SLC26蛋白家族成員功能及意義的研究進展

冉麗丹 蔡孝莉 劉雪梅 文國容 金 海 庹必光▲

1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州遵義 563000

近年來諸多研究發(fā)現(xiàn)離子通道蛋白可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位、改變細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞內(nèi)外離子濃度差及pH值的變化、改變表達部位及功能活性等參與調(diào)節(jié)腫瘤的血管形成、增殖、轉(zhuǎn)移及凋亡等，為探究腫瘤發(fā)生機制、預(yù)防及治療提供了新的思路[1-3]。SLC26是既SLC4蛋白家族后發(fā)現(xiàn)的另一組陰離子蛋白家族，其結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生理功能多樣，目前發(fā)現(xiàn)其家庭成員有11個[4]。研究發(fā)現(xiàn)，該家族成員基因突變與先天性營養(yǎng)不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾等疾病密切相關(guān)[5-7]。本文就SLC26蛋白家族的結(jié)構(gòu)功能、各家族成員及其主要功能、相關(guān)調(diào)節(jié)因素及其與相關(guān)疾病的關(guān)系等作一淺述。

1 SLC26家族蛋白結(jié)構(gòu)與功能

研究發(fā)現(xiàn)SLC26成員共有11個，但推測SLC26A10可能是一個假基因[4]。SLC26家族蛋白是由700～1000個氨基酸組成，家族成員之間存在21%～43%的氨基酸同源性[8]，多肽性特征在N末端細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，有10～14個疏水跨膜結(jié)構(gòu)域[9]和胞質(zhì)C-末端的硫酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白、抗σ因子（STAS）結(jié)構(gòu)域[8]。SLC26基因家族編碼多種陰離子交換劑和陰離子通道，運送各種陰離子，包括氯離子、、硫酸鹽、草酸鹽、I-和甲酸鹽[10]。海洋細(xì)菌的SLC26家族可能運輸?shù)南嚓P(guān)SulP蛋白質(zhì)，其提供的硫酸鹽成分可用于抗生素生物合成。SLC26蛋白家族的功能特點與ClC家族相似[11]。哺乳動物的SLC26陰離子蛋白家族存在二聚體，其結(jié)構(gòu)的裝配能夠影響其生理功能[4]。SLC26家族成員在組織器官中特異性表達并賦予其特異功能，其特異性表達發(fā)生變化、蛋白部位遷移、基因缺失都能引起細(xì)胞內(nèi)外離子流的改變，從而導(dǎo)致組織器官功能的變化。

2 SLC26家族成員及其主要功能

2.1 SLC26A1和SLCA6A2可作為轉(zhuǎn)運蛋白

SLC26家族中SLC26A1和SLCA6A2是最親密的成員，SLC26A1作為SLC26陰離子蛋白家族的第1個成員，早在1985年Meier等[12]在人類肝臟和腎臟組織中檢測到，在其他組織也有少量表達，如胰腺和睪丸組織[13-14]，SLC26A1的主要生理功能是作為轉(zhuǎn)運蛋白[15]，也能運輸少量的氯離子[12]。 有報道稱SLC26A1轉(zhuǎn)運草酸鹽和轉(zhuǎn)運硫酸鹽具有相似性[16-17]，但其具體機制尚不清楚。SLC26A1通過介導(dǎo)細(xì)胞外的鹵化物和調(diào)節(jié)細(xì)胞外pH能夠增強對的攝取，表明其生理功能不是作為交換器功能[17]。Hastbacka等[18]最初發(fā)現(xiàn)SLC26A2蛋白，后續(xù)在大多數(shù)上皮組織和結(jié)締組織中均被檢測到，尤其是在肋軟骨和小腸組織中有高度表達，由于與SLC26A1在結(jié)構(gòu)上相似性高，故其生理功能與SLC26A1也十分相似，可作為運輸，SLC26A2在蛋白多糖合成時可提供硫酸鹽，發(fā)揮對蛋白多糖進行硫酸化的作用，這一作用對軟骨發(fā)育十分重要[19]。SLC26A11在上皮組織中廣泛表達，其主要參與介導(dǎo)轉(zhuǎn)運功能[20]。但目前相關(guān)研究甚少，具體生理機制仍待一步研究。

2.2 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6可作為陰離子交換器

SLC26陰離子蛋白家族成員中發(fā)揮陰離子交換器 的 有 SLC26A3、SLC26A4、SLC26A6 及 SLC26A8。SLC26A3和SLC26A6多在上皮組織的管腔膜上表達，SLC26A6是一種由738個氨基酸殘基組成的跨膜蛋白，編碼SLC26A6的基因位于第3號常染色體短臂上（3p21.3），含有20個外顯子[21]。有研究表明SLC26A6表達具有明顯的組織特異性，其結(jié)構(gòu)功能與SLC26A3存在相似性，參與Cl-的吸收及的分泌[22]。宋瑩等[23]實驗發(fā)現(xiàn)盡管在胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞腔面膜管SLC26A3和SLC26A6均表達，其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Cl-和細(xì)胞外的跨膜交換比例是不同的。一般認(rèn)為，SLC26A3介導(dǎo)2Cl-/1交換，而SLC26A6介導(dǎo)1Cl-/交換[24]。SLC26A4在甲狀腺濾泡膜、內(nèi)耳、腎皮質(zhì)集合管以及唾液腺上有高度表達[25]，參與I-轉(zhuǎn)運以及交換。在腎上腺組織上表達的SLC26A4參與調(diào)節(jié)醛固酮的分泌[26]。SLC26A8在睪丸組織特異性表達，據(jù)最新報道[27]其在男性生殖系統(tǒng)中作為一種陰離子交換劑參與調(diào)節(jié)氯離子、硫酸鹽、草酸的運輸，從而對男性生殖系統(tǒng)功能發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。

2.3 SLC26A7、SLC26A9和SLC26A5可作為陰離子通道蛋白

SLC26家族中可作為陰離子通道蛋白的成員包括SLC26A7和SLC26A9，SLC26A7在腎臟、內(nèi)皮小靜脈組織中有高度表達[28]。Lin等[29]研究報道，SLC26A9在正常胃黏膜上皮組織、肺組織中有高度表達。曾有報道稱，這兩種蛋白在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中參與氯離子、硫酸及草酸的運輸[30]。SLC26A7位于人類第8號染色體上，其完整的序列為1971 bp，含656個氨基酸。SLC26A7與SLC26A2、SLC26A3有50%以上的相似性[30]，但其生理功能卻不同。SLC26A7可作為選擇性的氯離子通道，曾報道其在腎臟組織通過介導(dǎo)氯離子、硫酸鹽、草酸鹽的轉(zhuǎn)運從而參與腎臟電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)[10]。在爪蟾卵母細(xì)胞和HEK細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)SLC26A7作為高選擇性的氯離子通道是以最小的來參與[31]，但其具體的生理功能機制有待進一步研究證實。SLC26A9位于人類1號染色體上的1q31~32，其完整的cDNA序列包括2373 bp，編碼791個氨基酸的蛋白質(zhì)。SLC26A9有兩個糖基化位點Asn153和Asn156。Profile Scan分析SLC26A9序列揭示其結(jié)構(gòu)存在 ST（AA187~497）和 STAS（AA520~733）兩個結(jié)構(gòu)域[30]。小鼠的SLC26A9和人類SLC26A9的C端均存在Ⅰ型的PDZ蛋白結(jié)構(gòu)域。SLC26A9的C-端由與PDZ蛋白相互作用的序列構(gòu)成，其在胞內(nèi)蛋白N末端結(jié)構(gòu)域和胞外C-末端結(jié)構(gòu)域含有9個跨膜結(jié)構(gòu)[30]。SLC26A9在組織特異性表達，其生理功能十分復(fù)雜，推測SLC26A9的主要生理功能模式有交換器、氯離子通道、鈉氯共轉(zhuǎn)運體三種[32]，這三種生理功能在特定組織中發(fā)揮的具體功能仍需要進一步探索研究。既往研究表明在哺乳動物SLC26A5不發(fā)揮轉(zhuǎn)運蛋白的功能，而是作為分子“馬達”[33]，但最新研究發(fā)現(xiàn)其仍轉(zhuǎn)運蛋白，只是相對于其他家族蛋白，作為一種相對較弱的逆向轉(zhuǎn)運蛋白[33-34]。

3 參與SLC26蛋白家族成員的調(diào)節(jié)因素

多種機制可參與SLC26蛋白家族的成員表達及功能變化的調(diào)節(jié)，如轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)運輸、蛋白質(zhì)的翻譯、激素及炎癥因子的激活[35]等機制。Lee等[36]研究表明甲狀腺激素能夠調(diào)節(jié)SLC26A1的表達。胃樂散能上調(diào)CFTR、SLC26A3及SLC26A6的表達[37]。研究表明，胃、十二指腸上皮細(xì)胞與分泌有關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白主要是CFTR和SLC26Ax家族，其中CFTR對胃、十二指腸上皮細(xì)胞的分泌起著重要的作用[37]。文獻報道，SLC26A3、SLC26A6與囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）相互綁定、相互作用，其主要通過SLC26A3、SLC26A6的STAS結(jié)構(gòu)域與CFTR的R區(qū)綁定[38]。SLC26A4、SLC26A5也受甲狀腺激素的調(diào)節(jié)[39]，SLC26A4影響醛固酮分泌的同時也受其調(diào)節(jié)。在大腸埃希菌感染后以及生理炎癥時能減少SLC26A3的表達，然而感染幽門螺桿菌后卻能誘導(dǎo)SLC26A9表達[34]。SLC26A9的活性能被WNK1、WNK3及WNK4抑制[40]。研究表明SLC26A9結(jié)構(gòu)功能主要與囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）相關(guān)，主要通過位于C-末端STAS結(jié)構(gòu)域與CFTR的R區(qū)域鏈接綁定，相互作用[41]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CFTR與SLC26A9之間作用關(guān)系存在爭議，兩者之間相互抑制還是相互協(xié)同仍需進一步探究[42-43]。張陽陽等[44]實驗證實，SLC26A9作為MIR-378的靶基因，受其下調(diào)，MicroRNA可能參與血管的生成、細(xì)胞增殖及凋亡從而與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，推測SLC26A9蛋白結(jié)構(gòu)功能的變化可能參與人類某些疾病的發(fā)生。

4 SLC26家族蛋白與人類疾病的相關(guān)性

目前離子通道蛋白在人類疾病的發(fā)病機制上發(fā)揮重要的角色，通過基因多態(tài)性分析尚未發(fā)現(xiàn)SLC26A1突變引起的疾病，但是在敲出了SLC26A1基因的SLC26A1-/-小鼠中，發(fā)現(xiàn)有低硫酸鹽血癥或者高硫酸血癥以及尿路結(jié)石、高草酸尿癥[10]。目前已知先天性營養(yǎng)發(fā)育不良系 SLC26A2基因突變所致[45]，SLC26A3基因突變導(dǎo)致先天性氯化物腹瀉[6]。SLC26A4是大前庭水管綜合征的致病基因，也是中國第2位耳聾基因[46]，推測可能是SLC26A4基因突變導(dǎo)致前庭水管或內(nèi)淋巴囊擴大所致[47]。SLC26A4基因突變可誘發(fā)Pendred病以及DFNB4疾病[7]。SLC26A5基因缺失突變可導(dǎo)致人類非綜合征耳聾[21]。研究發(fā)現(xiàn)SLC26A8功能受損，能夠?qū)е履行圆鸸δ苷系K，影響男性生育能力[48]。最新研究發(fā)現(xiàn)，SLC26A9基因缺失能夠?qū)е率改c黏膜近端碳酸氫鹽分泌和流體吸收的改變，從而打破HCO3-分泌的動態(tài)平衡，影響胃內(nèi)黏液屏障在保護胃黏膜免受胃酸損害的過程中發(fā)揮的作用[49]。有研究發(fā)現(xiàn)，在SLC26A9基因敲除的小鼠上表現(xiàn)出一系列與胃癌發(fā)生相關(guān)的病理變化：如泌酸腺體萎縮、壁細(xì)胞大量減少、H+/K+-ATPase表達下降等一系列的癌前病理變化，進而增加演變?yōu)槲赴┑男螒B(tài)學(xué)表現(xiàn)的危險[50]。SLC26A9參與調(diào)節(jié)人類多種生理機制，如在腎臟組織中參與調(diào)節(jié)腎血管血壓[51]，為治療高血壓提供新的方向，在呼吸系統(tǒng)疾病中，SLC26A9基因的表達與支氣管哮喘密切相關(guān)[52]。

5 小結(jié)與展望

SLC26陰離子蛋白家族結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性決定了生理功能的多樣性，參與體內(nèi)多種陰離子的運輸轉(zhuǎn)運功能，其家族成員多，表達及結(jié)構(gòu)功能不盡相同，可作為轉(zhuǎn)運蛋白、陰離子交換器、陰離子通道蛋白等在組織上特異性表達并發(fā)揮其功能，其表達及功能變化受多種機制調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)SLC26家族蛋白與人類先天性營養(yǎng)不良、先天性氯化物腹瀉、先天性耳聾及胃癌等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但具體機制有待進一步深入研究。期待通過對SLC26蛋白家族成員的深入研究，為探索人類相關(guān)疾病的發(fā)病機制提供新的思路，對治愈人類疾病提供新的靶點。

[1]Le Guennec JY，Ouadid-Ahidouch H，Soriani O，et al.Voltage-gatedion channels，new targets in anti-cancer research[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2007，2（3）：189-202.

[2]Kim Y，Kim WJ，Cha EJ.Quercetin-induced growth inhibition in human bladder cancer cells is associated with an increase in Ca-activated K channels[J].Korean J Physiol Pharmacol，2011，15（5）：279-283.

[3]Pardo LA，Stühmer W.Eag1： an emerging oncologicaltarget[J].Cancer Res，2008，68（6）：1611-1613.

[4]OhanaE，YangD，ShcheynikovN，et al.Diverse transport modesby the solutecarrier 26 family of anion transporters [J].Physiol，2009，587（10）：2179-2185.

[5]Spyroglou A，Bozoglu T，Rawal R，et al.Diastrophic dysplasia sulfate transporter （SLC26A2） is expressed in the adrenal cortex and regulates aldosterone secretion[J].Hypertension，2014，63（5）：1102-1109.

[6]Lee ES，Cho AR，Ki CS.Identification of SLC26A3 mutations ina Koreanpatient with congenital chloridediarrhea[J].Ann Lab Med，2012，32（4）：312-315.

[7]Hu EW，Liu LB，Jiang RY，et al.Goiter and hearing impairment：A case of a male patient with Pendred syndrome[J].Oncol Lett，2014，8（5）：2059-2062.

[8]Compton EL，Page K，F(xiàn)indlay HE，et al.Conserved structure and domain organization among bacterial Slc26 transporters[J].Biochem J，2014，463（2）：297-307.

[9]Aravind L，Koonin EV.The STASdomain-a link between anion transporters and antisigma-factor antagonists[J].Curr Biol，2000，10（2）：R53-R55.

[10]Seth LA，Alok KS.The SLC26 gene family of anion transporters and channels[J].Mol Aspects Med，2013，34（2-3）：494-515.

[11]Zifarelli G，Pusch M.CLC chloride channels and transporters：a biophysical and physiological perspective [J].Rev Physiol Biochem Pharmacol，2007，158：23-76.

[12]Meier PJ，Knickelbein R，Moseley RH et al.Evidence forcarrier-mediated chloride/bicarbonate exchange in canalicularrat liverplasma membrane vesicle[J].Clin Invest，1985，75（4）：1256-1263.

[13]Detro-Dassen S，Schanzler M，Lauks H，et al.Conserved dimeric subunit stoichiometry of SLC26 multifunctional anion exchangers[J].Biol Chem，2007，283（7）：4177-4188.

[14]Brzica H，Breljak D，Krick W，et al.The liver and kidney expression of sulfate anion transporter sat-1 in rats exhibits male-dominant gender differences[J].Pflugers Arch，2009，457（6）：1381-1392.

[15]Watanabe T，Takei Y.Molecular physiology and functional morphology ofexcretion by the kidney of seawater-adapted eels[J].J Exp Biol，2011，214（10）：1783-1790.

[16]Aravind L，Koonin EV.The STASdomain： a link between anion transporters and antisigma-factor antagonists.[J].Curr Biol，2000，10：53-55.

[17]Xie Q，Welch R，Mercado A，et al.Molecular characterization of the murine Slc26a6 anion exchanger：functional comparison with Slc26a1[J].Am JPhysiol Renal Physiol，2002，283（4）：826-838.

[18]Hastbacka J，Chapelle A，Mahtani MM，et al.The diastrophicdysplasia gene encodes a novel sulfatetransporter：positional cloning by fine-structurelinkage disequilibriummapping[J].Cell，1994，78（6）：1073-1087.

[19]Makitie O，Geiberger S，Horemuzova E.SLC26A2 diseasespectrumin Sweden-high frequency of recessive multiple epiphyseal dysplasia （rMED）[J].Clin Gene，2015，87（3）：273-278.

[20]Zhou JB，Zhang T，Wang BF，et al.Identification of a novel gene fusion RNF213 SLC26A11 in chronic myeloid leukemia by RNA-Seq[J].Mol Med Rep，2013，7（2）：591-597.

[21]Alper SL，Sharma AK.The SLC26 gene family of anion transporters and channels[J].Mol Aspects Med，2013，34（2-3）：494-515.

[22]Boyle D，Clifford AM，Orr E，et al.Mechanisms of Cl-uptake in rainbow trout： Cloning and expression of slc26a6，a prospectiveexchanger[J].Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol，2014， 180：43-50.

[23]宋瑩，趙岳，劉伯純，等.Slc26a6敲除對小鼠胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞Slc26a3和CFTR表達水平的影響[J].中國實驗診斷學(xué)，2011，15（1）：26-29.

[24]Shcheynikov N，Wang Y，Park M，et al.Coupling modes and stoichiometry ofexchange by slc26a3 and slc26a6[J].Gen Physiol，2006，127：511.

[25]Amlal H，Petrovic S，Xu J，et al.Deletion of the anion exchanger Slc26a4 （pendrin） decreases apical Cexchanger activity and impairs bicarbonate secretion in kidney collectingduct[J].WFSM，2010，299（1）：33-41.

[26]Wall SM，Kim YH，Stanley L，et al.NaCl restriction upregulates renal Slc26a4 through subcellular redistribution： role in Cl-conservation.[J].Hypertensio，2004，982-987.

[27]Dirami T，Rode B，Jollivet M，et al.Missense mutations in SLC26A8，encoding a sperm-specific activator of CFTR，are associated with human asthenozoospermia[J].Am J Hum Genet，2013，92（5）：760-766.

[28]Xu J，Song PH，Nakamura S，et al.Deletion of the Chloride transporter Slc26a7 causes distal renal tubular acidosis and impairs gastric acid secretion[J].Biol Chem，2009，284（43）：29470-29479.

[29]Liu X，Li T，Riederer B，et al.Loss of Slc26a9 anion transporter alters intestinal electrolyte and HCO3-transport and reduces survival in CFTR-deficient mice[J].Pflug Arch Eur JPhy，2015，467（6）：1261-1275.

[30]Lohi H，Kujala M，Makela S，et al.Functional characterization of three novel tissue-specific anion exchangers SLC26A7，-A8，and-A9[J].JBiol Chem，2002，277（16）：14246-14254.

[31]Kim KX，Sanneman JD，Kim HM，et al.Slc26a7 chloride channel activity and localization in mouse reissner′s membrane epithelium[J].PLoSOne，2014，9（5）： e97191.

[32]Chang MH，Plata C，Zandi-Nejad K，et al.Slc26a9-anion exchanger，channel and Na+transporter[J].J Membr Biol，2009，228（3）：125-140.

[33]Gorbunov D，Sturlese M，Nies F，et al.Molecular architecture and the structural basis for anion interaction in prestin and SLC26 transporters[J].Nat Commun，2014，5：3622.

[34]Mistrík P，Daudet N，Morandell K，et al.Mammalian prestin is a weakelectrogenic antiporter[J].JPhysiol，2012，590（22）：5597-610.

[35]Henriksnas J，Phillipson M，Storm M，et al.Impaired mucus-bicarbonate barrier in Helicobacter pylori-infected mice[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2006，291（1）：G396-G403.

[36]Lee A，Beck L，Markovich D.The mouse sulfate anion transporter gene Sat1 （Slc26a1）： cloning，tissue distribution，gene structure，functional characterization，and transcriptional regulation thyroid hormone[J].DNA Cell Biol，2003，22（1）：19-31.

[37]文國容，徐靖宇，劉雪梅，等.胃樂散對大鼠胃潰瘍黏膜碳酸氫鹽轉(zhuǎn)運蛋白CFTR、SLC26A3及SLC26A6的作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（1）：81-84.

[38]Singh AK，Riederer B，Chen M，et al.The switch of intestinal Slc26 exchangers from anion absorptive toFormula secretory mode is dependent on CFTR anion channel function[J].Am J Physiol Cell Physiol，2010，298（5）：C1057-C1065.

[39]Weber T，Zimmermann U，Winter H，et al.Thyroid hormone is a critical determinant for the regulation of the cochlear motor protein prestin[J].Proc Natl Acad Sci USA，2002，99（5）：2901-2906.

[40]Dorwart MR，Shcheynikov N，Wang YX，et al.SLC26A9 is a Cl-channel regulated by the WNK kinases[J].JPhysiol，2007，584（1）：333-345.

[41]Bozoky Z，Krzeminski M，Muhandiram R，et al.Regulatory R region of the CFTR chloride channel is a dynamic integrator of phospho-dependent intra-and intermolecular interactions[J].Proc Natl Acad Sci USA，2013，110（47）：E4427-E4436.

[42]Chang MH，Plata C，Sindic A，et al.Slc26a9 is inhibitedby the R -region of the cystic fibrosis transmembraneconductance regulator via the STAS domain[J].J Biol Chem，2009，284（41）：28306-28318.

[43]Avella M，Loriol C，Boulukos K，et al.SLC26A9 stimulates CFTR expression and function in human bronchialcell lines[J].Cell Physiol，2011，226（1）：212-223.

[44]張陽陽，戴立勝，周乾，等.miR-378在牛不同組織中的表達規(guī)律及功能分析[J].黑龍江動物繁殖，2014，22（3）：15-18.

[45]Le Guennec JY，Ouadid-Ahidouch H，Soriani O，et al.Voltage-gatedion channels，new targets in anti-cancer research[J].Recent Pat Anticancer Drug Discov，2007，2（3）：189-202.

[46]ReyesS，WangG，OuyangX，etal.Mutationanalysis of SLC26A4 in mainland Chinese patients with enlarged vestibular aqueduct[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2009，141（4）：502-508.

[47]崔慶佳，王國建，張媛，等.GJB2、SLC26A4基因相關(guān)耳聾兒童的聽力損失特點分析[J].聽力學(xué)及言語疾病雜志，2014，22（2）：120-123.

[48]Rode B，Dirami T，Bakouh N，et al.The testis anion transporter TAT1 （SLC26A8） physically and functionally interacts with the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator channel：a potential role during sperm capacitation[J].Hum Mol Genet，2012，21（6）：1287-1298.

[49]Liu X，Riederer B，Anagnostopoulou P，et al.Absence of Slc26a9 results in altered tracheobronchial anion transport and high mortality inneonate mice[J].Acta Physiol，2014，210（Suppl 695）：128.

[50]Xu J，Song P，Miller ML，et al.Deletion of Slc26a9 causes loss of tubulovesicle and impaired acid secretion in the stomach[J].PNAS，2009，105（46）：17955-17960.

[51]Amlal H，Xu J，Barone S，et al.The chloride channel/transporter Slc26a9 regulates the systemic arterial pressure and renal chloride excretion[J].Mol Med（Berl），2013，91（5）：561-572.

[52]Anagnostopoulou P，Riederer B，Duerr J，et al.SLC26A9-mediated chloride secretion prevents mucus obstruction in airway inflammation[J].Clin Invest，2012，122（10）：3629-3634.