房顫抗凝管理是預(yù)防腦卒中的重中之重

凌寒

心房顫動(dòng)（房顫），是最常見的心律失常之一。有調(diào)查顯示，中國人群的房顫發(fā)病率約為0.77%；大量的醫(yī)學(xué)研究表明，房顫的發(fā)生率會(huì)隨著年齡的增長而不斷升高；有證據(jù)表示，未來我國房顫患者數(shù)量還將持續(xù)增長；而且，由房顫引發(fā)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高5倍，且病死率及致殘率遠(yuǎn)高于其他原因引發(fā)的腦卒中。目前，房顫的治療仍是心律失常領(lǐng)域的難題之一。

甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任謝萍教授，長期從事有關(guān)心血管疾病發(fā)生機(jī)制及其藥物防治課題的研究，擅長心血管內(nèi)科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術(shù)，而且在心律失常的經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)和永久性人工心臟起搏器的植入技術(shù)領(lǐng)域，具有獨(dú)到的見解和很高的造詣；她多年關(guān)注房顫的臨床研究和治療，在房顫抗凝治療方面有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。日前，本刊記者就房顫的臨床防治、房顫的抗凝治療管理等話題，對謝萍教授做了深入采訪。

房顫抗凝的新型藥物

謝萍教授認(rèn)為：“如何在房顫患者中篩選出卒中的中高危人群給予抗凝治療，一直是臨床工作的焦點(diǎn)。為了更好地評(píng)估腦卒中高危人群以及指導(dǎo)房顫抗凝，2010年的歐洲房顫指南和2014年的美國房顫管理指南，均建議使用CHA2DS2-VASc評(píng)分方案。我國臨床上通常也采用這一評(píng)分方案。”

謝萍教授接著說：“此外，由于房顫在抗凝治療的同時(shí)也帶來了出血風(fēng)險(xiǎn)，美國最新房顫指南還首次建議使用HAS-BLED評(píng)分系統(tǒng)，在應(yīng)用抗凝藥物前評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)。對于經(jīng)典藥物華法林抗凝治療的患者，若國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR值）控制不穩(wěn)定，新指南則建議使用新型抗凝藥物。”

謝萍教授表示：“新型抗凝藥的研究主要是以華法林作為標(biāo)準(zhǔn)對照進(jìn)行，重點(diǎn)研究其安全性評(píng)價(jià)、干擾因素、抗凝機(jī)制以及抗凝強(qiáng)度等?！敝?，她陸續(xù)介紹了“達(dá)比加群”等其他4種新型抗凝藥物——

達(dá)比加群：在RE-LY研究中，納入的18 113名房顫患者被隨機(jī)分為達(dá)比加群150 mg bid組、達(dá)比加群110 mg bid組、華法林組。有效性：達(dá)比加群150 mg組全身性栓塞事件顯著低于華法林組，而達(dá)比加群110 mg組與華法林組相當(dāng)；安全性：達(dá)比加群110 mg組大出血事件較華法林組顯著降低，而達(dá)比加群150 mg組與華法林組相當(dāng)；但亞組分析顯示，75歲以上的老年患者顱外出血風(fēng)險(xiǎn)獲益方面，達(dá)比加群可能不及華法林。從2010年歐洲房顫指南到2014年美國房顫指南中，達(dá)比加群的地位不斷上升，甚至可能成為第一個(gè)取代華法林的房顫新型抗凝藥物，但由于達(dá)比加群80%由腎臟排泄，因此，肌酐升高患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者，必要時(shí)從小劑量開始。此外，心臟瓣膜置換術(shù)后或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的瓣膜病患者不適于應(yīng)用達(dá)比加群。

利伐沙班：利伐沙班抗凝作用治療窗寬，可預(yù)測性好，多次給藥無明顯蓄積，與食物和藥物相互作用較少，每日只需給藥一次且無需多次監(jiān)測INR值。ROCKETAF研究納入的14 264例患者來自45個(gè)國家共1178個(gè)中心。其中包括我國的38個(gè)中心，496例患者。隨機(jī)分為利伐沙班組和華法林組；主要終點(diǎn)事件：卒中或非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞。研究結(jié)果顯示：利伐沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率1.71%，華法林組為2.16%。與華法林相比，利伐沙班全身性栓塞發(fā)生率降低約21%；利伐沙班致死性出血、顱內(nèi)出血和關(guān)鍵器官出血的相對風(fēng)險(xiǎn)較華法林分別降低50%、33%和31%，兩組無論是大出血或非大出血發(fā)生率均相當(dāng)，且肝酶升高比例、急性心肌梗死和嚴(yán)重不良事件亦無顯著差異。與華法林相比，非神經(jīng)系統(tǒng)栓塞（P=0.003）、出血性腦卒中（P=0.024）和全因死亡率（P=0.07）均顯著降低。研究中中國非瓣膜性房顫患者的安全性也得出了相似的結(jié)論，而全身栓塞事件發(fā)生率與華法林相當(dāng)。2011年年底，美國FDA及歐盟均批準(zhǔn)利伐沙班在房顫患者中使用以預(yù)防腦卒中。利伐沙班主要通過肝臟代謝，1/3有活性的藥物經(jīng)腎臟排除，因此禁用于有出血風(fēng)險(xiǎn)或凝血異常的肝損害和肌酐清除率<15 ml/min的患者。

阿哌沙班：AVERROES研究在不適用華法林的基礎(chǔ)上比較了阿哌沙班與阿司匹林在預(yù)防房顫患者有效性及安全性方面的差異。研究證實(shí)，阿哌沙班與阿司匹林出血風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，而預(yù)防血栓栓塞事件，阿哌沙班明顯優(yōu)于阿司匹林。ARISTOTLE研究則以華法林為對照，研究阿哌沙班的療效和安全性。主要終點(diǎn)事件：腦卒中或血栓栓塞。結(jié)果顯示：阿哌沙班組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（每年1.27%）較華法林組（每年1.6%）明顯降低（HR=0.79，P<0.001）；阿哌沙班組大出血事件發(fā)生率（每年2.13%）較華發(fā)林組（每年3.09%）顯著降低（HR=0.69，P<0.001）；阿哌沙班組全因死亡率（每年3.52%）較華發(fā)林組（每年3.94 %）降低（HR=0.89，P=0.047），因此，阿哌沙班用于預(yù)防腦卒中安全性及有效性均優(yōu)于華法林。此外，阿哌沙班70%經(jīng)胃腸道排泄，對腎功能不全患者更適合。目前關(guān)于阿哌沙班的安全性、性價(jià)比以及有效性的大樣本臨床研究較少，期待更深入的研究，以確保臨床安全用藥。

依度沙班：依度沙班達(dá)峰時(shí)間為1到2小時(shí)，較利伐沙班及阿哌沙班均早。ENGAGE AF-TIMI 48研究證實(shí)高劑量依度沙班（60 mg，qd）與華法林相比，未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而有效性更好；當(dāng)患者表現(xiàn)為腎功能不全或低體重時(shí)，使用低劑量依度沙班（30 mg，qd）與華法林組有效性相似，而出血事件降低。當(dāng)依度沙班每日2次使用時(shí)，不良事件發(fā)生率較華法林顯著增加。藥物間相互作用尚未見報(bào)道。依度沙班目前尚未通過FDA認(rèn)證。

在采訪中，謝萍教授還談到了除上述藥物之外的其他抗凝藥物。她說：“除上述藥物外，‘貝曲沙班是目前唯一不經(jīng)腎臟排泄的抗凝藥物。EXPLORE.Xa研究將508例非瓣膜性房顫患者分為三組，分別給予40、60、80 mg貝曲沙班，結(jié)果三種劑型均顯示出較好的耐受性，40 mg組出血風(fēng)險(xiǎn)較華法林組低，對肝功能影響與華法林相當(dāng)。該研究樣本量有限，目前貝曲沙班尚未上市。此外還有‘奧米沙班，這是一種經(jīng)靜脈給藥的凝血Xa因子抑制劑。該藥選擇性高，主要經(jīng)肝腸代謝，對腎功能不全的患者影響較小。而‘TTP889是凝血Ⅸa因子抑制劑。其數(shù)據(jù)表明：TTP889的有效性可能較華法林更好?！瓵ZD0837是一種直接凝血酶因子抑制劑。研究表明，其耐受性及安全性均較好，與華法林相比，AZD0837出血風(fēng)險(xiǎn)更低。”

謝萍教授認(rèn)為：“目前業(yè)內(nèi)關(guān)注最多的是直接凝血酶抑制劑和凝血Xa因子抑制劑，多無需監(jiān)測INR值，且起效迅速，但是價(jià)格相對較高。凝血Xa因子抑制劑發(fā)生出血事件與藥物劑量相關(guān)，由于目前尚缺乏該類藥物的特異性拮抗劑，一旦發(fā)生出血，則很難逆轉(zhuǎn)。希美加群是第一代直接凝血酶抑制劑，但由于其肝毒性，現(xiàn)在未能在臨床推廣使用。此后研發(fā)的直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群以及凝血Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班，已被2014年美國房顫指南推薦作為房顫抗凝首選藥物，只是沒有特別說明哪一種口服抗凝藥物更優(yōu)。當(dāng)華法林無法很好地控制目標(biāo)INR值時(shí)，推薦選擇新型抗凝藥物替換。從上述介紹可以看出，目前新型抗凝藥物的安全性仍需要設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖狙芯考案?xì)的亞組分析，因此房顫抗凝管理仍是預(yù)防腦卒中的重點(diǎn)之一?！?/p>

臨床經(jīng)驗(yàn)：

建立“三方共同管理機(jī)制”

在采訪中謝萍教授坦言：“房顫抗凝治療盡管是房顫最重要的治療，但是抗凝在我們國內(nèi)的發(fā)展仍然有待加強(qiáng)。有數(shù)據(jù)顯示，我國總體房顫抗凝可能不足10%，90%的病人應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療卻沒有抗凝?！?/p>

謝萍教授接著說：“房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥是腦卒中。雖然導(dǎo)管消融治療房顫能使60%至90%的大多數(shù)患者轉(zhuǎn)復(fù)為竇律，可能避免房顫患者的長期抗凝治療；但相對于大多數(shù)房顫患者而言，只有少部分病人能得到導(dǎo)管消融的治療；也就是說，大多數(shù)患者房顫的治療策略為維持心室率的治療；而維持心室率治療就必須結(jié)合抗凝治療，才能有效地預(yù)防房顫患者的腦卒中?！?/p>

謝萍教授繼續(xù)說：“由于目前最有效、價(jià)格最低、臨床應(yīng)用時(shí)間最長的抗凝藥物為華法林，治療時(shí)應(yīng)將INR值維持在2.0至2.5左右，過小起不到抗凝、預(yù)防腦卒中的作用，過大又會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，而許多因素又影響INR值的穩(wěn)定性，如食物、藥物等，因此，不管是病人還是醫(yī)生，對抗凝治療的依從性均較差，這就需要加強(qiáng)房顫抗凝治療的管理?！?/p>

針對如何加強(qiáng)房顫抗凝治療管理的問題，謝萍教授簡要介紹說：“我們的經(jīng)驗(yàn)是對華法林無禁忌的房顫病人，首選華法林治療；更重要的是建立病人、家屬以及醫(yī)生的‘三方共同管理機(jī)制，提高病人的依從性，維持有效抗凝效果，從而達(dá)到抗凝、預(yù)防血栓的作用。對于華法林禁忌者，考慮選擇其他新型抗凝藥物治療，如達(dá)比加群、阿哌沙班等。跟蹤、隨訪、監(jiān)督、調(diào)整是實(shí)施房顫患者長期有效抗凝的根本措施?！?/p>

在展望房顫抗凝的未來時(shí)，謝萍教授認(rèn)為：“有調(diào)查顯示，性別、年齡、糖尿病、高血壓及血管疾病等對卒中的危害沒有引起患者足夠的重視，對老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)心是抗凝不足的很重要的原因之一。我國房顫患者抗凝藥物使用率嚴(yán)重不足，當(dāng)其合并冠心病時(shí)，在使用抗血小板藥物的同時(shí)卻忽視了華法林。在近幾年的全球性研究中，新型口服抗凝藥物的有效性及安全性得到了可喜的結(jié)論，雖然價(jià)格較貴，但僅憑無需反復(fù)監(jiān)測INR值的優(yōu)勢就足以改善目前抗凝不足的現(xiàn)狀，因此，我們期待更深入的研究以及理想的抗凝藥物出現(xiàn)?！?/p>

發(fā)揮優(yōu)勢，

面向基層普及推廣新知識(shí)

采訪前記者了解到，由謝萍教授領(lǐng)銜的甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科，對冠心病、心律失常及心臟超聲領(lǐng)域的臨床應(yīng)用已經(jīng)達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平，是甘肅省衛(wèi)生廳的重點(diǎn)學(xué)科，也是碩士學(xué)位授予點(diǎn)，走在甘肅省心血管病學(xué)界前列。

在談及學(xué)科建設(shè)方面的問題時(shí)，作為該院心內(nèi)科的主任和學(xué)術(shù)帶頭人的謝萍教授坦率地介紹說：“在科室學(xué)科建設(shè)上，我們主要注重了以下幾個(gè)方面的工作：一是全科高度重視人才培養(yǎng)及教學(xué)工作，加強(qiáng)年輕醫(yī)師的培養(yǎng)，包括臨床基本知識(shí)、基本技能、基本操作、醫(yī)德醫(yī)風(fēng)和人文醫(yī)學(xué)知識(shí)的培養(yǎng)。注重學(xué)科人才梯隊(duì)和學(xué)科建設(shè)，采取‘派出去和請進(jìn)來的方式，積極參加國際國內(nèi)學(xué)術(shù)交流，對醫(yī)師隊(duì)伍進(jìn)行培訓(xùn)和提高，為學(xué)科進(jìn)一步發(fā)展進(jìn)行人才儲(chǔ)備。二是注重護(hù)理人員的理論、技能及人文知識(shí)的培訓(xùn)，加強(qiáng)基礎(chǔ)護(hù)理和人性化服務(wù)，加強(qiáng)危重患者的管理，定期舉辦健康宣教專題講座、提高住院患者的隨訪率，同時(shí)對可防可治的冠心病進(jìn)行積極預(yù)防和控制。三是在保持原有專科特色基礎(chǔ)上，開拓建立新的特色技術(shù)，繼續(xù)創(chuàng)新開展心臟介入診療技術(shù)，特別疑難危重患者的綜合搶救治療。四是提高科研能力，臨床研究與基礎(chǔ)研究密切配合，使基礎(chǔ)研究能更好地為臨床服務(wù)。舉辦有影響的全國繼續(xù)教育學(xué)術(shù)會(huì)議，進(jìn)一步提高我院心血管專業(yè)的學(xué)術(shù)地位和影響力?！?/p>

謝萍教授還介紹說，他們科室的主要科研方向?yàn)椋汗谛牟』A(chǔ)與臨床研究，心力衰竭基礎(chǔ)與臨床研究，高血壓基礎(chǔ)與臨床研究和心律失常基礎(chǔ)與臨床研究。

除了扎實(shí)推進(jìn)學(xué)科建設(shè)工作之外，多年來，謝萍教授和她同事們的足跡已經(jīng)遍布了全國十多個(gè)城市，諸如銀川、南昌、南寧、湛江、泰州等地，每到一處都積極推動(dòng)了當(dāng)?shù)匦难懿〉默F(xiàn)代診療進(jìn)展。2014年9月26日至29日，甘肅省人民醫(yī)院作為主辦方之一的“面向基層心律失常的規(guī)范化及心血管疑難重癥專題會(huì)議”在甘肅蘭州舉行。謝萍教授對此介紹說：“這次會(huì)議在兼顧心律失常規(guī)范化診治的同時(shí)，考慮到基層醫(yī)院的需要，既安排了心血管疑難重癥的專題，又安排了心律失常的藥物治療，還安排了護(hù)理專題。這是一次面向基層的、比較全面的心血管現(xiàn)代知識(shí)的普及與推廣會(huì)議。我們邀請了20余位全國著名的以及10余位甘肅地區(qū)心血管專家授課，令與會(huì)的基層醫(yī)生獲益匪淺?！?/p>

采訪到最后，謝萍教授感慨地說：“如今，科技飛速發(fā)展，醫(yī)學(xué)知識(shí)也呈指數(shù)級(jí)增長，知識(shí)更新太快，普及和推廣新知識(shí)、新理念、新技術(shù)勢在必行。13年前，我們與中國心臟起搏與心電生理雜志在蘭州共同舉辦了首次‘中國西部心律失常治療專題研討會(huì)，當(dāng)時(shí)對中國西部心律失常治療知識(shí)的普及與應(yīng)用，起到了推動(dòng)作用；事隔13年之后，雙方再次攜手，舉辦了此次會(huì)議，并確立了授課內(nèi)容的前沿性、廣泛性、實(shí)用性的會(huì)議宗旨。相信這次會(huì)議對推動(dòng)甘肅省乃至中國西部的心律失常診治水平，會(huì)有一個(gè)大的提高?！?/p>

專家簡介

謝萍，女，醫(yī)學(xué)博士、主任醫(yī)師、研究生導(dǎo)師，現(xiàn)任甘肅省人民醫(yī)院心血管病研究中心主任、心內(nèi)一科主任；系甘肅省醫(yī)療衛(wèi)生中青年學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)第三屆委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)起搏與電生理分會(huì)甘肅分會(huì)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)甘肅分會(huì)副主任委員、甘肅心血管分會(huì)高血壓學(xué)組副組長、甘肅省睡眠學(xué)會(huì)常務(wù)委員、甘肅省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)副主任委員。2007 年至 2008 年在德國海德堡大學(xué)醫(yī)院心導(dǎo)管室做訪問學(xué)者1 年，擅長心血管內(nèi)科常見病、多發(fā)病的診治及疑難危重癥的搶救治療、冠心病的介入診療手術(shù)，在心律失常的經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)和永久性人工心臟起搏器的植入技術(shù)領(lǐng)域具有獨(dú)到的見解和高超的造詣。長期從事有關(guān)心血管疾病發(fā)生機(jī)制及其藥物防治課題的研究，其成果先后在專業(yè)核心期刊發(fā)表，以第一作者或通信作者發(fā)表30 余篇；鑒定課題5 項(xiàng)，其中4項(xiàng)獲省級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)。