血清γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶對食管鱗癌患者預(yù)后價值分析

徐國明 孔磊 董秀琴 滿達 李艷梅

呼倫貝爾市人民醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2人事科，3病案統(tǒng)計室，內(nèi)蒙古呼倫貝爾021008 4呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院內(nèi)鏡室，內(nèi)蒙古呼倫貝爾021008

血清γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶對食管鱗癌患者預(yù)后價值分析

徐國明1孔磊2董秀琴3滿達1李艷梅4#

呼倫貝爾市人民醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2人事科，3病案統(tǒng)計室，內(nèi)蒙古呼倫貝爾0210084呼倫貝爾市中蒙醫(yī)院內(nèi)鏡室，內(nèi)蒙古呼倫貝爾021008

目的探討血清γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）對食管鱗癌患者預(yù)后的預(yù)測價值。方法回顧性分析83例食管鱗癌患者的臨床病理資料，按γ-GT表達高低分為高危組和低危組，采用Kaplan-Meier法及Cox回歸分析明確γ-GT與預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果高危組和低危組患者的1年生存率分別為75.6%和90.2%，2年生存率分別為56.7%和80.3%，3年生存率分別為43.1%和68.8%，兩組患者的遠期生存情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.015）。Cox風(fēng)險比例回歸分析顯示，年齡≥60歲（P=0.032）、腫瘤分期晚（Ⅲ期，P=0.045）、術(shù)后無治療（P= 0.017）和治療前血清γ-GT水平≥22.5 U/L（P=0.022）均為預(yù)后不良的影響因素。結(jié)論治療前血清γ-GT水平或可用于預(yù)測食管鱗癌患者的預(yù)后。

食管鱗癌；血清γ谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶；預(yù)后

Oncol Prog,2015,13(6)

食管癌是國內(nèi)發(fā)病率和病死率均居高不下的惡性腫瘤之一，其中鱗癌為最常見的病理類型。2008年，第三次癌癥死因調(diào)查報告顯示，食管癌的發(fā)病率雖因生活方式的改變等因素明顯下降，但仍是嚴重威脅農(nóng)村患者健康的主要疾病之一［1］。γ-GT既是一種廣泛存在于各類組織中的酶類，也是一種正常上皮細胞向癌細胞演變過程中一系列癌樣蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵酶。Li等［2］證實，γ-GT對癌癥高危人群而言是一種預(yù)測食管癌風(fēng)險的有效標志物，γ-GT陽性高危人群的潛在風(fēng)險更高，應(yīng)予以定期隨訪和（或）預(yù)防性治療；而γ-GT陰性者隨訪3年均未發(fā)現(xiàn)患癌。上述研究提示，γ-GT與食管癌的發(fā)生存在密切關(guān)系。但針對已經(jīng)患癌的患者，李健等［3］報告指出，γ-GT與腫瘤的發(fā)展和耐藥相關(guān)，通過進一步惡化疾病的發(fā)展，進而影響患者的預(yù)后。因未有研究從實證的角度明確此類關(guān)系，此類關(guān)系存在與否尚不得而知。有鑒于此，本研究分析了γ-GT對食管鱗癌患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009年5月至2012年5月呼倫貝爾市人民醫(yī)院收治的食管鱗癌患者。入組標準：①經(jīng)病理或影像診斷確診為食管鱗癌的患者；②初治的、可手術(shù)切除的患者；③治療前有血清γ-GT檢查結(jié)果；④隨訪資料完整。排除標準：①合并有影響γ-GT水平的相關(guān)疾病，如肝膽系統(tǒng)疾病、胰腺疾病、腎臟疾病及心臟疾病等；②有惡性腫瘤病史的患者；③飲酒的患者。共83例患者符合納排標準，其中男性56例，女性27例。術(shù)后治療情況：單純手術(shù)患者5例，術(shù)后輔助治療者26例，術(shù)后放化療者52例。術(shù)后化療方案為：術(shù)后3～4周開始接受標準推薦劑量的氟尿嘧啶/順鉑方案或多西他賽/順鉑方案治療3～5個周期。術(shù)后同步放化療方案為：術(shù)后3～6周內(nèi)，開始給予50Gy/25 f，30d內(nèi)完成；同步順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶。參照楊富等［4］報告的結(jié)果，以22.5 U/L為閾值，按γ-GT數(shù)值大小將患者分為高危組（γ-GT≥22.5 U/L）和低危組（γ-GT＜22.5 U/L），高危組和低危組患者的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

采用電話詢問及門診調(diào)查的方式進行隨訪，第一年的前6個月，每個月隨訪一次，后6個月和第二年，每3個月隨訪一次，第三年及以后，每6個月隨訪一次。隨訪截至2012年7月，隨訪間期為2～36個月。

分析治療前血清γ-GT水平與疾病分期、分化程度、遠期生存等臨床病歷資料間的關(guān)系。

表1 兩組患者的基本臨床特征比較

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

使用SPSS19.0軟件進行數(shù)據(jù)的處理。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法（Log rank檢驗），采用Cox風(fēng)險比例模型進行預(yù)后分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 γ-GT水平對食管鱗癌患者遠期生存的預(yù)測作用

高危組和低危組患者的1年生存率分別為75.6%和90.2%，2年生存率分別為56.7%和80.3%，3年生存率分別為43.1%和68.8%，兩組患者的遠期生存情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義（log rank P=0.015）。（圖1）

2.2 相關(guān)臨床因素對食管鱗癌患者預(yù)后影響的Cox分析

Cox風(fēng)險比例回歸分析顯示：性別（男vs女，P＝0.374）、腫瘤部位（上段vs中下段，P＝0.581）和分化程度（中～高分化vs低分化，P＝0.093）與預(yù)后無關(guān)；而年齡（＜60歲vs≥60歲，P＝0.032）、腫瘤疾病分期（Ⅰ～Ⅱ期vsⅢ期，P＝0.045）、術(shù)后治療情況（有vs無，P＝0.017）和療前血清γ-GT水平（高危 vs低危，P＝0.022）均與預(yù)后顯著相關(guān)。（表2）

表2 食管鱗癌患者預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

3 討論

食管癌患者的預(yù)后較差，其病死率占我國惡性腫瘤死因的第四位，且在疾病早期癥狀不典型，一經(jīng)確診多為中晚期。γ-GT表達水平的變化發(fā)生于細胞形態(tài)學(xué)變化之前，因此可以認為，γ-GT是食管癌癌前病變的一種標志酶。白經(jīng)修等［5］曾對γ-GT與食管癌的關(guān)系進行綜述，他們認為在無增生背景時，γ-GT陽性的正常上皮細胞或炎癥細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y的風(fēng)險為零；當增生細胞的γ-GT一旦表達為陽性時，便由“間休態(tài)”進入“活躍態(tài)”，甚至“高危態(tài)”，其癌變風(fēng)險急驟加大，進而（有可能）演變?yōu)槭彻馨?；而在該過程中，都需要γ-GT以保證癌細胞產(chǎn)生許多異常蛋白質(zhì)。

國內(nèi)研究者報道，食管鱗癌的分化程度與γ-GT的酶活力呈反比關(guān)系，即癌細胞分化越低，γ-GT的活性越高，這提示γ-GT的活性增高與食管癌的發(fā)生發(fā)展有密切的關(guān)系［6］。楊富等[4]曾采用ROC法確定γ-GT預(yù)測食管癌危險程度的閾值，發(fā)現(xiàn)當血清γ-GT≥22.5 U/L時，食管癌患者的預(yù)后明顯不良。本研究顯示，與低危組（治療前血清γ-GT＜22.5 U/ L）的患者相比，高危組（血清γ-GT≥22.5 U/L）患者的1年、2年、3年生存率均明顯下降，差異具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。這說明，治療前血清γ-GT水平可用來預(yù)測患者治療后的遠期生存情況。

為進一步明確γ-GT水平等患者治療前的臨床病理特征對遠期生存的影響，本研究采用Cox風(fēng)險比例回歸模型分析了相關(guān)關(guān)系。結(jié)果顯示，患者的性別（男vs女，P＝0.374）、腫瘤部位（上段vs中下段，P＝0.581）和分化程度（中～高分化vs低分化，P＝0.093）均不是遠期生存（OS）的影響因素；但分化程度的P值非常接近0.05。出現(xiàn)這種情況，既提示分化程度不影響OS，也提示本研究不充足的樣本量可能影響了有意義結(jié)論的得出，因此，在樣本量不足及沒有前瞻性研究結(jié)果證實的前提下，尚不能得出分化程度對OS無影響的結(jié)論。

Cox回歸分析進一步顯示，年齡（＜60歲vs≥60歲，P＝0.032）、腫瘤疾病分期（Ⅰ～Ⅱ期vsⅢ期，P＝0.045）、術(shù)后治療情況（有 vs無，P＝0.017）和治療前血清γ-GT水平（高危vs低危，P＝0.022）均與預(yù)后相關(guān)。針對其中的年齡因素和分期因素對預(yù)后的影響，這與在其他多種實體瘤研究中得出的結(jié)論相符[7-12]。針對Cox回歸分析得出術(shù)后治療影響OS的結(jié)論，筆者認為也應(yīng)慎重。雖然目前認為術(shù)后輔助治療同術(shù)前新輔助治療一樣，均有助于改善患者的生存情況；但術(shù)后輔助治療的這種作用并未被驗證。而本研究為回顧性研究，不但收集的病例數(shù)有限，而且無法均衡各種術(shù)后輔助治療手段在兩組間的分布，所以其結(jié)論仍有待商榷。盡管目前認為術(shù)后治療同新輔助治療一樣，均有助于改善遠期OS，但其證據(jù)尚不充分。在這種情況下術(shù)前得到γ-GT結(jié)果再次聯(lián)合輔助治療能進一步使患者有獲益。但其中關(guān)于治療前血清γ-GT水平對患者預(yù)后的影響，國內(nèi)尚未見正式刊物刊載相關(guān)的報道。既往研究僅證實，治療γ-GT陽性／高表達的上皮異常增生人群可迅速降低食管癌的發(fā)病率，對這部分人群進行藥物阻斷，力爭使γ-GT陰轉(zhuǎn)或降低表達可降低癌變率[13]。這些研究者并沒有在食管癌患者中或僅入組少量食管癌患者以定性研究的方式初步探索了γ-GT表達情況與食管癌的關(guān)系。本文首先對γ-GT表達進行定量，從一個角度闡明γ-GT與食管癌發(fā)生發(fā)展可能存在一個較為明確的量-效關(guān)系；其次，本研究在新預(yù)測標志物蓬勃發(fā)展的今天明確了“老”指標的價值。眾所周知，大多數(shù)研究目前均為在探索新的腫瘤標志物或新的檢測方法在預(yù)測預(yù)后或療效評估、治療反應(yīng)方面的應(yīng)用[14-18]，而忽視了一些臨床常見指標的價值。本研究證實，γ-GT就是一種被忽視的常見標志物。其實，γ-GT水平在多種人類腫瘤及致癌動物模型中均有顯著升高的趨勢［19］。Chen等［20］報道，入組911例35歲以上中國食管癌高發(fā)地區(qū)的人群，發(fā)現(xiàn)γ-GT陽性在食管上皮病變中的分布比例依次為：10.4%（正常上皮）、22%（增生）、42.4%（1度不典型增生）、46%（2度不典型增生）和77%（食管鱗狀細胞癌）。由上述研究可以看出，雖然γ-GT在腫瘤中的特異性可能不高，但其為常見的臨床指標，在進行生化檢查時即可同時獲檢，不需提供額外的送檢樣本，其檢測費用也不高，因此較具前景，尤其是與分期等指標聯(lián)合應(yīng)用時可能更具應(yīng)用前景，將有助于提高預(yù)測的準確性，值得進一步驗證。

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The prognostic value of serumγ-GT in patientsw ith esophagealsquamous cell cancer

XUGuo-m ing1KONG Lei2DONG Xiu-qin3MAN Da1LIYan-mei4#1Departmentof Oncology,2Departmentof Personnel,3Departmentof MedicalRecord Statistics,People’s Hospitalof Hulun Buir, Hulun Buir021008,InnerMongolia,China4Endoscopy room,the TraditionalChinese-Mongolian Medicine Hospitalof Hulun Buir,Hulun Buir021008,InnerMongolia,China

ObjectiveTo explore the prognostic value of serumγ-GT in patients w ith esophageal squamous cell cancer.MethodThe clinical data of 83 cases of esophageal squamous cell cancer were retrospectively analyzed,and all patients were grouped as high-risk or low-risk by the expression level of serumγ-GT.The Kaplan-MeierMethodand Cox regression model were used to investigate the association between serumγ-GT and prognosis.ResultThe 1-year,2-year,and 3-year survival rates in high-vs low-risk group were 75.6%vs 90.2%,56.7%vs 80.3%,and 43.1%vs 68.8%,respectively,and there was significant differences in regards of long-term survival of the two groups (P=0.015).In the Cox proportional hazards regression model,the age(P=0.032),advanced stages(P=0.045),discontinued treatment after operation(P=0.017)and a pre-operative level ofγ-GT≥22.5 U/L(P=0.022)were all significantly associated w ith poor prognosis.ConclusionThe pre-operative level of serumγ-GT may be used to predict the prognosis of patientsw ith esophageal squamous cell cancer.

esophageal squamous cell cancer;γ-GT;prognosis

R735.1

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.06.17

#通信作者（corresponding author），e-mail：nmgliyanmei@sohu.com

2015-05-21）