Labdane二萜“類天然產(chǎn)物”的合成研究

張軍慶 劉躍佳 寧弘歷 廖 盼 楊海君

(西南科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院 四川綿陽 621010)

天然產(chǎn)物骨架的復(fù)雜性和豐富的官能團(tuán)化賦予了天然產(chǎn)物類化合物獨(dú)有的生物學(xué)活性，因此天然產(chǎn)物作為藥物研究的先導(dǎo)化合物有其無法替代的獨(dú)特性質(zhì)。隨著高通量篩選技術(shù)的發(fā)展、人類基因組測序工作的完成以及近年來化學(xué)生物學(xué)研究的深入，迫切需要獲得大量骨架多樣、構(gòu)造復(fù)雜、立體化學(xué)豐富的天然產(chǎn)物或者天然產(chǎn)物類似物，以便更快、更好地進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)和化學(xué)生物學(xué)研究。以天然產(chǎn)物為起點(diǎn)，建立分子多樣性和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的“類天然產(chǎn)物”化合物庫已成為一種必然趨勢［1－5］。很多活性天然產(chǎn)物本身在自然界的儲量有限，分離純化困難，因而常常通過合成的方法來獲取。傳統(tǒng)的有機(jī)合成化學(xué)是以完成天然產(chǎn)物的定向合成為唯一目的，因此合成策路往往只適用于單個或者少數(shù)幾個天然產(chǎn)物的全合成;化學(xué)合成存在路線長、收率低、復(fù)雜操作等問題，很難用于結(jié)構(gòu)多樣的天然產(chǎn)物或其類似物的合成。總的來說，運(yùn)用傳統(tǒng)的逆向合成分析實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)定向合成方法已不能滿足高通量篩選和化學(xué)生物學(xué)等對化合物結(jié)構(gòu)多樣性的要求。為此，美國哈佛大學(xué)的 Stuart L.Schreiber教授提出了多樣性導(dǎo)向合成的概念［6］。天然有機(jī)合成化學(xué)的研究重心已經(jīng)開始從“合成單一天然產(chǎn)物”為目的的目標(biāo)導(dǎo)向合成轉(zhuǎn)移到“結(jié)構(gòu)多樣性的類天然產(chǎn)物”的導(dǎo)向性合成［7－8］。用多樣性導(dǎo)向合成方法建立骨架多樣、構(gòu)造復(fù)雜、立體化學(xué)多樣的“類天然產(chǎn)物”化合物庫，將在生物學(xué)的基礎(chǔ)研究和藥物研究中起到關(guān)鍵的作用。

含呋喃環(huán)的labdane二萜化合物是一類從爵床科、姜科、半日花科、菊科等植物中分離出來的天然產(chǎn)物［9］(結(jié)構(gòu)式見圖1)，該類化合物通常都具有細(xì)胞毒活性、抗炎、抗菌等廣泛的生物活性［10］，但是在天然資源中的含量比較低，分離提取困難，所能獲得的量有限，不能滿足生物學(xué)活性等研究，因此受到廣大合成化學(xué)家的廣泛關(guān)注。這些化合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，并且具有多個手性中心，不對稱合成主要通過香芹酮等來半合成［11－12］。由于半合成原料結(jié)構(gòu)的限制，很難實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性。全合成則主要采用多烯環(huán)化等方法來合成［13－17］，但其合成路線存在路線長、產(chǎn)率低、立體選擇性差等問題，也不易獲得結(jié)構(gòu)類型各異的衍生物，針對這些天然產(chǎn)物進(jìn)行藥物研發(fā)，需要獲得一系列結(jié)構(gòu)各異的天然產(chǎn)物或者“類天然產(chǎn)物”，對于藥物發(fā)現(xiàn)和化學(xué)生物學(xué)研究等都極為重要［18］。

香紫蘇內(nèi)酯有著與含呋喃環(huán)的labdane型二萜化合物的十氫萘片段相類似的取代基和手性中心，因而可以作為半合成的原料對合成labdane型二萜化合物及其類似物進(jìn)行初步的條件探索，基于此，本文擬以香紫蘇內(nèi)酯為原料，通過內(nèi)酯開環(huán)、黃鳴龍還原等反應(yīng)得到含不同芳環(huán)的labdane型二萜類似物，為后期生物活性篩選打下基礎(chǔ)。

圖1 部分含呋喃環(huán)的labdane二萜化合物結(jié)構(gòu)式Fig.1 Some labdane diterpenes with a furan unit

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

傅里葉變換紅外光譜儀Spectrum One型(美國PE儀器公司)，液相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀Varian1200(美國瓦里安公司)，600兆赫茲核磁共振譜儀Bruker Aance600(瑞士布魯克公司)，Ry－1G熔點(diǎn)儀(南京科航實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)。

所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純，四氫呋喃經(jīng)除水處理，其余試劑使用前未作進(jìn)一步處理。

1.2 實(shí)驗(yàn)過程

以香紫蘇內(nèi)酯為原料，通過開環(huán)內(nèi)酯環(huán)反應(yīng)得到1(a－c)，進(jìn)一步通過黃鳴龍還原反應(yīng)得到2(a－c)(見圖1)。

圖2 以香紫蘇內(nèi)酯合成Labdane類天然產(chǎn)物Fig.2 Synthesis of labdane－ like compounds starting from sclareolide

1.2.1 化合物1a的合成

在N2保護(hù)下，將0.96 g鎂條加入到圓底燒瓶中，然后加入5 mL無水THF和少許碘粒，攪拌下，緩慢滴加2.1 mL溴苯的THF(10 mL)溶液，滴加完畢后，加熱到40℃反應(yīng)1 h，然后將所制備的格式試劑在冰浴下冷卻至0～5℃，待用。將1.00 g(0.004 mol)香紫蘇內(nèi)酯的10 mL THF溶液，滴加到上述格式試劑中。滴加完畢后，在0～5℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)15 min，加水淬滅反應(yīng)。過濾，用THF洗滌固體，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚/V乙酸乙酯=20/1)，得到白色固體1.12 g，產(chǎn)率85%，mp:132～134℃;APCI－MS，m/z:328.2，［M － H］－，327.1;1H NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.93(d，J=6 Hz，2H)，7.48(t，J=7.2 Hz，1H)，7.39(t，J=7.2 Hz，2H)，3.04(dd，J1=18 Hz，J2=6 Hz，1H)，2.92(dd，J1=18 Hz，J2=6 Hz，1H)，2.16(t，J=4.8 Hz，1H)，1.89 ～1.92(td，J1=12.6 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，1.62 ～1.66(br，d，J=13.8 Hz，1H)，1.23 ～ 1.50(m，6H)，1.11(s，3H)，1.05 ～ 1.10(m，1H)，1.00 ～1.02(dd，J1=12 Hz，J2=2.4 Hz，1H)，0.85 ～0.90(dt，J1=13.2 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，0.82(s，6H)，0.73(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3386，3059，2935，2868，1673，1596，1447，1387，756，699。

1.2.2 2－溴代呋喃的制備［19］

將16.3 mL(0.225 mol)呋喃加入到 40 mL DMF中。然后在45 min內(nèi)滴加20 g(0.112 mol)NBS的DMF(60 mL)溶液，滴加過程中保持溫度在25～35℃。滴加完畢后，在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 h，然后蒸餾收集48～55℃之間的餾分，無水硫酸鎂干燥，過濾，得到產(chǎn)品5.2 mL，產(chǎn)率57%。

1.2.3 化合物1b的合成

在－78 ℃下，N2保護(hù)下，將4.00 mL(8.7 mmol)n－BuLi(2.2 M的正己烷溶液)注射到反應(yīng)瓶中，再將0.87 mL(9.2 mmol)2－溴代呋喃注射到反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng) 10 min。然后將1.00 g(0.004 mol)香紫蘇內(nèi)酯的10 mL THF溶液緩慢注射到上述反應(yīng)液中，在－78℃下反應(yīng)45 min，自然升溫至室溫反應(yīng)1.5 h。用10 mL飽和氯化鈉溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，所得產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚/V乙酸乙酯=20/1)得白色產(chǎn)品0.7 g，產(chǎn)率55%。mp:124～126℃;APCI－MS，m/z:318.2，［M － H］－，316.9;1H NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.51(dd，J1=1.2 Hz，J2=0.6 Hz，1H)，7.16(d，J=6 Hz，1H)，6.46(q，J=1.8 Hz，1H)，2.90(dd，J1=17.4 Hz，J2=4.8 Hz，1H)，2.82(dd，J1=17.4 Hz，J2=5.4 Hz，1H)，2.06(t，J=4.8 Hz，1H)，1.88 ～ 1.91(td，J1=12 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，1.62 ～ 1.66(br，d，J=13.8 Hz，1H)，1.20 ～1.54(m，6H)，1.10(s，3H)，1.07(m，1H)，0.98 ～1.00(dd，J1=12.6 Hz，J2=2.4 Hz，1H)，0.85 ～0.90(dt，J1=12.6 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，0.81(s，3H)，0.80(s，3H)，0.73(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3454，3130，3000，2931，2863，1681，1566，1469，1409，1387，755，708。

1.2.4 化合物1c的合成

在N2保護(hù)下，將1.00 g鎂條加入到圓底燒瓶中，然后加入5 mL無水THF和少許碘粒。在室溫下緩慢滴加2.2 mL對溴甲苯的THF(10 mL)溶液。滴加完畢后，加熱到40℃反應(yīng)1 h。將所制備的格式試劑冷卻至0～5℃?zhèn)溆?。?.00 g(0.004 mol)香紫蘇內(nèi)酯的THF(10 mL)溶液滴加到上述格式試劑中。滴加完畢后，在0～5℃溫度下反應(yīng)15 min，加水淬滅反應(yīng)，過濾，用THF洗滌固體，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相并用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚/V乙酸乙酯=10/1)得到白色固體1.19 g，產(chǎn)率 87%。mp:130 ～133 ℃;APCI－MS，m/z:342.2，［M － H］－，341.3;1H NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.92(d，J=7.8 Hz，2H)，7.28(d，J=7.8 Hz，2H)，3.12(dd，J1=18 Hz，J2=4.8 Hz，1H)，2.97(dd，J1=17.4 Hz，J2=4.8 Hz，1H)，δ 2.44(s，3H)，2.23(t，J=4.8 Hz，1H)，1.98 ～ 2.02(td，J1=12.6 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，1.71 ～ 1.76(br，d，J=13.8 Hz，1H)，1.35 ～ 1.59(m，6H)，1.20(s，3H)，1.14 ～1.19(m，1H)，1.00(dd，J1=12.6 Hz，J2=2.4Hz，1H)，0.93 ～ 0.98(dt，J1=12.6 Hz，J2=3 Hz，1H)，0.90(s，6H)，0.82(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3486，2932，2866，1677，1606，1510，1458，1388，817。

1.2.5 化合物2a的合成

將0.5 g(1.5 mmol)化合物1a和3.5 mL 水合肼加入到10 mL一縮二乙二醇中。加熱到120℃反應(yīng)2 h，蒸出剩余的水合肼。再加入0.18 g(3.15 mmol)KOH，在200℃下反應(yīng)至原料消失 (TLC)。冷卻至室溫，加入1N HCl(15 mL)，乙醚萃取 (3×20 mL)。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋蒸，經(jīng)硅膠柱層析(V石油醚/V乙酸乙酯=10/1)得白色固體0.30 g，產(chǎn)率64%。mp:110～111℃;ESI－MS，m/z:314.2，［M － H］－，313.2;1H NMR(600 MHz，DMSO － d6):δ 7.25(t，J=7.2 Hz，2H)，7.18(d，J=7.2 Hz，2H)，7.14(t，J=7.2 Hz，1H)，3.99(s，1H)，2.70 ～ 2.75(td，J1=12.6Hz，J2=5.4 Hz，1H)，2.50 ～ 2.55(td，J1=12.6 Hz，J2=5.4 Hz，1H)，1.70 ～1.73(dt，J1=12.6 Hz，J2=3 Hz，1H)，1.65 ～ 1.68(dt，J1=13.2 Hz，J2=3.6 Hz，2H)，1.32 ～1.58(m，6H)，1.18 ～ 1.25(ddd，J1=16.2 Hz，J2=13.2 Hz，J3=3 Hz，1H)，1.10 ～ 1.14(m，2H)，1.00(s，3H)，0.90 ～ 0.95(td，J1=13.2 Hz，J2=3.6 Hz，1H)，0.87 ～ 0.89(dd，J1=12 Hz，J2=1.8 Hz，1H)，0.85(s，3H)，0.76(s，3H)，0.73(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3344，3060，2998，2923，2870，1605，1495，1454，1387，751，698。

1.2.6 化合物2b的合成

將0.5 g(1.6 mmol)化合物1b 和3.5 mL 水合肼加入到10 mL一縮二乙二醇中。加熱到120℃反應(yīng)2 h，蒸出剩余的水合肼。再加入0.19 g(3.36 mmol)KOH，在200℃下反應(yīng)至原料消失 (TLC)。冷卻至室溫，加入1 N HCl(15 mL)，乙醚萃取(3×20 mL)。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋蒸，經(jīng)硅膠柱層析 (V石油醚/V乙酸乙酯=10/1)得白色固體0.38 g，產(chǎn)率79%。mp:104 ℃;ESI－MS，m/z:304.2，［M － H］－，303.2;1H NMR(600 MHz，CDCl3):δ 7.30(s，1H)，6.27(s，1H)，6.01(d，J=3 Hz，1H)，2.69 ～2.78(m，2H)，1.85 ～1.88(dt，J1=12.6 Hz，J2=3 Hz，1H)，1.35 ～1.79(m，9H)，1.23 ～1.30(ddd，J1=15.5 Hz，J2=13.2 Hz，J3=3 Hz，1H)，1.15(s，3H)，1.11(t，J=4.2 Hz，1H)，0.89 ～0.95(m，2H)，0.87(s，3H)，0.81(s，3H)，0.79(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3470，2994，2954，2933，2858，1596，1508，1457，1388，736，722。

1.2.7 化合物2c的合成

將0.74 g(2.16 mmol)化合物1c和 5.2 mL 水合肼加入到20 mL一縮二乙二醇中。加熱到120℃反應(yīng)2 h，蒸出剩余的水合肼。再加入0.25 g(4.54 mmol)KOH，在200℃下反應(yīng)至原料消失 (TLC)。冷卻至室溫，加入1 N HCl(25 mL)，乙醚萃取(3×30 mL)。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋蒸，經(jīng)硅膠柱層析 (V石油醚/V乙酸乙酯=10/1)得白色固體0.54 g，產(chǎn)率76%。mp:124 ℃;ESI－MS，m/z:328.2，［M － H］－，327.1;1H NMR(600 MHz，DMSO － d6):δ 7.06(s，4H)，3.96(s，1H)，2.67(td，J1=12.6 Hz，J2=5.4 Hz，1H)，2.47(td，J1=12.6 Hz，J2=5.4 Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.69 ～1.72(dt，J1=12 Hz，J2=3Hz，1H)，1.28 ～1.67(m，8H)，1.18～1.25(ddd，J1=16.2 Hz，J2=13.8 Hz，J3=3 Hz，1H)，1.09 ～1.14(m，2H)，0.99(s，3H)，0.91 ～ 0.96(td，J1=12.6 Hz，J2=3 Hz，1H)，0.86 ～ 0.89(dd，J1=12.6 Hz，J2=2.4 Hz，1H)，0.85(s，3H)，0.76(s，3H)，0.73(s，3H);IR(KBr)v/cm－1:3343，2998，2929，2870，1513，1458，1387，811。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物1(a－c)的合成

化合物1a和1c通過格式試劑開環(huán)內(nèi)酯環(huán)來合成。在格式試劑制備中，溫度不宜過高，否者會發(fā)生格式試劑與鹵代芳烴的偶聯(lián)等副反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)率降低，雜質(zhì)增加。采用格式試劑開環(huán)內(nèi)酯環(huán)時，延長反應(yīng)時間或升高反應(yīng)溫度，都會產(chǎn)生少量含有兩個苯環(huán)的化合物。實(shí)驗(yàn)中，采用較低的反應(yīng)溫度，通過TLC實(shí)時監(jiān)測反應(yīng)，待原料反應(yīng)完全后及時猝滅反應(yīng)，可以最大限度避免酮羰基進(jìn)一步發(fā)生親核加成反應(yīng)。

合成化后物1b所需要的2－溴代呋喃時，要控制NBS的滴加速度，滴加過快，易增加雙溴代呋喃的生成，實(shí)驗(yàn)中，我們加入了1倍當(dāng)量和2倍當(dāng)量的NBS，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入1倍當(dāng)量的NBS時，2－溴代呋喃的產(chǎn)率有所提高。本文中用參考文獻(xiàn)［20］的方法來合成化合物1b。實(shí)驗(yàn)中，我們采取了兩種加料方式，即將溴代呋喃加入到香紫蘇內(nèi)酯中反應(yīng)或?qū)⑾阕咸K內(nèi)酯加入到溴代呋喃中反應(yīng)，后者加料方式較為方便，但是產(chǎn)率略有降低。

采用APCI或ESI負(fù)離子模式，化合物1(a－c)的液相－質(zhì)譜數(shù)據(jù)表明所合成化合物的分子量正確，而且只引入了一個芳環(huán)。從IR數(shù)據(jù)來看，化合物1(a－c)均有明顯的 －OH伸縮振動吸收峰(3340～3490 cm－1)以及酮C=O的伸縮振動吸收峰(1673～1681 cm－1)。IR數(shù)據(jù)也表明，通過格式試劑已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)內(nèi)酯的開環(huán)，得到含有一個芳環(huán)的Labdane二萜類似物。在1H NMR譜圖中，1(a－c)化合物因?yàn)轸驶拇嬖?，呋喃環(huán)或苯環(huán)氫的化學(xué)位移均向低場移動，δ 7.3～8.0區(qū)間為苯環(huán)上氫的峰位置，δ 7.51，7.16 和6.46 為呋喃環(huán)上3 個氫的峰位置。

2.2 化合物2(a－c)的合成

化合物1(a－c)分子中均含有一個酮羰基，可以通過黃鳴龍、克萊門森等反應(yīng)來還原為亞甲基。由于化合物1(a－c)分子中還存在一個叔羥基，在酸性條件下易于發(fā)生脫水、重排等副反應(yīng)，因此選擇堿性條件下的黃鳴龍反應(yīng)來還原1(a－c)的羰基。黃鳴龍還原反應(yīng)中，酮羰基首先與肼縮合得到腙類中間體，進(jìn)一步還原得到對應(yīng)的亞甲基。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，化合物1(a－c)與水合肼反應(yīng)時，以乙醇或一縮二乙二醇作為溶劑均可得到腙類化合物?？紤]到第二步反應(yīng)中也需要用到一縮二乙二醇溶劑，我們在腙的合成中也選用一縮二乙二醇作為溶劑，通過一鍋煮的方法來還原羰基。這樣無需乙醇去除步驟，反應(yīng)時間較短，且產(chǎn)率有所提高。

采用APCI或ESI負(fù)離子模式，化合物2(a－c)的液相－質(zhì)譜數(shù)據(jù)表明所合成化合物的分子量正確，羰基已被還原。從 IR數(shù)據(jù)來看，2(a－c)在1673～1681 cm－1處無酮C=O的伸縮振動吸收峰，也表明羰基已被還原。在1H NMR譜圖中，化合物1(a－c)的羰基還原為亞甲基后，在δ 2.7附近有2個芐位氫的核磁信號，證明羰基已被還原。

3 結(jié)論

以香紫蘇內(nèi)酯為原料，通過內(nèi)酯開環(huán)反應(yīng)、黃鳴龍反應(yīng)可以簡便地合成Labdane型二萜類天然產(chǎn)物。該方法具有原料簡單易得，步驟簡短，后處理簡單等優(yōu)點(diǎn)，易于結(jié)構(gòu)多樣性地合成得到二萜“類天然產(chǎn)物”，為后期生物活性篩選等奠定基礎(chǔ)。

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