平均血小板體積和血小板聚集率與急性冠狀動脈綜合征患者支架內(nèi)血栓的相關(guān)性研究

彭瑜 張鉦 白明 潘晨亮 唐宇寧 蔡瑋婷 喬鑫 丁麗瓊

血小板在動脈粥樣硬化斑塊形成及血栓事件的病理生理過程中都發(fā)揮著重要的作用。抗血小板治療可以顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥以及術(shù)后遠(yuǎn)期血栓事件的發(fā)生率［1］。然而，部分患者在接受雙聯(lián)抗血小板藥物治療后仍存在較高的殘余血小板反應(yīng)性，并與術(shù)中及術(shù)后遠(yuǎn)期的主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率增高相關(guān)［2］?？寡“逅幬锘钚员O(jiān)測方法眾多，目前臨床常用的仍以比濁法為主。平均血小板體積(MPV)是反映血小板大小和活性的指標(biāo)［3］，作為血常規(guī)的檢測項(xiàng)目廣泛應(yīng)用于臨床。研究表明，PCI 術(shù)前MPV 增大與急性ST 段抬高心肌梗死(STEMI)患者死亡率升高相關(guān)［4-5］，并與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率升高相關(guān)［6］。本研究將血小板聚集率和MPV 結(jié)合，探討其與急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者PCI 術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)入選2012 年8 月至2014 年8 月在蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心接受冠狀動脈造影和PCI 治療的ACS 患者。ACS 包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)和ST 段抬高心肌梗死(STEMI)。急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2012年全球心肌梗死的統(tǒng)一定義［7］。UA 和NSTEMI 的診斷參照2007 年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)關(guān)于UA/NSTEMI 的診斷和治療指南［8］。排除標(biāo)準(zhǔn):入院前2 周使用抗凝藥物，除外瓣膜性心臟病、心肌病、風(fēng)濕性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病和惡性腫瘤等疾病。

1.2 藥物治療

所有患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 ～600 mg 頓服;術(shù)后給予阿司匹林100 mg/d長期維持，氯吡格雷75 mg/d，維持12 個月以上;常規(guī)給予冠心病二級預(yù)防藥物，瑞舒伐他汀10 mg 或阿托伐他汀20 mg、美托洛爾緩釋片23.75 ～47.5 mg;根據(jù)血壓不同應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等治療。

1.3 冠狀動脈造影及介入干預(yù)

選擇經(jīng)橈動脈或股動脈入徑，按照標(biāo)準(zhǔn)Judkins法進(jìn)行冠狀動脈造影，并對患者罪犯血管進(jìn)行介入干預(yù)，包括球囊擴(kuò)張、冠狀動脈內(nèi)支架置入及血栓抽吸導(dǎo)管抽吸血栓等。對下壁心肌梗死的患者行PCI前，常規(guī)放置右心室臨時起搏電極導(dǎo)管，對低血壓和心原性休克患者在主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)支持下行PCI 術(shù)。支架置入成功的標(biāo)準(zhǔn):影像學(xué)上至少有兩個相互垂直的投照體位，使用指定支架達(dá)到殘余直徑狹窄＜20%(目測法)，無內(nèi)膜撕裂及夾層，TIMI 血流達(dá)到Ⅲ級。

1.4 血小板檢測

采用Sonoclot 血小板聚集功能檢測儀(比濁法)，以10 μmol/L 的腺苷二磷酸(ADP)作為誘導(dǎo)劑，經(jīng)氯吡格雷常規(guī)劑量75 mg/d 治療3 d 以上或負(fù)荷劑量300 mg 頓服6 h 后，抽取肘正中靜脈血，于2 h 內(nèi)完成檢測。根據(jù)既往文獻(xiàn)［9］，血小板聚集率按40%為界，將血小板聚集率＜40%定義為血小板抵抗，將血小板聚集率≥40%定義為非血小板抵抗。MPV 及血常規(guī)其他參數(shù)于入院次日早晨空腹下采集靜脈血標(biāo)本，采用Sysmex-xe-2100 血細(xì)胞分析儀檢測，正常值參考范圍為9.4 ～12.5 fL。

1.5 隨訪

隨訪數(shù)據(jù)在PCI 術(shù)后1 個月、12 個月通過門診復(fù)診及電話隨訪的方式獲得，記錄患者用藥情況及主要不良心血管事件［MACE，包括全因死亡，非致死性心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建(TLR)、靶病變血運(yùn)重建(TVR)、卒中］的發(fā)生情況。支架內(nèi)血栓按照美國學(xué)術(shù)研究會(ARC)的定義［10］分為確定的支架內(nèi)血栓、極有可能的支架內(nèi)血栓及可能的支架內(nèi)血栓。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及處理。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(珋±s)表示，采用單因素方差分析進(jìn)行組間比較，組內(nèi)兩兩比較采用Bonferroni 方法對檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。計數(shù)資料采用卡方或Fisher 精確概率檢驗(yàn)。通過單因素分析及Cox 回歸分析確定MACE 的預(yù)測因素。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較

本研究中共入選符合診斷標(biāo)準(zhǔn)患者1425 例，男1156 例，女269 例，平均年齡為(60.79 ±9.83)歲，其中UA 705 例，NSTEMI 65 例，STEMI 組655 例。按照入院MPV 的三分位數(shù)將患者分為:低MPV 組(T1 組)，MPV ≤11.0 fL，477 例;中MPV 組(T2組)，MPV 11.0 ～12.1 fL，448 例;高M(jìn)PV 組(T3組)，MPV ＞12.1 fL，500 例。三組患者的年齡、性別、吸煙、高血壓病、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、高脂血癥、ACS 病種，在冠狀動脈置入支架長度、直徑、左主干病變、血栓抽吸病變例數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);糖尿病(P =0.015)、血小板計數(shù)(P =0.023)、平均置入支架數(shù)(P=0.001)、病變支數(shù)(P=0.012)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

2.2 MPV 與血小板聚集率的關(guān)系

T3 組血小板聚集率最高［(33.41 ±16.43)%］，與T2 組(26.16 ± 17.26)% 和T1 組(27.14 ±17.79)%分別比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P ＜0.001);T1 組與T2 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.386，圖1)。二元變量相關(guān)分析顯示，血小板聚集率和MPV 間存在微弱正相關(guān)(r=0.097，P＜0.001)。

2.3 隨訪結(jié)果

圖1 血小板聚集率在MPV 組間的差異

表1 三組患者基線資料比較

2.3.1 MACE 發(fā)生情況 排除1 個月內(nèi)死亡患者6例，其余1419 例隨訪4 ～14(9.48 ±4.06)個月。ACS 患者 MACE 發(fā)生率為4.42%，其中 TLR 1.50%，TVR 1.42%，全因死亡0.84%，卒中0.21%，心肌梗死5.61%。部分患者同時發(fā)生2 項(xiàng)終點(diǎn)事件，故總體MACE 發(fā)生率小于各項(xiàng)主要終點(diǎn)事件之和。T3 組、T2 組和T1 組PCI 術(shù)后1 個月總體MACE 事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。術(shù)后12 個月時，T3 組全因死亡率高于T1組、T2 組(P=0.031，表2)。

表2 三組術(shù)后1 個月、12 個月MACE 事件發(fā)生率比較［例(%)］

2.3.2 MACE 預(yù)測因素 入選患者共1419 例，按隨訪12 個月內(nèi)是否發(fā)生MACE 事件分為MACE 事件組與非MACE 事件組。將患者基線資料與冠狀動脈造影及手術(shù)資料使用倒退法納入Cox 模型，設(shè)ACS 診斷為啞變量進(jìn)行回歸分析。血小板抵抗組與非血小板抵抗組間MACE 事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。回歸分析顯示，ACS 診斷、MPV 分組及血小板抵抗是MACE 事件的預(yù)測因素(P ＜0.05，表3)。

表3 MACE 事件的預(yù)測因素

2.4 MPV 及血小板抵抗與PCI 術(shù)后患者支架內(nèi)血栓的關(guān)系

隨訪過程中，僅有1 例為經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)的支架內(nèi)血栓，并行血栓抽吸治療，根據(jù)ARC 定義認(rèn)定為確定的支架內(nèi)血栓。2 例1 個月內(nèi)不明原因的死亡及2 例支架置入術(shù)后發(fā)生支架置入血管供血區(qū)域心肌梗死，認(rèn)定為極有可能的支架內(nèi)血栓。其余11 例為隨訪過程中出現(xiàn)的不明原因的死亡，認(rèn)定為可能的支架內(nèi)血栓。按MPV 值分組后，高M(jìn)PV組血小板支架內(nèi)血栓與血小板抵抗的比例高于中、低MPV 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05，表4)。

表4 MPV 及血小板抵抗與支架內(nèi)血栓的關(guān)系［例(%)］

3 討論

本研究通過對1425 例確診ACS 并行PCI 的患者基本資料及術(shù)前MPV、血小板聚集率與其12 個月MACE 關(guān)系的Cox 回歸分析結(jié)果顯示:高M(jìn)PV(OR 1.46，95% CI 1.06 ～2.01)與血小板抵抗(OR 2.31，95% CI 1.40 ～3.80)是12 個月MACE 的獨(dú)立預(yù)測因素(P ＜0.05)，且二者間存在相關(guān)性，高M(jìn)PV組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率較高。因此，本研究結(jié)果提示，MPV 及血小板聚集率具有對ACS 患者PCI 術(shù)后MACE 事件的預(yù)測價值。

血小板由骨髓巨核細(xì)胞生成，血小板體積的調(diào)節(jié)主要發(fā)生在巨核細(xì)胞水平，MPV 增加是骨髓巨核細(xì)胞生成的大體積、高活性血小板數(shù)量增多的結(jié)果。與既往研究結(jié)果相似，本研究中糖尿病患者M(jìn)PV 水平高于非糖尿病患者［11］。雖然糖尿病患者M(jìn)PV 水平增高的機(jī)制尚未明確，但有研究提示胰島素對骨髓巨核細(xì)胞的刺激及血糖引起的滲透性膨脹所致。過去幾年中，MPV 與心血管疾病，特別是冠心病的關(guān)系研究逐漸增多。一項(xiàng)納入40 個研究的Meta 分析［12］結(jié)果表明，冠心病患者的MPV 值較正常對照組平均升高0.70 fL，且各研究MPV 的截斷值從≥7.3 fL 至≥12 fL，隨著MPV 截斷值的升高，冠心病的患病危險比增高，其敏感性為70%，特異性為30%。與本研究結(jié)果類似，一項(xiàng)韓國的隊(duì)列研究［13］針對539 例行PCI 的患者進(jìn)行長期隨訪，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MPV≥8.55 fL 是ACS 患者PCI 術(shù)后心原性死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。在ACS 患者中發(fā)現(xiàn)，高M(jìn)PV 患者PCI 術(shù)后遠(yuǎn)期的死亡或復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于低MPV 患者［6，14］。

多國前瞻性注冊研究ADAPT-DES［15］(藥物洗脫支架評估雙重抗血小板治療，約50%的患者為ACS)結(jié)果顯示，血小板抵抗可獨(dú)立地增加30 d 內(nèi)確診/可能的支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險3 倍(HR 3.00，95% CI 1.39 ～6.49，P =0.005)，也是12 個月內(nèi)確診/可能的支架內(nèi)血栓形成(校正HR 2.49，95% CI 1.43 ～4.31，P=0.001)和心肌梗死(校正HR 1.42，95% CI 1.09 ～1.86，P =0.01)的獨(dú)立預(yù)測因子。Park 等［16］發(fā)現(xiàn)，在接受PCI 治療的東亞ACS 患者中，血小板抵抗是死亡、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成或卒中的主要復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)立危險因素，而與穩(wěn)定性冠心病患者無顯著相關(guān)性。本研究通過比濁法測定ACS 患者使用抗血小板藥物后的血小板聚集率，發(fā)現(xiàn)其與MPV 值都是MACE 事件的獨(dú)立預(yù)測因素，且與支架內(nèi)血栓的發(fā)生相關(guān)。

本研究結(jié)果存在一定的局限性。首先，研究為非隨機(jī)對照研究，連續(xù)入選樣本均為確診ACS 并行PCI 的患者，并未納入穩(wěn)定性冠心病患者作為對照。其次，MPV 可以快速準(zhǔn)確地由常規(guī)血細(xì)胞分析得出，但是血液中的血小板在EDTA 抗凝條件下，會隨著儲存時間延長體積增大［17］。由于研究的標(biāo)本均為中心實(shí)驗(yàn)室統(tǒng)一處理，很有可能存在血液樣本在抗凝管中存儲時間較長的現(xiàn)象，故而存在一定的實(shí)驗(yàn)誤差。這也可以解釋本研究患者的平均MPV 水平較高的原因。

MPV 檢測簡單、方便、快捷，花費(fèi)少;比濁法血小板聚集率檢測可以對抗血小板藥物的反應(yīng)性進(jìn)行監(jiān)測。二者相結(jié)合能夠更好地掌握ACS 患者血小板的活化和功能狀態(tài)，幫助進(jìn)行臨床預(yù)后的評估。對于MPV 和ACS 的關(guān)系需要更加深入的研究，了解MPV 的變化機(jī)制能更好地指導(dǎo)臨床對ACS 的診斷、治療及預(yù)后評估。

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