藥物敏感試驗(yàn)對(duì)根除幽門螺桿菌感染及消化性潰瘍的臨床意義

王淑云，張霞，原文軍，孟延萍

(1.山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山西 晉城 048000；2.山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院 藥劑科，山西 晉城 048000)

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藥物敏感試驗(yàn)對(duì)根除幽門螺桿菌感染及消化性潰瘍的臨床意義

王淑云1Δ，張霞1，原文軍1，孟延萍2

(1.山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，山西 晉城 048000；2.山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院 藥劑科，山西 晉城 048000)

目的 探討幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)藥敏試驗(yàn)對(duì)臨床根除治療Hp感染及消化性潰瘍的價(jià)值。方法 選取在2013年2月～2014年10月山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診診治及住院患者120例(指導(dǎo)組)，其中胃潰瘍69例、十二指腸球部潰瘍患者51例，取患者病變黏膜組織進(jìn)行Hp培養(yǎng)，對(duì)培養(yǎng)到的Hp菌株采用紙片瓊脂擴(kuò)散法進(jìn)行抗生素藥敏試驗(yàn)并根據(jù)藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥，另選120例消化性潰瘍患者作為常規(guī)組，觀察2組潰瘍治療效果及Hp根除效果的差異。結(jié)果 指導(dǎo)組120例患者有75例患者成功培養(yǎng)出Hp，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)結(jié)果為：對(duì)慶大霉素最敏感(94.67%)、呋喃唑酮次之(88.00%)、對(duì)甲硝唑敏感性最低(8.00%)；治療結(jié)束4周后復(fù)查，指導(dǎo)組患者的潰瘍愈合率93.33%顯著的高于常規(guī)組的潰瘍愈合率81.67%，指導(dǎo)組患者的腹痛緩解時(shí)間(3.5±1.5)d顯著的短于常規(guī)組患者的(4.3±1.7)d；指導(dǎo)組患者的Hp根除率為89.17%顯著的高于常規(guī)組患者的78.33%且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 根據(jù)Hp藥敏試驗(yàn)，臨床可以選擇Hp敏感的抗菌藥物結(jié)合質(zhì)子泵抑制劑+阿莫西林進(jìn)行治療，能取得更顯著的臨床效果。

幽門螺桿菌；藥敏試驗(yàn)；根除治療；消化性潰瘍

胃潰瘍以及萎縮性胃炎的病因與長(zhǎng)期的胃黏膜損傷、非甾體類抗炎藥物的使用以及進(jìn)食習(xí)慣有關(guān)，而幽門螺桿菌感染被認(rèn)為是胃腸道潰瘍以及慢性胃炎的主要發(fā)病因素[1]。幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)的黏膜、侵襲以及對(duì)于黏膜腺體保護(hù)性消化液層的損傷導(dǎo)致腸道黏膜基底膜損傷，促進(jìn)潰瘍以及上皮多層腺體的萎縮性改變[ 2]。通過(guò)質(zhì)子泵抑制劑以及2種抗生素聯(lián)合使用，根據(jù)胃潰瘍或者十二指腸潰瘍的病變部分或者病程，進(jìn)行6～8周的根除Hp的治療，可以取得約80%的根除率[3]。然而隨著抗生素的不合理使用以及用藥劑量的增加，阿莫西林、甲硝唑以及克拉霉素等均存在不同程度的耐藥現(xiàn)象[4]。為此本次研究重在探討幽門螺桿菌(Hp)藥敏試驗(yàn)對(duì)臨床根除治療Hp感染及消化性潰瘍的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月～2014年10月在山西省晉城市澤州縣人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診診治及住院患者120例作為指導(dǎo)組，另選120例慢性胃炎及消化性潰瘍患者作為常規(guī)組。

指導(dǎo)組120例患者，年齡23～69歲，平均年齡(42.0±11.8)歲，其中男70例、女50例，所有患者均表現(xiàn)為上腹部疼痛，由內(nèi)鏡及病理檢查確診[5]為：胃潰瘍69例、十二指腸球部潰瘍51例，潰瘍長(zhǎng)徑(1.13±0.64)cm。常規(guī)組120例患者，年齡19～69歲，平均年齡(39.6.0±13.7)歲，其中男66例、女54例，所有患者均表現(xiàn)為上腹部疼痛，由內(nèi)鏡及病理檢查確診為：胃潰瘍72例、十二指腸球部潰瘍48例，潰瘍長(zhǎng)徑(1.02±0.65)cm。2組上述一般資料的構(gòu)成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：所有消化道潰瘍患者的診斷均經(jīng)過(guò)內(nèi)鏡及病理檢查；納入本研究前2周內(nèi)未服用其他抗菌藥物、質(zhì)子泵抑制劑等影響本試驗(yàn)結(jié)果的藥物；所有患者入組前進(jìn)行Hp檢測(cè)均為陽(yáng)性(快速尿素酶試驗(yàn)+14C尿素呼氣試驗(yàn))；本研究方案獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，與患者簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重的心、肺、肝、腎、功能障礙的患者；合并風(fēng)濕、類風(fēng)濕、內(nèi)分泌疾病、腫瘤等疾病的患者；合并潰瘍并發(fā)癥、復(fù)合性潰瘍的患者；妊娠及哺乳期婦女；認(rèn)知障礙或精神性疾病的患者；對(duì)治療藥物具有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者。

1.2.2 Hp培養(yǎng)鑒定：將內(nèi)鏡下以及手術(shù)中取得了胃黏膜組織研磨勻，吸取少量置于增菌管中，37 ℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，在合適的培養(yǎng)基進(jìn)行環(huán)行接種培養(yǎng)，在35 ℃、10% CO2和85%的N2環(huán)境中培養(yǎng)4 d。

1.2.3 藥敏試驗(yàn)：藥物敏感試驗(yàn)采用紙片瓊脂擴(kuò)散法，對(duì)標(biāo)本采集到的HP桿菌進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，相關(guān)藥物包括慶大霉素、呋喃唑酮、甲硝唑等。

1.2.4 治療方案：研究對(duì)指導(dǎo)組選用慶大霉素，同時(shí)考慮到氨基糖苷類抗菌素與青霉素類合用在理論上能夠產(chǎn)生更強(qiáng)的抑菌抗菌作用，所以對(duì)指導(dǎo)組采用慶大霉素8萬(wàn)U，2次/天、共用7 d，阿莫西林1 g，2次/天、共用7 d，蘭索拉唑30 mg，2次/天，連用7 d；常規(guī)組采用常規(guī)方案：克拉霉素500 mg 2次/天、共用7 d，阿莫西林1 g，2次/天、共用7 d，蘭索拉唑30 mg，2次/天，連用7 d。

1.2.5 觀察指標(biāo)：對(duì)比2組患者的腹痛緩解(患者無(wú)疼痛或偶發(fā)輕微疼痛)時(shí)間、潰瘍愈合率及Hp根除率的差異。潰瘍愈合情況：采用內(nèi)鏡進(jìn)行檢查；愈合：內(nèi)鏡檢查潰瘍愈合，周圍炎癥消失或仍有炎癥(S1期)；潰瘍部分愈合：內(nèi)鏡檢查患者額度潰瘍面積愈合超過(guò)50%或潰瘍數(shù)量愈合超過(guò)50%；無(wú)效：潰瘍愈合面積<50%，患者的臨床癥狀加重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及統(tǒng)計(jì)，正態(tài)計(jì)數(shù)資料采用百分率或構(gòu)成比(%)表示，2組比較采用χ2檢驗(yàn)；以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥敏結(jié)果 指導(dǎo)組120例患者有75例患者成功培養(yǎng)出Hp，進(jìn)行藥敏試驗(yàn)結(jié)果為：對(duì)慶大霉素最敏感(94.67%)、呋喃唑酮次之(88.00%)、對(duì)甲硝唑敏感性最低(8.00%)。見(jiàn)表1。

表1 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

2.2 治療效果 治療結(jié)束4周后復(fù)查，指導(dǎo)組患者的潰瘍愈合率(93.33%)顯著高于常規(guī)組的潰瘍愈合率(81.67%)(P<0.05)。指導(dǎo)組患者的腹痛緩解時(shí)間(3.5±1.5)d顯著短于常規(guī)組患者的(4.3±1.7)d(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者的潰瘍愈合效果比較[n(%)]

*P<0.05，與常規(guī)組比較，compared with conventional group

2.3 2組Hp根除率比較 指導(dǎo)組患者的Hp根除率為89.17%顯著高于常規(guī)組患者的78.33%(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組Hp根除率比較[n(%)]Tab.3 Comparison of Hp eradicate rate between two groups[n(%)]

*P<0.05，與常規(guī)組比較，compared with conventional group

2.4 2組患者的不良反應(yīng)比較 指導(dǎo)組和常規(guī)組治療過(guò)程中各有14例(11.67%)和8例(6.67%)患者發(fā)生輕度的不良反應(yīng)，均未影響治療，指導(dǎo)組和常規(guī)組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

對(duì)于胃潰瘍、十二指腸潰瘍以及胃癌的相關(guān)基礎(chǔ)領(lǐng)域研究表明，細(xì)菌感染是導(dǎo)致胃腸道黏膜損傷的基礎(chǔ)性誘因[6]。而阿司匹林、非甾體類抗炎藥以及其他物理性因素對(duì)于胃腸道黏膜的刺激均在Hp感染的基礎(chǔ)上進(jìn)一步促進(jìn)了病變的發(fā)展，如何控制并根除Hp是當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要課題。質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑通過(guò)抑制胃黏膜腸道上皮質(zhì)子泵的運(yùn)轉(zhuǎn)，從而抑制H離子的分泌，逆轉(zhuǎn)Hp生存以及繁殖的酸堿緩解，而在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用阿莫西林、甲硝唑以及克拉霉素可以起到根治性的作用。根據(jù)患者的病史特別是初次發(fā)現(xiàn)Hp感染以及合并有胃潰瘍的患者，規(guī)范的8周根除Hp治療往往可以取得慢性的Hp根除率。但體外藥物敏感試驗(yàn)表明，即使體外環(huán)境下Hp對(duì)于克拉霉素或者甲硝唑類抗生素較為敏感，但在體內(nèi)不同酸堿環(huán)境中其對(duì)于Hp的根除率同樣因?yàn)樗幬锬褪艿淖饔枚y以取得理想的結(jié)果[7]。因此，同時(shí)對(duì)于患者胃腸道病變組織區(qū)域的黏膜進(jìn)行取材，并進(jìn)行Hp的分離培養(yǎng)，此時(shí)的藥物敏感更為可靠。但迄今為止對(duì)于Hp體外藥敏試驗(yàn)的研究分析較少，特別是在此基礎(chǔ)上根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行前瞻性研究報(bào)道較少。

有研究通過(guò)體外定向分離培養(yǎng)Hp后發(fā)現(xiàn)，在體外中性或者弱酸性的環(huán)境中，Hp對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類抗生素表現(xiàn)為中度敏感，對(duì)磺胺類、萬(wàn)古霉素的敏感程度較低，提示了不同環(huán)境中的Hp的藥敏的差異[8]。本次研究中共有75例患者培養(yǎng)出了Hp，進(jìn)一步提示了Hp廣泛存在于胃潰瘍以及十二指腸潰瘍病變區(qū)域。理想的根治Hp藥物應(yīng)能在藥物特定的范圍內(nèi)保持穩(wěn)定和活性，物理溶解性以及滲透能力較強(qiáng)，能夠在酸堿變化較為強(qiáng)烈的胃液或者十二指腸環(huán)境中保持化學(xué)殺菌作用的穩(wěn)定[9-10]。本次藥敏試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hp對(duì)于慶大霉素以及呋喃唑酮的敏感度較高，藥敏性可達(dá)80%以上，而對(duì)于甲硝唑的耐藥性較強(qiáng)，提示了根除Hp的過(guò)程中，可以考慮使用奧美拉唑李蘭和慶大霉素類或者呋喃類抗生素聯(lián)合根除6～8周，盡量不使用甲硝唑進(jìn)行聯(lián)合根除治療。但本研究注意到Shin等[11]、Ramakrishna 等[12]研究者發(fā)現(xiàn)慶大霉素的藥物敏感性僅為60%左右，且體內(nèi)應(yīng)用的效果并不理想，Hp根除率僅為40%左右，明顯低于平均水平70%。綜合分析后考慮可能與慶大霉素口服后只具有局部活性有關(guān)，導(dǎo)致殺菌藥物不一定能有效地彌散到粘液層下以殺滅細(xì)菌。臨床療效的分析可見(jiàn)指導(dǎo)組患者的潰瘍愈合率93.33%顯著的高于常規(guī)組，同時(shí)指導(dǎo)組的腹痛癥狀緩解較為明顯，極大提高了患者治療的信心并增加了患者治療的依從性。相關(guān)文獻(xiàn)包括認(rèn)為現(xiàn)階段Hp的平均根除率在70%～80%左右，本次研究中指導(dǎo)組的Hp根除率為89.17%，高于平均水平并明顯高于對(duì)照組，提示了在藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)下進(jìn)行Hp根治性治療的臨床整體獲益情況。根除Hp治療的并發(fā)癥主要包括胃腸道反應(yīng)、嘔心嘔吐等非特異性的癥狀，2組病例在治療的過(guò)程中均有少數(shù)病人發(fā)生藥物反應(yīng)，停藥后自行恢復(fù)且無(wú)嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，提示了藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥的安全性。

根據(jù)體外藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行根除Hp治療可以取得更為理想的臨床效果，患者腹痛等癥狀改善較為明顯，Hp根除率較高，同時(shí)臨床安全性較為可靠。

[1] 房靜遠(yuǎn)，劉文忠，李兆申，等.中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)(2012年，上海)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2013，5(7):44-55.

[2] 李新軍，付麗梅，劉敏，等.慢性胃炎病理診斷的一致性研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2014，31(3)：126-129.

[3] 杜軍，湯海濤，劉曉燕，等.109例幽門螺桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者耐藥情況及臨床治療分析[J].安徽醫(yī)藥，2014，18(8)：1453-1456.

[4] 劉希，成虹，高文，等.含阿莫西林和呋喃唑酮四聯(lián)療法補(bǔ)救治療幽門螺桿菌感染的效果及安全性[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94(8)：567-571.

[5] Bernstein N,Krabshuis JH,Eliakim R.2010年世界胃腸病學(xué)組織關(guān)于炎癥性腸病診斷和治療的實(shí)踐指南[J].胃腸病學(xué)，2010，15(9)：548-558.

[6] 卓如平，陳旭鵬，吳賽珍，等.幽門螺桿菌藥敏培養(yǎng)后四聯(lián)療法治療上消化道疾病的臨床效果[J].世界華人消化雜志，2015，23(2)：196-201.

[7] 李浩,施芳紅,劉菲,等.質(zhì)子泵抑制劑與酸相關(guān)性疾病[J].世界華人消化雜志，2014，22(15)：2073-2080.

[8] 王軍.奧美拉唑與阿莫西林聯(lián)合克拉霉素三聯(lián)療法治療胃潰瘍臨床效果觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2014,8(4):145.

[9] Yakoob J, Jafri W, Mehmood MH, et al. Immunomodulatory effects of psyllium extract onHelicobacterpyloriinteraction with gastric epithelial cells[J]. J Evid Based Complementary Altern Med,2015,22(3):112-116.

[10] Basu J, Kundu M. Retraction: TLR4-Dependent NF-kappaB Activation and Mitogen- and Stress-Activated Protein Kinase 1-Triggered Phosphorylation Events Are Central to Helicobacter pylori Peptidyl Prolyl cis-, trans-Isomerase(HP0175)-Mediated Induction of IL-6 Release from Macrophages[J]. J Immunol,2015,195(4):1902-1907.

[11] Shin WG, Lee SW, Baik GH, et al. Eradication Rates of Helicobacter pylori in Korea Over the Past 10 years and Correlation of the Amount of Antibiotics Use: Nationwide Survey[J]. Helicobacter,2015,33(11):113-121.

[12] Ramakrishna YG, Savithri K, Kist M, et al. Aegle marmelos fruit extract attenuates Helicobacter pylori Lipopolysaccharide induced oxidative stress in Sprague Dawley rats[J]. BMC Complement Altern Med,2015,15(1):375-378.

(編校：王冬梅)

Clinical significance of drug sensitive test for the eradication ofHelicobacterpyloriinfection and peptic ulcer

WANG Shu-yun1Δ, ZHANG Xia1, YUAN Wen-jun1, MENG Yan-ping2

(1.Department of Laboratory Medicine，Shanxi Jincheng Zezhou County People’s Hospital, Jincheng 048000, China; 2.Department of Pharmacy,Shanxi Jincheng Zezhou County People’s Hospital,Jincheng 048000, China)

ObjectiveTo explore the value ofHelicobacterpylori(Hp) drug sensitivity test for clinical treatment ofHpinfection and peptic ulcer.MethodsSelected from February 2013 to October 2014 gastroenterology clinic in the hospital inpatient treatment and 120 patients(Steering Group), of which 69 cases of gastric ulcer, duodenal ulcer 51 patients, mucosal lesions in patients took tissue cultureHp,Hpstrain cultured to antibiotic susceptibility testing by disk diffusion method and based on susceptibility testing to guide treatment, alternative 120 cases of peptic ulcer patients as a routine group, ulcer treatment effect was observed between two groups andHperadication therapy.ResultsSteering group of 120 patients, 75 patients were successfully culturedHp, susceptibility test results: the most sensitive to gentamicin(94.67%), followed furazolidone(88.00%), the lowest sensitivity to metronidazole(8.00 %); reviewed 4 weeks after treatment, ulcer healing rate of steering group of patients 93.33% was significantly higher than the end of treatment 4 weeks after the ulcer healing rate of regular group of 81.67%, steering group of patients with abdominal pain short time(3.5±1.5)d was significantly shorter than conventional group of patients(4.3±1.7) d;Hperadication of steering group patients was 89.17% significantly higher than conventional group were 78.33% and the difference was statistically significant(P<0.05).ConclusionAccordingHpsusceptibility testing, can chooseHpsensitive proton pump inhibitor combination of antibiotics amoxicillin treatment, can achieve more significant clinical effect.

Helicobacterpylori; susceptibility test; eradication therapy; peptic ulcer

王淑云，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)，E-mail：wsyjyys@163.com。

R96

A

1005-1678(2015)11-0107-03