高卒中發(fā)生率”這一不良事件鏈條，但這個證據(jù)鏈條是否能成立，國內(nèi)外尚沒有一個研究來證實。當(dāng)然，醫(yī)學(xué)界對此也存在反對的聲音。

盡管如此，霍勇教授還是順著自己的思路，想對葉酸和腦卒中的關(guān)系探個究竟。于是，他率領(lǐng)團隊對8項涉及16000多人的隨機對照試驗進行了薈萃分析，也就是將國內(nèi)外發(fā)表過的相關(guān)文章又做了統(tǒng)計和分析，2007年6月，《補充葉酸預(yù)防腦卒中療效的薈萃分析》一舉登上著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》，論文結(jié)論令人振奮：“補充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風(fēng)險顯著下降25%。”同時，該研究結(jié)果還強烈提示，我國恰恰屬于補充葉酸治療效果最好的區(qū)域。

與此同時，我國學(xué)者開始將這種“伴有同型半胱氨酸水平升高”的高血壓命名為“H型高血壓”。在我國，預(yù)計存在多達2億H型高血壓的患者，這已成為預(yù)防腦卒中的“當(dāng)務(wù)之急”。但在這時，新的問題又來了，截至2007年，關(guān)于補充葉酸的大規(guī)模臨床研究幾乎都是在國外人群中開展的，中國人沒有自己的相關(guān)研究，還有些研究因為方法或技術(shù)差異，出現(xiàn)了陰性結(jié)果，即補充葉酸對心腦血管事件預(yù)防無效。這個謎題究竟應(yīng)該怎么解？

帶著這些疑問，基于前期研究的方向和證據(jù)，霍勇教授組建團隊開始了更大膽、合理的進一步“實踐”——開展“中國腦卒中一級預(yù)防研究（CSPPT）”。

霍勇教授說，CSPPT研究于2008年5月正式啟動。除霍勇本人擔(dān)任執(zhí)行委員會主席和主要研究者外，項目組還邀請到時任世界高血壓聯(lián)盟主席的劉力生教授擔(dān)任指導(dǎo)委員會主席、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會會長王隴德院士擔(dān)任數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會（DSMB）主席、北京大學(xué)第一醫(yī)院黃一寧教授擔(dān)任終點事件判定委員會主席，國內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域以及地方大批專家也投身此研究中。如此強大的專家團隊為研究的順利實施，提供了學(xué)術(shù)保障。

令人稱道的是，在中國人群身上研究中國腦卒中的預(yù)防問題，霍勇教授同樣選擇了中國特色的“實驗材料”——“依那普利葉酸片”，簡稱“依葉”，它是我國自主研發(fā)的一類創(chuàng)新藥，其適應(yīng)證正是“H型高血壓”，并得到了《中國高血壓防治指南》的推薦。之后在對中國20702例無腦卒中和心肌梗死病史的成年高血壓患者進行了長達4年半的跟蹤研究后，CSPPT研究終于揭曉了謎底：“含有葉酸的降壓藥，能更有效地降低高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險。”他們的研究結(jié)果直接證明了長期服用依那普利葉酸片，在降壓的同時顯著降低血漿Hcy水平；與降壓藥協(xié)同作用，額外多降低腦卒中風(fēng)險21%，而H型高血壓人群則獲益更大。

這與之前的預(yù)期一致，“低葉酸——高Hcy——H型高血壓——高卒中發(fā)生率”；含有葉酸的降壓藥——降壓降低Hcy——更有效降低腦卒中風(fēng)險。這一證據(jù)鏈得到了完美的雙向驗證。

據(jù)記者了解，通過這項迄今為止中國研究者獨立完成的、完全遵照國際標(biāo)準(zhǔn)、最大樣本量的一級預(yù)防研究，霍勇教授回答了兩個深層次的問題：首先解釋了為什么中國人易患腦卒中的問題；更重要的是，他們?yōu)槟X卒中的預(yù)防提出一種簡單、易行、經(jīng)濟的措施。

就這樣，從預(yù)判，到站在美國心臟病學(xué)會年會上向同行宣講，再到5月9日在2015中國腦卒中大會上重磅發(fā)布，在數(shù)十位國內(nèi)外知名專家的指導(dǎo)和幫助下，霍勇教授帶領(lǐng)他的團隊，用8年時間，為全球腦卒中預(yù)防開出了一張科學(xué)循證、靶點明確、療效顯著的“中國處方”。

將對全球腦卒中的

預(yù)防產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響

采訪前記者了解到，霍勇教授長期從事心內(nèi)科醫(yī)療、教學(xué)及科研工作，對心血管疑難、重癥的診治具有豐富的臨床經(jīng)驗和嫻熟的技能。近10年來，他對心血管疾病的介入治療有深入的研究，擅長于冠心病的介入治療，連續(xù)多年個人冠脈介入例數(shù)及總例數(shù)居全國前列，先后幫助300余家省市級醫(yī)院開展介入治療并每年舉辦2次冠心病介入治療培訓(xùn)班，同時每年在不同的省市舉辦一次全國性的大會——“全國介入心臟病學(xué)論壇”，有力推動了心血管介入診療技術(shù)在中國的不斷普及、規(guī)范和提高，引領(lǐng)了行業(yè)的蓬勃發(fā)展。

在開展臨床工作的同時，霍勇教授還進行了多項臨床研究，其主要研究方向為冠心病介入治療及術(shù)后再狹窄的形成機制研究，這有力地推動了中國心內(nèi)科醫(yī)師行業(yè)健康有序發(fā)展和戰(zhàn)略性防控慢病事業(yè)。他積極參與國家心腦血管疾病人群防治工作，并以主要參加者先后獲原衛(wèi)生部、國家科委科技進步獎兩項，獲中華醫(yī)學(xué)會二等獎兩項，獲第八屆“中國醫(yī)師獎”、“第十三屆吳階平—保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎”，獲“吳階平創(chuàng)新獎”，第十屆Lumen Global“年度成就獎”及華夏醫(yī)學(xué)科技獎一等獎等。承擔(dān)國家攻關(guān)課題和“863”課題各一項，牽頭實施國家“十一·五”科技支撐計劃課題“冠心病早期診斷和綜合治療技術(shù)體系的研究”。牽頭“十二·五”國家科技支撐計劃課題“急性冠脈綜合征的綜合干預(yù)及轉(zhuǎn)歸的研究”、“十二·五”國家“重大新藥創(chuàng)制科技重大專項”、“馬來酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平在高血壓治療中的比較效果研究”及“十二·五”重大專項“依那普利葉酸片預(yù)防腦卒中的上市后臨床研究”等。

盡管已經(jīng)取得了如此豐碩的學(xué)科成就，但在2015年3月15日，當(dāng)霍勇教授站在美國心臟病學(xué)會2015年度會議講臺上發(fā)布CSPPT研究成果時，仍立即得到了全世界醫(yī)學(xué)同行的一致認(rèn)可和強烈反響，僅當(dāng)天要求采訪的美國媒體就超過了20家。盡管歐美學(xué)界曾經(jīng)在相當(dāng)長一段時期內(nèi)對補充葉酸在卒中預(yù)防中的作用持否定態(tài)度，但CSPPT這一重大課題研究已經(jīng)改變了他們的看法。

在世界著名醫(yī)學(xué)雜志《美國醫(yī)學(xué)會雜志》配發(fā)的同期述評中，哈佛大學(xué)資深流行病學(xué)家和營養(yǎng)學(xué)家均對該研究給予了“補充葉酸預(yù)防腦卒中：精準(zhǔn)設(shè)計完勝其余”的高度評價。

CSPPT研究讓腦卒中的未來預(yù)防更加“精準(zhǔn)化”，并指明了一條從高血壓人群細(xì)分到H型高血壓人群、再到攜帶“壞”突變基因的H型高血壓人群的精準(zhǔn)醫(yī)療之路。

這張給腦卒中預(yù)防開出的“處方”不僅對中國人有意義，為我國更加經(jīng)濟、安全、有效地開展腦卒中預(yù)防提供了關(guān)鍵的科學(xué)證據(jù)，而且具有全球性的深遠(yuǎn)影響。因為世界上數(shù)以億計的人群，包括中國北方地區(qū)、俄羅斯、東歐等地，依然存在葉酸水平較低的問題；而葉酸補充或強化是安全和低廉的，而且還可能帶來其他益處。

對此研究，霍勇教授認(rèn)為：“這是我國多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜液献髟谵D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究方面取得的一項重要成果。我們給全世界腦卒中預(yù)防開出了‘大處方?！?/p>

中國工程院院士、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會會長王隴德教授認(rèn)為：“CSPPT研究是迄今為止世界上首個以腦卒中作為主要終點進行的大規(guī)模葉酸一級預(yù)防循證醫(yī)學(xué)研究，為我國更加經(jīng)濟、安全、有效地開展腦卒中預(yù)防提供了關(guān)鍵科學(xué)證據(jù)，甚至可能影響未來我國相關(guān)衛(wèi)生政策的制定。CSPPT對全球卒中預(yù)防同樣具有指導(dǎo)意義?！币驗榧词乖诿绹@樣長期實行了谷物中強化補充葉酸的食品政策、且人群自我補充葉酸也很普遍的國家，在攜帶突變基因型或輕中度血漿葉酸水平低下的人群中，仍有通過更個體化的葉酸療法，進一步降低腦卒中風(fēng)險的受益空間。

中國科學(xué)院院士、廣東省腎臟病研究所所長侯凡凡說：“中國腦卒中一級預(yù)防研究”同時也是我國多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜液献髟谵D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究取得的一項重要成果，心腦腎等血管并發(fā)癥是高血壓致死致殘的主要原因。此項研究還探討了服用含葉酸的降壓藥對高血壓其他重要靶器官的損傷，如腎功能減退的防治作用等，為高血壓腎損傷的一級預(yù)防提供了重要證據(jù)。

在2015年中國腦卒中大會上，有更多的學(xué)者認(rèn)為：“中國腦卒中一級預(yù)防研究（CSPPT）”結(jié)果不僅為防治中國特色的高血壓提供了理論基礎(chǔ)，還將對全球腦卒中的預(yù)防產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

專家簡介

霍勇，北京大學(xué)第一醫(yī)院教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師、美國心臟學(xué)院院士（FACC），現(xiàn)任北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科及心臟中心主任、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部心血管內(nèi)科學(xué)系主任，系世界華人醫(yī)師協(xié)會副主席、世界華人醫(yī)師協(xié)會心血管醫(yī)師協(xié)會主席，亞太心臟協(xié)會（Asia Pacific Heart Association， APHA）主席、亞太介入心臟病學(xué)會秘書長，中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會主任委員、國家心血管病專家委員會第一屆委員會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會前任會長、中華醫(yī)學(xué)會心血管介入治療培訓(xùn)中心主任，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會心血管疾病介入診療技術(shù)管理專家工作組組長、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會心血管內(nèi)科?？漆t(yī)師考試專家委員會主任委員、國家衛(wèi)生和計劃生育委員會合理用藥專家委員會心血管藥物專業(yè)組組長，《美國心臟病學(xué)院雜志介入分冊（中文版）》等多種專業(yè)學(xué)術(shù)期刊主編，全國政協(xié)委員、民進中央委員、民進中央科技醫(yī)衛(wèi)委員會副主任等。