腫瘤發(fā)生體細胞突變理論的回顧與發(fā)展

劉文蘇

河北大學臨床醫(yī)學院

腫瘤發(fā)生體細胞突變理論的回顧與發(fā)展

劉文蘇

河北大學臨床醫(yī)學院

近十年來，人們對腫瘤機制的認識發(fā)生了較大的變化和分歧。一方面越來越多的學者對半個多世紀前提出的體細胞突變理論產(chǎn)生了懷疑并相繼提出了如免疫促癌學說和癌干細胞學說等新學說；另一方面更多的癌相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)和靶向治療的實施又證實了體細胞突變理論的正確性和可行性。本文就體細胞突變理論作一簡要討論。

腫瘤；發(fā)生機制；體細胞突變

體細胞突變理論（SMT）自其誕生至今已有五十多年的歷史。在各國投入了巨大的人力、財力和資源的條件下，惡性腫瘤在治療上依然沒有顯著的進展，患者的生存率和生活質(zhì)量并沒有顯著地提升，我們不得不去反思體細胞突變理論的正確性和真實性。下面從體細胞突變理論的回顧、質(zhì)疑和發(fā)展等方面依次作一簡要陳述。

1 體細胞突變理論的回顧

SMT的主要觀點為：體細胞在致癌因素下發(fā)生突變，當突變累計到一定程度時細胞增殖失控，形成腫瘤。體細胞突變理論的提出使腫瘤的發(fā)生機制有了一個較合理的解釋，在過去的幾十年里普遍被接受，直接促進了分子生物學和基因治療的發(fā)展。人們逐漸認識到，基因的異常是許多疾病尤其是難以治愈疾病的原因，并提出和實施了人類基因組計劃。可以說，體細胞突變理論是人類在認識疾病上的一個里程碑，為整個醫(yī)學的發(fā)展做出了巨大的的貢獻。

2 體細胞突變理論的質(zhì)疑與新假說的提出

體細胞突變理論提出后很多人為之欣喜若狂，認為只要促進抑癌基因的表達和控制癌基因的表達惡性腫瘤就會被治愈，但時至今日依然沒有找到安全有效的治療方法從基因水平上治療惡性腫瘤；此外，一些不能用體細胞突變理論解釋的現(xiàn)象逐漸被發(fā)現(xiàn)。Brinster[1]將骨髓瘤和畸胎瘤細胞注入到小鼠胚囊腔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了正常的子代；McCullough[2]et al把肝癌細胞注入小鼠肝臟中，發(fā)現(xiàn)癌細胞最終轉(zhuǎn)化為正常細胞；兒童神經(jīng)母細胞瘤能夠自然治愈等事實很難用體細胞突變理論解釋。既然體細胞突變理論解釋不通，一些新的關(guān)于腫瘤機制的學說逐漸形成，比如組織結(jié)構(gòu)場學說和染色體不穩(wěn)定學說等，均能夠在一定程度上從不同角度解釋這些與體細胞突變理論相悖的現(xiàn)象。

3 體細胞突變理論的發(fā)展

體細胞突變理論并沒有停止不前，而是有了新的發(fā)展。一方面，越來越多的癌相關(guān)基因被證實，Yu C[3]et al利用單細胞測序的方法證實了新的癌基因SLC12A5突變與結(jié)腸癌的起源有關(guān)；Wie?gand[4]et al發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變與卵巢透明細胞癌發(fā)生有關(guān)。另一方面，一些新的學說在體細胞突變理論的基礎(chǔ)上提出，例如有學者發(fā)現(xiàn)癌癥多起源于炎癥反應(yīng)，而其基礎(chǔ)是體細胞突變的產(chǎn)生和累積，于是提出了炎癥促癌學說[5]；人們在發(fā)現(xiàn)并不是每個癌細胞都能夠分裂增殖的現(xiàn)象后提出了腫瘤干細胞學說，豐富和補充了體細胞突變理論。

4 結(jié)語

盡管雙方對于體細胞突變理論正確性的爭論不休，SMT既然已經(jīng)存在并統(tǒng)領(lǐng)了醫(yī)學界近達半個世紀，其并不見得完全錯誤。腫瘤形成時的體細胞突變確實是我們能夠觀察到的現(xiàn)象，這一點毋庸置疑；但看得到的現(xiàn)象并不一定是原因，或者說是機制。就像當年牛頓觀察到蘋果落地一樣，蘋果能掉在地上而月球卻始終和地球保持一定距離這兩個看似完全不同的現(xiàn)象內(nèi)在卻有萬有引力這一相同的原因，而用蘋果的落地去解釋月亮的運行顯然行不通。也許我們犯的錯誤就在于把現(xiàn)象當做了原因去分析其他現(xiàn)象，試圖將一切腫瘤都用體細胞突變這個現(xiàn)象來解釋，事實證明是行不通的。體細胞突變可能只是表現(xiàn)，而真正的內(nèi)在原因還等著我們?nèi)ヌ剿鳌l(fā)現(xiàn)。相信隨著人們對于腫瘤認識的不斷加深，真正的腫瘤發(fā)生機制總有一天會被我們所揭開。

[1]Brinster R L.The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J].Exp Med,1974,140(4): 1049-1056

[2]McCullough AD,Coleman WB.Smith GJ,et al.Age-depen?dent induction of hepatic tumor regression by the tissue microenviron?ment after transplantation of neoplastically transformed rat liver epi?thelial cells into the liver[J].Cancer Res,1997,57(9):1807-1813

[3]Yu C,Yu J,Yao X,et al.Discovery of biclonal origin and a novel oncogene SLC12A5 in colon cancer by single-cell sequencing. Cell Res,2014,24(6):701-12

[4]Wiegand KC,Shah SP,Al-Agha OM,et al.ARID1A muta?tions in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med, 2010,363:1532-1543

[5]劉文斌,鄧陽,于浩義,et al.APOBECs家族成員在癌癥進化發(fā)育過程中的核心作用.第二軍醫(yī)大學學報,2014,35(12):1304-1309