偽石榴堿的提取與合成及其衍生物的應(yīng)用研究進(jìn)展

(1.西華大學(xué)理學(xué)院,四川 成都 610039;2.西華大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川 成都 610039)

·基礎(chǔ)學(xué)科·

偽石榴堿的提取與合成及其衍生物的應(yīng)用研究進(jìn)展

王周玉1,2,何 其2，賴 鵬2，楊文宇2，錢 珊2

(1.西華大學(xué)理學(xué)院,四川 成都 610039;2.西華大學(xué)食品與生物工程學(xué)院，四川 成都 610039)

偽石榴堿是一種重要的生物堿，存在于石榴的莖皮、根皮和果皮中。偽石榴堿具有一個(gè)獨(dú)特的9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與托品酮類似，是一些活性物質(zhì)的主要骨架。本文綜述偽石榴堿的提取、合成方法及其衍生物在生物活性和合成方面的應(yīng)用，指出研究偽石榴堿的提取和生物活性、進(jìn)一步合成更加新穎的偽石榴堿衍生物并研究其應(yīng)用是研究偽石榴堿及其衍生物下一步需要解決的問(wèn)題。

偽石榴堿；提?。缓铣?；應(yīng)用

生物堿是植物中含氮的堿性有機(jī)化合物，大部分有明顯的生理活性，是很多中草藥及藥用植物的有效成分。石榴的生物堿自19世紀(jì)以來(lái)就有人研究，石榴中主要含哌啶類和吡咯烷類生物堿[1]。偽石榴堿屬于哌啶類生物堿，存在于石榴的莖皮、根皮和果皮中。它具有一個(gè)獨(dú)特的9-氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)類似于托品酮，是一些活性物質(zhì)的主要骨架，特別是在止吐藥物格拉司瓊中，偽石榴堿獨(dú)特的9-氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)格拉司瓊的活性至關(guān)重要。托品酮和偽石榴堿的結(jié)構(gòu)如圖1所示。另外，該雙環(huán)結(jié)構(gòu)還可作為原料合成手性的雜環(huán)類化合物。本文將對(duì)偽石榴堿的提取、合成方法及其衍生物在生物活性和合成方面的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

圖1 托品酮和偽石榴堿的結(jié)構(gòu)

1 偽石榴堿的提取和合成方法

1879 年Tanret和1880年P(guān)iccinini的報(bào)道中分別提取出了偽石榴堿，但其含量很少。直到20世紀(jì)，文獻(xiàn)[2-3]相繼報(bào)道了偽石榴堿在石榴中的存在，但沒(méi)有專門關(guān)于其提取方法的報(bào)道。直到1957年，文獻(xiàn)[2-3]才詳細(xì)地記載了通過(guò)Robinson-Sch?pf反應(yīng)合成偽石榴堿的實(shí)驗(yàn)方法(圖2)。該方法以丙酮二羧酸、戊二醛和甲胺為原料通過(guò)Mannich反應(yīng)合成偽石榴堿，該方法操作簡(jiǎn)單、原料易得。目前，市場(chǎng)上的純偽石榴堿來(lái)源主要通過(guò)該反應(yīng)合成。

圖2 通過(guò)Robinson-Sch?pf反應(yīng)合成偽石榴堿

除此之外，Putney小組在1955年報(bào)道了1-甲基-2,6-哌啶乙酸二乙酯在金屬鈉的作用下通過(guò)Dieckmann 縮合得到偽石榴堿[4](圖3)。該方法以1-甲基-2,6-哌啶乙酸二乙酯為原料在金屬鈉的條件下通過(guò)Dieckmann縮合反應(yīng)得到乙氧羰基偽石榴堿，緊接著在酸性條件下脫羧得到偽石榴堿。通過(guò)此方法合成偽石榴堿在收率上和通過(guò)Robinson-Sch?pf反應(yīng)差不多；但是該方法在操作上要復(fù)雜一些，而且原料1-甲基-2,6-哌啶乙酸二乙酯的制備要復(fù)雜得多。

圖3 通過(guò)Dieckmann 反應(yīng)合成偽石榴堿

在1999年，文獻(xiàn)[5]報(bào)道了一個(gè)利用N-甲基尸胺氧化酶(MPO)介導(dǎo)合成托品烷酮和偽石榴堿及其類似物的方法(圖4)。該文以尸胺或腐胺為起始原料，首先烷基化生成N-烷基二元胺，然后在N-甲基尸胺氧化酶(MPO)作用下將N-烷基二元胺轉(zhuǎn)化為N-烷基托品烷酮，最終生成偽石榴堿。

圖4 N-甲基尸胺氧化酶介導(dǎo)合成偽石榴堿

鄰-碘?；郊姿?IBX)，是一個(gè)非常好的高價(jià)碘氧化試劑。2001年，K. C. Nicolaou等[6]利用IBX氧化環(huán)辛酮得到偽石榴堿(圖5)。該文以環(huán)辛酮為起始原料，可以分步或一鍋法合成偽石榴堿。在分步合成中，環(huán)辛酮(A)在IBX的存在下能夠高效地合成環(huán)辛二烯酮(C, 88%收率)，得到的環(huán)辛二烯酮可以順利地得到偽石榴堿。同時(shí)，他們以環(huán)辛酮為起始原料采用一鍋法也可以順利地合成偽石榴堿，收率可以高達(dá)80%。

圖5 利用IBX合成偽石榴堿

2 偽石榴堿及其衍生物的生物活性

具有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿廣泛存在于很多藥物和天然產(chǎn)物中，該結(jié)構(gòu)是這些物質(zhì)具有生物活性的關(guān)鍵原因之一，也是學(xué)術(shù)界研究的主要結(jié)構(gòu)之一。由于偽石榴堿及其衍生獨(dú)特的雜氮雙環(huán)結(jié)構(gòu)是許多生物活性物質(zhì)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，關(guān)于偽石榴堿及其衍生物在生物活性方面的應(yīng)用主要集中在以下幾個(gè)方面。

2.1偽石榴堿衍生物在5-HT3受體拮抗劑中的生物活性

5-羥色胺(5-HT)是一種重要的腦神介質(zhì)。Fozard在1984年首次發(fā)現(xiàn)5-HT3受體位于外周神經(jīng)系統(tǒng)，并報(bào)道了最早的5-HT3受體拮抗劑MDL 72222[7]。在接下來(lái)的幾年里又有其他幾種5-HT3受體拮抗劑[8-9]相繼被報(bào)道。

直到1989年，Gareth J. Sanger等報(bào)道了BRL 43694(格拉司瓊)在周圍神經(jīng)模型中的活性，通過(guò)觀察其在已經(jīng)建立的5-HT3受體模型中的活性，證明BRL 43694是一個(gè)有效的和選擇性良好的5-HT3受體拮抗劑[8]。

同一年，文獻(xiàn)[9]報(bào)道了BRL 43694作為5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究情況。通過(guò)靜脈注射18例(30 min輸入40 ug/kg劑量的BRL43694)接受高致吐性化療藥物的病人的研究路線來(lái)研究BRL43694對(duì)5-HT3的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其中9個(gè)患者完全不存在胃腸道不良反應(yīng)，剩余的大部分患者中，惡心的發(fā)生和嚴(yán)重程度顯著改善。此外，觀察在此劑量下無(wú)其他不良反應(yīng)，并且在所用情況下藥物的耐受性良好[9]。

格拉司瓊中的一個(gè)關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是9 - 氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷堿性側(cè)鏈，被認(rèn)為與5-HT3受體的關(guān)鍵結(jié)合相互作用，可能是與天門冬氨酸的離子相互作用。1994年F.D. King[10]發(fā)現(xiàn)在9 - 氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷的三位上引入雜原子(O和S)，在保持活性的條件下可以改變側(cè)鏈的PKa值(圖6)。

圖6 格拉司瓊及其衍生物

在這一發(fā)現(xiàn)的啟發(fā)下，1994年文獻(xiàn)[11]開(kāi)發(fā)出了一系列新的3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷體系，通過(guò)變化芳香基團(tuán)和在三位上引入N原子基團(tuán)來(lái)形成系列3,9-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷，活性研究結(jié)果表明該芳基酰胺類保持了良好的5-HT3受體的親和力和拮抗劑的效力(圖7)。

圖7 3,9-二氮雜環(huán)[3.3.1]壬烷-7-氨基衍生物

在隨后的幾年里相繼報(bào)道了關(guān)于格拉司瓊的研究，然而對(duì)其衍生物的研究較少。直到2010年文獻(xiàn)[12]對(duì)格拉司瓊衍生物的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。這篇文章首先取代格拉司瓊可能的位置，取得了14種不同的格拉衍生物，并首次報(bào)道格拉司瓊衍生物的晶體結(jié)構(gòu)，同時(shí)對(duì)這些衍生物對(duì)人類5-HT3親和力進(jìn)行了探索，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示衍生物2a，5a，5c和7的親和力等于或優(yōu)于格拉司瓊測(cè)量的親和力(圖8)。

圖8 格拉司瓊衍生物對(duì)人類5-HT3親和力的研究

2.2偽石榴堿衍生物在其他方面的生物活性

1996年，文獻(xiàn)[13]報(bào)道了關(guān)于偽石榴堿衍生物多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)中作為可卡因結(jié)合位點(diǎn)的親和力的研究。在這篇報(bào)道中，研究者們合成了一系列的9-甲基-3β-苯基-2-取代-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物(圖9)，并研究了這一系列衍生物在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)中作為可卡因結(jié)合位點(diǎn)的親和力。

圖9 2-(甲氧基羰基)-9-甲基-3-苯基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷衍生物

雖然這一系列的偽石榴堿衍生物對(duì)于多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中可卡因結(jié)合位點(diǎn)的親和力不如托品烷類，但關(guān)于偽石榴堿衍生物在多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中其他結(jié)合位點(diǎn)表現(xiàn)出較好的親和力得到證明。

2001年，Robert H. Mach小組[14]報(bào)道了偽石榴堿衍生物Re-2對(duì)于σ2受體的親和力研究。以9-苯基-9-雜氮雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-酮為起始原料經(jīng)過(guò)一系列的步驟合成偽石榴堿衍生物Re-2，并測(cè)定其對(duì)σ1和σ2受體的親和力(圖10)。體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Re-2對(duì)于σ2受體的親和力為(13.7±0.9) nmol/L，對(duì)于σ1受體的親和力為(112.5±35) nmol/L，這一結(jié)果表明該衍生物對(duì)于σ2受體具有良好的親和力。

圖10 錸試劑Re-2

關(guān)于偽石榴堿衍生物的生物活性的研究報(bào)道主要集中在上面幾個(gè)方面，進(jìn)一步研究偽石榴堿衍生物在其他方面的生物活性仍然具有重要的研究?jī)r(jià)值。

3 偽石榴堿及其衍生物在合成反應(yīng)中的應(yīng)用

偽石榴堿的同系物托品酮是為人熟知的合成托烷衍生物和二環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿，托品酮作為原料物質(zhì)已被成功地用作合成許多生物活性物質(zhì)(包括可卡因及其類似物)，但是利用偽石榴堿作為原料或中間體應(yīng)用于雜環(huán)化合物的合成和研究相對(duì)較少，下面就近幾年偽石榴堿及其衍生物在合成反應(yīng)中的應(yīng)用作一簡(jiǎn)單介紹。

3.1偽石榴堿衍生物在合成5-HT3拮抗劑中的應(yīng)用

如前所述，藥物格拉司瓊是一種強(qiáng)效高選擇性外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-HT3受體拮抗劑。偽石榴堿是合成格拉司瓊的一個(gè)主要原料，格拉司瓊化合物最初采用吲哚-3-羧酸甲基化產(chǎn)物與偽石榴堿烷胺反應(yīng)制得；然而，吲唑-3-羧酸及其甲基化產(chǎn)物在溶劑中的溶解度不佳，吲唑-3-羧酸甲基化反應(yīng)的反應(yīng)條件比較劇烈，反應(yīng)速率較低，通常收率只有約50%，這影響到合成格拉司瓊的總收率。2003年，中國(guó)專利1451660A中公開(kāi)一種高收率制備格拉司瓊的方法[15]。該發(fā)明發(fā)現(xiàn)N-(內(nèi)-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-吲唑-3-羧酸酰胺化合物具有很好的脂溶性，進(jìn)行甲基化反應(yīng)的反應(yīng)條件比較溫和，反應(yīng)收率超過(guò)85%(圖11)。

圖11 一種制備格拉司瓊及其鹽的方法

2004年，Isabel Iriepa小組報(bào)道了由偽石榴堿衍生物9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-β-醇衍生出一系列苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑氨基甲酸酯的方法[16](圖12)。

圖12 偽石榴堿衍生物合成系列苯并咪唑、噻唑和苯并噻唑氨基甲酸酯

3.2偽石榴堿在羥醛縮合反應(yīng)中的應(yīng)用

利用托品酮的醛醇縮合反應(yīng)已經(jīng)成為了可卡因和一些潛在的生物活性的生物堿的不對(duì)稱合成中的關(guān)鍵步驟。然而，對(duì)于偽石榴堿的羥醛縮合反應(yīng)直到2011年才由Ryszard Lazny等首次報(bào)道[17]。在這篇報(bào)道中，9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-酮經(jīng)過(guò)脫質(zhì)子與鋰酰胺反應(yīng)成烯醇化鋰，它可與醛對(duì)映選擇性反應(yīng)得到外向異構(gòu)體并且反式/順式的比例可以高達(dá)98/2。如果將偽石榴堿與手性氨基化鋰反應(yīng)，得到的非外消旋烯醇化合物與醛反應(yīng)可以得到ee值高達(dá)93%的羥醛縮合反應(yīng)產(chǎn)物，重結(jié)晶以后ee值可以達(dá)到99%(圖13)。

圖13 偽石榴堿對(duì)應(yīng)選擇性羥醛縮合反應(yīng)

同年，文獻(xiàn)[18]又報(bào)道了一種在水的參與下不添加任何催化劑和另外添加劑的條件下酮的羥醛縮合反應(yīng)。報(bào)道中4 -甲基-1-哌啶酮、托品酮和偽石榴堿在沒(méi)有任何催化劑或另外的添加劑的情況下，在水中可以自發(fā)的發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)(圖14)。該醛醇縮合反應(yīng)的非對(duì)映選擇性取決于水的用量。以水為溶劑，偽石榴堿和對(duì)硝基苯甲醛在室溫下反應(yīng)20 h，可以得到93%的收率和98%的轉(zhuǎn)化率，非對(duì)映選擇性可以達(dá)到90%。由于在此條件下的aldol反應(yīng)同時(shí)具有了環(huán)境友好性和原子經(jīng)濟(jì)性，所以，這一方法無(wú)論是在理論研究還是在實(shí)際應(yīng)用方面都有很好的前景。

圖14 在水的存在下β-氨基酮自發(fā)的非對(duì)應(yīng)選擇羥醛縮合反應(yīng)

3.3偽石榴堿及其衍生物作為原料合成氮雜環(huán)生物堿

偽石榴堿獨(dú)特的氮雜雙環(huán)結(jié)構(gòu)是許多雜環(huán)化合物的前提物質(zhì)，常常用于合成結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的化合物。1999年，文獻(xiàn)[19]報(bào)道了以此結(jié)構(gòu)合成哌啶和吲嗪啶生物堿的方法(圖15)。文章中采用氮保護(hù)的9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-酮(偽石榴堿的類似物)為起始原料，通過(guò)Koga's 手性氨基鋰烯醇化得到手性的烯醇硅醚，隨后通過(guò)環(huán)丙烷化、開(kāi)環(huán)等反應(yīng)最終合成了哌啶生物堿、吡啶和吲嗪啶生物堿。

圖15 以偽石榴堿及其類似物不對(duì)稱合成哌啶及其對(duì)映異構(gòu)體

4 結(jié)束語(yǔ)

由此可見(jiàn)，偽石榴堿自從19世紀(jì)從石榴樹(shù)的樹(shù)皮中被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，就得到了較多的研究。偽石榴堿可以通過(guò)不同路線合成，其中最經(jīng)濟(jì)、最常用的方法是通過(guò)Robinson-Sch?pf 反應(yīng)得到。偽石榴堿中獨(dú)特的9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷-3-酮雙環(huán)結(jié)構(gòu)是一系列生物活性物質(zhì)的主要骨架，圍繞這一骨架的活性物質(zhì)主要集中在5-HT3受體拮抗節(jié)和多巴胺受體基因上。特別是藥物格拉司瓊對(duì)因放療、化療及手術(shù)引起的惡心和嘔吐具有很好的預(yù)防和治療作用，其止吐效果和作用時(shí)間遠(yuǎn)高于同類藥。偽石榴堿中獨(dú)特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)還是許多環(huán)狀物質(zhì)的前提物質(zhì)，常常運(yùn)用到合成結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的雜環(huán)化合物中；但是，關(guān)于偽石榴堿本身的提取、活性研究非常少，以偽石榴堿為基本骨架合成的活性物質(zhì)還相對(duì)較少，同時(shí)，將偽石榴堿及其衍生物作為活性物質(zhì)應(yīng)用于生物活性研究以及合成方法學(xué)研究報(bào)道的也非常少，所以，研究偽石榴堿的提取和生物活性、進(jìn)一步合成更加新穎的偽石榴堿衍生物并研究其應(yīng)用是研究偽石榴堿及其衍生物下一步需要解決的問(wèn)題。

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(編校：葉超)

ProgressonExtraction，SynthesisofPseudopelletierineandApplicationofDerivatives

WANG Zhou-yu1，2,HE Qi, LAI Peng2, YANG Wen-yu2, QIAN Shan2

(1.SchoolofScience,XihuaUniversity,Chengdu610039China;2.SchoolofFoodandBioengineering,XihuaUniversity,Chengdu610039China)

Pseudopelletierine is an important alkaloid which exists in the pomegranate stem bark, root bark and pericarp. Pseudopelletierine has a unique 9- azabicyclo [3.3.1] nonane structure which is the analogue of tropinone and main skeleton of some active substances. We summarized the extraction, synthesis methods of pseudopelletierine and the application of both biological activity and synthetic aspects of its derivatives. Meanwhile, the studies of pseudopelletierine extraction, biological activities, novel pseudopelletierine derivatives synthesis and application are the future research direction.

pesudopelletierine; extraction; synthesis; application

2014-09-22

教育部“春暉”項(xiàng)目(Z2012020)國(guó)家自然科學(xué)基金(21102115)；

王周玉(1977—)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)獒t(yī)藥中間體合成及應(yīng)用。

O636

：A

：1673-159X(2015)04-0042-05

10.3969/j.issn.1673-159X.2015.04.009