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    利巴韋林膠囊溶出曲線測(cè)定方法的建立及國(guó)產(chǎn)利巴韋林膠囊溶出行為的考察

    2015-07-07 16:00:14楊洪淼藺娟閔祺廖海明范慧紅
    中國(guó)生化藥物雜志 2015年9期
    關(guān)鍵詞:溶出度測(cè)定方法利巴韋

    楊洪淼,藺娟,閔祺,廖海明,范慧紅Δ

    (1.中國(guó)食品藥品檢定研究院,北京 100050;2.新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所,新疆 烏魯木齊 830004;3.錦州市藥品檢驗(yàn)所,遼寧 錦州 121001)

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    利巴韋林膠囊溶出曲線測(cè)定方法的建立及國(guó)產(chǎn)利巴韋林膠囊溶出行為的考察

    楊洪淼1,藺娟2,閔祺3,廖海明1,范慧紅1Δ

    (1.中國(guó)食品藥品檢定研究院,北京 100050;2.新疆維吾爾自治區(qū)食品藥品檢驗(yàn)所,新疆 烏魯木齊 830004;3.錦州市藥品檢驗(yàn)所,遼寧 錦州 121001)

    目的 建立利巴韋林膠囊溶出曲線測(cè)定方法,考察國(guó)內(nèi)利巴韋林膠囊溶出行為,為該品種仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法 采用《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄Ⅹ C第一法(籃法),轉(zhuǎn)速50 r/min,分別以pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5醋酸鹽緩沖液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、水為溶出介質(zhì),溶出介質(zhì)體積900 mL,于不同時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)定并繪制4種溶出介質(zhì)下的溶出曲線。采用高效液相色譜法進(jìn)行溶出度測(cè)定。色譜柱為C18柱,流動(dòng)相為4 g/L的磷酸二氫鈉溶液(用5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0±0.05)-乙腈(98︰2),流速為1.0 mL/min,檢測(cè)波長(zhǎng)為225 nm,進(jìn)樣量為10 μL。結(jié)果 利巴韋林供試品溶液濃度在2.5~200 μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r=1);精密度、穩(wěn)定性試驗(yàn)的RSD≤0.5%,4種溶出介質(zhì)中平均回收率分別為101.3%、100.7%、100.2%和100.4%。pH4.5和pH6.8溶出介質(zhì)中各企業(yè)膠囊溶出行為比較一致并可以迅速溶出,pH1.2和水溶出介質(zhì)中溶出行為差異較大,且有部分企業(yè)不能達(dá)到15 min的平均溶出量大于85%。結(jié)論 建立的溶出曲線測(cè)定方法準(zhǔn)確、可靠。國(guó)產(chǎn)利巴韋林膠囊之間溶出行為存在差異,其制劑工藝水平還有提升的空間。

    利巴韋林膠囊;溶出曲線;仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)

    利巴韋林是一種廣譜的抗病毒藥物,利巴韋林膠囊的適應(yīng)癥主要為呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎,以及皮膚皰疹病毒感染等,在臨床上應(yīng)用廣泛[1-4]。該品種收載于《國(guó)家基本藥物目錄》(2012年版),同時(shí)也是仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作待完成的品種之一。本文建立利巴韋林膠囊在多種溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定方法,并對(duì)國(guó)內(nèi)該品種制劑的溶出行為進(jìn)行考察,以期為本品種的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    日本橙皮書(shū)中未收載利巴韋林品種,而中國(guó)藥典中利巴韋林固體口服制劑項(xiàng)下也均未設(shè)有溶出度檢查項(xiàng)。所以本實(shí)驗(yàn)中溶出曲線測(cè)定方法的建立將參考《美國(guó)藥典》36版中利巴韋林片劑溶出度檢查的方法和FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中提供的利巴韋林膠囊的溶出條件。

    從國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站查到國(guó)內(nèi)現(xiàn)有利巴韋林膠囊生產(chǎn)企業(yè)5家,批準(zhǔn)文號(hào)6個(gè)。分別向各企業(yè)發(fā)函征集樣品,最終征集到4家企業(yè)的樣品,包含0.1g和0.15g 2種規(guī)格。

    1 材料與方法

    1.1 材料

    1.1.1 藥品與試劑:利巴韋林膠囊(國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)A與B,規(guī)格0.15 g;國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)C與D,規(guī)格0.1 g),利巴韋林對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào):629-200202);利巴韋林原料(新鄉(xiāng)制藥股份有限公司,批號(hào):02110338);鹽酸、冰醋酸(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,優(yōu)級(jí)純);磷酸二氫鉀、醋酸鈉、氫氧化鈉、磷酸二氫鈉(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,分析純);乙腈(Fisher試劑公司,色譜純)。

    1.1.2 實(shí)驗(yàn)儀器:Agilent 1100高效液相色譜儀(美國(guó)安捷倫公司),島津2010AT高效液相色譜儀(日本島津公司);SOTAX AT7 Smart型自動(dòng)取樣溶出儀(瑞士SOTAX公司);Mettler XS205型電子天平(Mettler公司);Mettler MP230型酸度計(jì)(Mettler公司)。

    1.2 與溶出度相關(guān)的理化性質(zhì)的測(cè)定

    1.2.1 溶解度的測(cè)定:在37 ℃水浴條件下,配制利巴韋林在4種溶出介質(zhì)中的飽和溶液,采用本文的液相方法測(cè)定飽和溶液濃度。

    1.2.2 不同溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性:取利巴韋林原料適量,分別加4種溶出介質(zhì)制成約0.1 mg/mL的溶液。室溫下放置并于0、2、4、6、12 h進(jìn)行液相測(cè)定,計(jì)算峰面積RSD。

    1.2.3 考察過(guò)濾膜對(duì)利巴韋林的吸附作用:將利巴韋林水溶液、使用針頭過(guò)濾器過(guò)濾1次的濾液和過(guò)濾2次的濾液進(jìn)行液相測(cè)定。

    1.3 溶出介質(zhì)的選擇 根據(jù)文獻(xiàn)[5-7],溶出介質(zhì)應(yīng)模擬人體胃腸道的pH值,由于利巴韋林為非pH依賴型藥物,所以選擇常規(guī)的pH1.2、pH4.5和pH6.8的緩沖溶液以及水作為溶出介質(zhì)。配制方法為:pH1.2溶出介質(zhì):取鹽酸7.65 mL,加水稀釋至1000 mL,搖勻即得;pH4.5溶出介質(zhì):取2 mol/L醋酸溶液14.0 mL,與醋酸鈉2.99 g,加水溶解并稀釋至1000 mL,搖勻即得;pH6.8溶出介質(zhì):取0.2 mol/L磷酸二氫鉀溶液250 mL,與0.2 mol/L氫氧化鈉溶液112 mL混勻后,再加水稀釋至1000 mL,搖勻即得;水:純化水。

    1.4 溶液制備 精密稱取利巴韋林對(duì)照品適量,加水溶解并稀釋制成約50 μg/mL的溶液,作為對(duì)照品溶液。溶出過(guò)程中在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別取樣并濾過(guò),取續(xù)濾液作為供試品溶液。

    1.5 溶出方法及取樣時(shí)間點(diǎn) 取各企業(yè)膠囊12粒,按《中國(guó)藥典》2010年版(二部)附錄Ⅹ C第一法(籃法)操作,溶出介質(zhì)體積900 ml,溶出溫度37 ℃,轉(zhuǎn)速50 r/min,測(cè)定藥品在pH1.2、pH4.5、pH6.8緩沖液和水4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。取樣時(shí)間點(diǎn)為5、10、15、20、30、60 min。

    1.6 色譜條件 參照USP36中利巴韋林片劑溶出度的測(cè)定方法,采用高效液相色譜法,按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算溶出量。色譜柱:C18柱,如Waters T3 C18色譜柱(4.6 mm×25 mm,5 μm);流動(dòng)相:4 g/L的磷酸二氫鈉溶液(用5%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0±0.05)-乙腈(98︰2);流速:1 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng):UV225 nm;進(jìn)樣體積:10 μL。

    1.7 液相色譜方法的方法學(xué)驗(yàn)證

    1.7.1 線性范圍考察:稱取利巴韋林對(duì)照品適量,加水制成400 μg/mL的對(duì)照品儲(chǔ)備溶液。精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液適量,加水稀釋制成200、100、50、25、12.5、5、2.5 μg/mL的線性考察對(duì)照溶液,按上述色譜條件進(jìn)樣測(cè)定。

    1.7.2 精密度實(shí)驗(yàn):取利巴韋林對(duì)照品溶液連續(xù)進(jìn)樣6次,計(jì)算峰面積RSD 。

    1.7.3 回收率實(shí)驗(yàn):精密量取已測(cè)定的溶出液(利巴韋林濃度約100 μg/mL)2 mL,分別加入利巴韋林對(duì)照品儲(chǔ)備溶液0.3、0.5、0.7 mL,再加入溶出介質(zhì)定容至8 mL,每個(gè)濃度配3份。作為供試品溶液進(jìn)樣測(cè)定。

    2 結(jié)果

    2.1 與溶出度相關(guān)的理化性質(zhì)的測(cè)定

    2.1.1 溶解度的測(cè)定:利巴韋林在4種溶出介質(zhì)中的溶解度均大于200 mg/mL,由此可知,利巴韋林易溶解且溶解度非pH依賴。

    2.1.2 不同溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性:4種溶液的RSD值(n=5)均小于0.5%,可得利巴韋林在4種溶出介質(zhì)中12 h內(nèi)均穩(wěn)定。

    2.1.3 考察過(guò)濾膜對(duì)利巴韋林的吸附作用:3種溶液的峰面積無(wú)明顯變化,也無(wú)下降趨勢(shì),可認(rèn)為過(guò)濾膜對(duì)利巴韋林無(wú)吸附作用。

    2.2 液相色譜方法的方法學(xué)驗(yàn)證

    2.2.1 線性范圍考察:以濃度為橫坐標(biāo),以峰面積為縱坐標(biāo),繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,見(jiàn)圖1。

    圖1 利巴韋林含量測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)曲線Fig.1 The standard curve in assay of Ribavirin

    求得回歸方程為:Y=14107X+4027,r=1。由此可知,本方法中利巴韋林進(jìn)樣濃度在2.5~200 μg/mL范圍內(nèi)線性良好。

    2.2.2 精密度實(shí)驗(yàn):峰面積RSD為0.04%,表明儀器精密度良好。

    2.2.3 回收率實(shí)驗(yàn):4種溶出介質(zhì)得到的回收率結(jié)果見(jiàn)表1。

    表1 4種溶出介質(zhì)的回收率測(cè)定結(jié)果Tab.1 Recovery results of four kinds of dissolution mediums

    2.3 溶出曲線測(cè)定結(jié)果 各企業(yè)產(chǎn)品在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線見(jiàn)圖1,15 min時(shí)的平均溶出量結(jié)果表2。由結(jié)果可知,A企業(yè)與D企業(yè)的膠囊可以在4種溶出介質(zhì)中15 min時(shí)的平均溶出量達(dá)到85%以上,而B(niǎo)企業(yè)膠囊在pH1.2鹽酸溶液中不能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn),C企業(yè)膠囊在pH1.2鹽酸溶液和水中不能達(dá)到此標(biāo)準(zhǔn)。不同溶出介質(zhì)中,pH4.5及pH6.8緩沖液中各企業(yè)溶出行為較一致,而在pH1.2和水的溶出介質(zhì)中,各企業(yè)溶出行為差異較大。

    圖1 利巴韋林膠囊在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線A:pH1.2溶出介質(zhì);B: pH4.5溶出介質(zhì);C:水;D:pH6.8溶出介質(zhì)Fig.1 Dissolution curves of Ribavirin capsules in different mediumsA:pH1.2 medium;B: pH4.5 medium;C:水;D:pH6.8 medium

    不同介質(zhì)平均溶出度企業(yè)A企業(yè)B企業(yè)C企業(yè)DpH1.2溶出介質(zhì)100%71%74%102%pH4.5溶出介質(zhì)98%95%96%99%水98%86%76%99%pH6.8溶出介質(zhì)98%99%92%96%

    3 討論

    常規(guī)的膠囊溶出裝置為轉(zhuǎn)籃,F(xiàn)DA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中推薦的利巴韋林膠囊的溶出條件也為轉(zhuǎn)籃法。所以本實(shí)驗(yàn)中首選籃法,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中各企業(yè)的膠囊均可以迅速破裂,并且由于工藝中采用了制粒的步驟,膠囊內(nèi)容物會(huì)逐漸從轉(zhuǎn)籃中析出,這樣就不會(huì)出現(xiàn)由于轉(zhuǎn)籃無(wú)法更有效的帶動(dòng)積于杯底的粉末而造成溶出滯后的現(xiàn)象。由實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象可得籃法適合利巴韋林膠囊。

    根據(jù)建立溶出曲線測(cè)定方法的指導(dǎo)性建議[8-9],一般從低轉(zhuǎn)速開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。采用籃法中較低轉(zhuǎn)速50 r/min的實(shí)驗(yàn)結(jié)果中,如果以15 min平均溶出量大于85%為限度,有3條曲線未達(dá)到要求,具體為B企業(yè)的pH1.2的溶出介質(zhì)和C企業(yè)pH1.2和水的溶出介質(zhì)。鑒于FDA溶出數(shù)據(jù)庫(kù)中提供的參考方法中轉(zhuǎn)速為100 r/min,所以將這3條溶出曲線在100 r/min的條件下再次測(cè)定,實(shí)驗(yàn)結(jié)果為這3條溶出曲線15 min時(shí)的溶出量均比50 r/min下提高了約10%,所以它們?cè)?00 r/min的條件下均可達(dá)到15 min溶出大于85%的要求或處于達(dá)標(biāo)邊緣。如果從50 r/min時(shí)溶出的差別并不能代表體內(nèi)溶出過(guò)程的差別的角度,可以選擇100 r/min。但本文從建立具有一定區(qū)分力的溶出方法的角度選擇了50 r/min的轉(zhuǎn)速條件,因?yàn)橛袇^(qū)分力的方法可以更好的為提高質(zhì)量服務(wù)。

    溶出試驗(yàn)初期進(jìn)行了5、10、15、20、25、30、40、60 min這8個(gè)時(shí)間點(diǎn)的取樣。經(jīng)過(guò)測(cè)定利巴韋林膠囊溶出迅速,20 min和30 min溶出量的差值小于10%,而30 min時(shí)大部分的樣品已達(dá)到溶出的飽和狀態(tài),所以取消了25 min和40 min的時(shí)間點(diǎn)。

    溶出試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)即使同廠家同批次的各粒膠囊之間溶出行為的差異也比較大,如50 r/min的條件下C廠家15 min時(shí)12粒膠囊的平均溶出量為74%,而12粒膠囊的實(shí)際溶出量為62%~95%,RSD=16%(n=12)。此外利巴韋林膠囊為速釋制劑,在胃中的溶出對(duì)吸收影響較大,但部分企業(yè)產(chǎn)品在pH1.2的溶出介質(zhì)中溶出較慢。溶出曲線測(cè)定中反映的問(wèn)題說(shuō)明國(guó)產(chǎn)利巴韋林膠囊的制劑工藝水平還有提升的空間。

    多種pH溶出介質(zhì)中的溶出曲線是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種重要手段,也是仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的重要手段。利巴韋林膠囊的原研產(chǎn)品為Merck制藥廠生產(chǎn)的Rebetol[10],但該產(chǎn)品從未在國(guó)內(nèi)進(jìn)口,在原研產(chǎn)品不易獲得的情況下,對(duì)國(guó)內(nèi)制劑產(chǎn)品的溶出行為的考察就尤為重要。本工作也為利巴韋林膠囊仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的進(jìn)一步開(kāi)展提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

    [1] 王娟,吳濤,詹思延,等.國(guó)內(nèi)外利巴韋林藥品信息比較[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2004,6(4):48-51.

    [2] 余文英.利巴韋林的研究應(yīng)用及展望[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥,2010,6(11):175-177.

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    [9] 謝沐風(fēng).改進(jìn)溶出度評(píng)價(jià)方法, 提高固體藥物制劑水平—論如何提高我國(guó)口服固體制劑的內(nèi)在品質(zhì)(溶出度研究系列二)[J].中國(guó)藥品標(biāo)準(zhǔn),2005,7(1):43-46.

    [10] U.S.Department of health and human services.FDA Orange Book[S].2015,35th

    (編校:王冬梅)

    Establishment of dissolution curves test method of Ribavirin capsules and investigation with domestic ribavirin capsules of dissolution behavior

    YANG Hong-miao1, LIN Juan2, MIN Qi3, LIAO Hai-ming1, FAN Hui-hong1Δ

    (1.National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 100050, China; 2.Xinjiang Uygur Autonomous Region institute For Food and Drug Control, Wulumuqi 830004, China; 3.Jinzhou Institute for Drug control, Jinzhou 121001, China)

    ObjectiveTo establish the dissolution curves test method of Ribavirin capsules, and investigate dissolution behavior of domestic Ribavirin capsules.To provide experimental basis for generic drugs quality consistency evaluation.MethodsAccording to the first dissolution method(basket method)stated in appendix Ⅹof Chinese Pharmacopeia(2010 edition),the rotation speed was 50 r/min with dissolution medium volume of 900 mL. The dissolution profiles of Ribavirin capsules in four different mediums(pH 1.2 hydrochloric acid solution,pH 4.5 acetic buffer,pH 6.8 phosphate buffer and water)were determined by HPLC.The determination was performed on C18column with mobile phase consisted of 4 g/L sodium dihydrogen phosphate solution(pH adjusted to 5.0±0.05 using 5% sodium hydroxide solution)-acetonitrile(98:2)at the flow rate of 1.0 mL/min.The detection wavelength was 225 nm,and sample size was 10 μL.ResultsThe linear range of ribavirin was 2.5-200 μg/mL(r=1).RSD of precision and stability tests were lower than 0.5%.The average recoveries were 101.3%, 100.7%, 100.2%, 100.4% in four mediums.Dissolution behavior of capsules can be more consistent and rapid dissolution in pH4.5 and pH6.8 mediums.But they were quite different in pH1.2 and water mediums, and some of their average dissolution at 15 min could not reach 85%.ConclusionThis method is accurate and reliable.There is a difference between domestic Ribavirin capsules dissolution behavior, and the formulation processes have room for improvement.

    Ribavirin capsules;dissolution curves;generic drugs quality consistency evaluation

    楊洪淼,女,碩士,助理研究員,研究方向:生化藥品的質(zhì)量分析和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究,E-mail:yanghongmiao@163.com;范慧紅,通訊作者,女,博士,研究員,研究方向:生化藥品的質(zhì)量分析和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究,E-mail:shenghuayaoshi@126.com。

    R917

    A

    1005-1678(2015)09-0155-03

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