CYP2C19 基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗血小板藥物應(yīng)用的臨床隨訪研究

鄭振國 張妍 周旭晨

目前，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療仍然是非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTEACS)接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。CYP2C19 基因多態(tài)性的存在影響了氯吡格雷在人體內(nèi)的代謝效率，該代謝效率的差異有可能直接影響患者PCI 治療的近、遠(yuǎn)期療效。本研究通過對NSTE-ACS 患者進(jìn)行CYP2C19 基因多態(tài)性檢測，及時調(diào)整氯吡格雷低代謝患者的抗血小板治療方案，以期在后來的隨訪中觀察根據(jù)基因檢測調(diào)整用藥方案對NSTE-ACS 患者接受PCI 治療的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2013 年5 月至2014 年5 月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科收治NSTE-ACS 并接受PCI 治療的患者486 例，其中男281 例(57.8%)。對冠狀動脈靶病變血管直徑超過2.5 mm 且狹窄面積超過75%的病變進(jìn)行完全血管化治療后，將患者連續(xù)分為CYP2C19 基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)治療組(A 組237例，若呈氯吡格雷低代謝，則用替格瑞洛替換治療)和常規(guī)治療組(B 組249 例，PCI 術(shù)后常規(guī)應(yīng)用氯吡格雷治療)。入選標(biāo)準(zhǔn):確診為NSTE-ACS，接受PCI治療并能夠完成臨床隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并心原性休克;(2)合并嚴(yán)重的肝、腎、肺功能損害;(3)合并惡性腫瘤;(4)合并出血性疾病的患者。

1.2 方法

所有患者入院后均給予常規(guī)冠心病二級預(yù)防治療，包括阿司匹林及氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。其中A 組患者使用“CYP2C19 基因芯片檢測系統(tǒng)”檢測目的基因和位點(diǎn)突變的情況，根據(jù)CYP2C19 基因序列測定分析結(jié)果，對CYP2C19 等位基因突變進(jìn)行基因型分析，檢測的基因型分為氯吡格雷高代謝和氯吡格雷低代謝。高代謝基因型為無缺失功能等位基因的CYP2C19* 1/* 1(即純合高代謝型)，缺失1 個功能等位基因的CYP2C19 * 1/* 2 和CYP2C19* 1/* 3(即雜合高代謝型)。低代謝基因型為缺失2 個功能等位基因的CYP2C19* 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3 和CYP2C19* 2/* 3。高代謝患者繼續(xù)使用阿司匹林、氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。低代謝患者停用氯吡格雷，改用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療。

1.3 隨訪

以?？崎T診、病房或電話隨訪方式進(jìn)行隨訪，術(shù)后1 個月、3 個月、6 個月各進(jìn)行一次，臨床觀察終點(diǎn)為術(shù)后1 個月、6 個月主要不良心血管事件(MACE)發(fā)生率。MACE 包括死亡、心肌梗死及靶血管再次血運(yùn)重建(包括PCI 及冠狀動脈旁路移植術(shù))。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 13.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用 珋±s 表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計數(shù)資料用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

A 組237 例患者中，43 例(18.1%)基因檢測為氯吡格雷低代謝。兩組患者的年齡、性別、合并疾病及左心室射血分?jǐn)?shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者冠狀動脈造影結(jié)果比較

兩組患者冠狀動脈病變部位分布情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05);A 組多支病變96 例(40.5%)，B 組多支病變95 例(38.2%)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.295，表2)。

2.3 兩組患者隨訪結(jié)果比較

術(shù)后1 個月時總體MACE 發(fā)生率A 組顯著低于B 組(1.3%比5.2%，P =0.031)，A 組發(fā)生心肌梗死2 例(0.8%)，其中1 例(0.4%)死亡，2 例患者的基因檢測結(jié)果為氯吡格雷高代謝型(缺失1 個等位基因的雜合高代謝型);B 組發(fā)生心肌梗死6 例(2.4%)，死亡3 例(1.2%)。術(shù)后6 個月時，兩組總體MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(4.2%比6.8%，P=0.210)，但A 組總體MACE 發(fā)生率仍保持較低趨勢(表3)。

表3 兩組患者隨訪資料比較［例(%)］

3 討論

本研究結(jié)果表明，在NSTE-ACS 患者中應(yīng)用CYP2C19 基因多態(tài)性檢測，能及時發(fā)現(xiàn)氯吡格雷低代謝患者，進(jìn)而換用替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療，避免抗血小板藥物療效不足，顯著降低PCI 術(shù)后1 個月患者的總體MACE 發(fā)生率。

近年來，歐美及中國針對NSTE-ACS 的診治指南［1-3］推陳出新，氯吡格雷作為雙聯(lián)抗血小板治療的中堅地位有所動搖［4］。氯吡格雷經(jīng)細(xì)胞色素P450在肝代謝轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的過程中，由包括CYP2C19、CYP2B6、CYP2C 等以不同比例催化，不同個體間的基因多態(tài)性將引起功能蛋白水平的差異，影響氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的水平，最終導(dǎo)致氯吡格 雷 的 療 效 差 異［5］。在 CYP2C19 * 2/* 2、CYP2C19* 3/* 3和CYP2C19* 2/* 3 基因攜帶者中，氯吡格雷活性代謝成分血藥濃度低，藥物療效差，臨床表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗［6］。

藥物洗脫支架的應(yīng)用雖然有效降低了支架再狹窄發(fā)生率，但容易出現(xiàn)藥物抑制內(nèi)皮增殖、破壞血管內(nèi)皮化、延遲血管愈合等問題，導(dǎo)致相關(guān)MACE 發(fā)生率升高［7-8］。這種改變在PCI 術(shù)后1 個月更為顯著，主要表現(xiàn)為急性血栓事件的增加。因此，有效的雙聯(lián)抗血小板治療能夠降低MACE 的發(fā)生率。

在本研究中，兩組患者術(shù)后1 個月總體MACE發(fā)生率的差異主要體現(xiàn)在死亡+心肌梗死，其中，常規(guī)治療組中發(fā)生了心肌梗死且接受二次PCI 治療的4 例患者進(jìn)行基因多態(tài)性檢測，結(jié)果顯示，2 例為氯吡格雷低代謝，二次PCI 術(shù)后以替格瑞洛替代氯吡格雷藥物后，隨訪至今未再發(fā)MACE 事件，提示在這2 例MACE 中，氯吡格雷抵抗是發(fā)生血栓事件的主因，進(jìn)一步印證了藥物抵抗與MACE 相關(guān)。在基因檢測組中，2 例MACE 事件均發(fā)生在雜合高代謝患者中，表明MACE 發(fā)生原因除藥物抵抗因素，還可以考慮包括局部內(nèi)皮化延遲、血管炎癥反應(yīng)過度及應(yīng)激性血栓等。在術(shù)后6 個月隨訪中，基因多態(tài)性檢測指導(dǎo)治療的患者M(jìn)ACE 發(fā)生率仍呈降低趨勢，但與常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。排除術(shù)后1 個月MACE 發(fā)生例數(shù)，兩組總體新出現(xiàn)的MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示由氯吡格雷抵抗所帶來的MACE 主要集中在PCI 術(shù)后1 個月。而隨著血管內(nèi)皮化的完善，支架內(nèi)血栓形成的概率減少，該獲益也可能會逐漸降低。另外，在接受PCI 治療的患者中，氯吡格雷抵抗僅占18%左右，藥物抵抗總?cè)藬?shù)相對少數(shù)也是在后來隨訪中差異無統(tǒng)計學(xué)意義的一個重要因素。但是，基因檢測作為氯吡格雷抵抗的重要檢測方法，對于減少氯吡格雷抵抗患者PCI 術(shù)后1 個月的MACE 事件有確切意義;而替格瑞洛作為氯吡格雷低代謝患者的替代藥物，在既往研究中已經(jīng)被證明是有效的［9］。

盡管本研究入選患者存在一定局限性，但CYP2C19 基因多態(tài)性檢測對NSTE-ACS 患者氯吡格雷抵抗的治療有指導(dǎo)價值，可指導(dǎo)患者的雙聯(lián)抗血小板治療并改善患者近期療效明確，但對于改善遠(yuǎn)期預(yù)后的價值仍需進(jìn)一步研究。

［1］Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the management of patients with non-STelevation Acute Coronary Syndromes:a report of the American College of Cardiology /American Heart Association task force on practice guidelines. J Am Coll Cardiol，2014，64:e139-e228.

［2］Hamm CW，Bassand JP，Agewall S，et al. ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS)in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardioloy (ESC). G Ital Cardiol (Rome)，2012，13:171-228.

［3］中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會，中華心血管病雜志編輯委員會. 非ST 段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南. 中華心血管病雜志，2012，40:353-367.

［4］郭新貴.解讀歐美指南——再議新型P2Y12抑制劑治療地位.中國介入心臟病學(xué)雜志，2015，23:55-58.

［5］Shuldiner AR，O'Connell JR，Bliden KP，et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA，2009，302:849-857 .

［6］Frére C，Cuisset T，Gaborit，B，et al. The CYP2C19* 17 allele is associated with better platelet response to clopidogrel in patients admitted for non-ST acute coronary syndrome. J Thromb Haemost，2009，7:1409-1411.

［7］Mishkel GJ，Moore AL，Markwell S，et al. Long-term outcomes after management of restenosis or thrombosis of drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol，2007，49:181-184.

［8］Luscher TF，Steffel J，Eberli FR，et al. Drug-eluting stent and coronary thrombosis: biological mechanisms and clinical implications. Circulation，2007，115:1051-1058.

［9］Cannon CP，Harrington RA，James S，et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO):a randomized double-blind study. Lancet，2010，375:283-293.