β-內(nèi)酰胺衍生物的非抗菌生物活性研究進(jìn)展

吳娟萍

(湖州市第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 湖州 313000)

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β-內(nèi)酰胺衍生物的非抗菌生物活性研究進(jìn)展

吳娟萍Δ

(湖州市第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 湖州 313000)

β-內(nèi)酰胺類化合物具有良好的抗菌活性，引起人們的廣泛關(guān)注。近年來(lái)，β-內(nèi)酰胺類的其他生物活性研究有了長(zhǎng)足發(fā)展，本文對(duì)化合物在抗腫瘤、抗HIV、抗結(jié)核、抗寄生蟲(chóng)、抗糖尿病、抗血栓、血脂調(diào)節(jié)以及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領(lǐng)域的研究進(jìn)行簡(jiǎn)要的綜述。

β-內(nèi)酰胺衍生物；生物活性；抗腫瘤；抗糖尿病

抗生素的發(fā)現(xiàn)被認(rèn)為是20世紀(jì)最偉大的科學(xué)成就之一，直到現(xiàn)在，β-內(nèi)酰胺類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青酶烯類、頭霉素類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類等仍是臨床應(yīng)用最廣、療效最好的抗菌藥物。20世紀(jì)80年代，研究發(fā)現(xiàn)一些β-內(nèi)酰胺類衍生物能夠特異性的抑制絲氨酸、半胱氨酸蛋白酶和其他酶類，表現(xiàn)出抗炎、抗病毒、抗癌等多種非抗菌生物活性[1-5]，引起了科學(xué)家們的極大興趣，對(duì)于β-內(nèi)酰胺類化合物的其他生物活性研究有了長(zhǎng)足發(fā)展?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)β-內(nèi)酰胺衍生物(見(jiàn)圖1)在抗腫瘤、抗HIV、抗結(jié)核、抗寄生蟲(chóng)、抗糖尿病、抗血栓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療以及降血脂等領(lǐng)域的研究進(jìn)行綜述。

圖1 β-內(nèi)酰胺類抗生素Fig.1 β-lactam derivatives

1 β-內(nèi)酰胺衍生物的生物活性

β-內(nèi)酰胺又稱氮雜環(huán)丁烷-2-酮，是最常見(jiàn)的四元內(nèi)酰胺，見(jiàn)圖2。β-內(nèi)酰胺與其它雜環(huán)并和或N-1，C-3和C-4位被不同的取代基取代表現(xiàn)出多樣的生物學(xué)活性。

圖2 β-內(nèi)酰胺的氮雜環(huán)丁烷-2-酮結(jié)構(gòu)Fig.2 Structure of azetidine-2-one in β-lactam derivatives

1.1 抗腫瘤活性

1.1.1 PARP抑制劑：Turos等[6-7]在研究N-硫代單環(huán)β-內(nèi)酰胺(見(jiàn)圖3)的抗菌活性時(shí)合成了化合物1-1、1-2和1-3，發(fā)現(xiàn)其能激活腫瘤細(xì)胞凋亡通路而不影響正常細(xì)胞。研究表明[8]，這些化合物特異性的剪切惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)的PARP(多腺苷二磷酸核糖聚合酶)，能抑制多種腫瘤細(xì)胞株的增殖。化合物1-1和1-2對(duì)乳腺癌移植瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)抑制率分別為49%和18%，且沒(méi)有明顯的毒副作用。

圖3 N-硫代單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物Fig.3 N-thiolated monocyclic β-lactam derivatives

Turos等[6]提出，1-1、1-2和1-3的作用機(jī)制可能與N-硫代烷基單環(huán)β-內(nèi)酰胺中存在3個(gè)可被親核進(jìn)攻的位點(diǎn)有關(guān)。見(jiàn)圖4。

圖4 化合物1-3的作用機(jī)制Fig.4 Mechanism of compound 1-3

1.1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑：基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)是一類活性依賴于鋅離子的蛋白水解酶，參與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)的降解和組織重塑。MMPs對(duì)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)的降解為腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了有利條件。在腫瘤細(xì)胞中，尤其是惡性腫瘤中，MMPs的表達(dá)增高，活性增強(qiáng)，因此基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑可以用于抗腫瘤治療。

2002年，Cainelli等[9]設(shè)計(jì)合成了一系列新型4-亞烷基β-內(nèi)酰胺類人白細(xì)胞彈性蛋白酶(human leukocyte elastase，HLE)和哺乳動(dòng)物明膠酶抑制劑(見(jiàn)圖5)，發(fā)現(xiàn)部分化合物(1-4～1-11)具有一定的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性。其中化合物1-4，1-5，1-6在200 μM濃度下對(duì)MMP-2的抑制率分別為53%、65%、56%。這是β-內(nèi)酰胺化合物首次被報(bào)道用于MMPs抑制劑的研究。

圖5 4-亞烷基β-內(nèi)酰胺類Fig.5 4-alkylene β-lactam derivatives

Cainelli等[10]進(jìn)一步對(duì)這些化合物的β-內(nèi)酰胺的N-1，C-3和C-4位進(jìn)行衍生化(見(jiàn)圖6)，發(fā)現(xiàn)引入沒(méi)食子酰基可以大大提高該類化合物的活性，N-1位沒(méi)食子?；苌?-12，C-3位側(cè)鏈上的羥基與沒(méi)食子酸、沒(méi)食子酸芐基醚成酯衍生物1-13、1-14對(duì)MMP-2的抑制率分別提高到81%、92%和61%(100μM)。

圖6 沒(méi)食子酰基β-內(nèi)酰胺衍生物Fig.6 Galloyl β-lactam derivatives

1.1.3 人類20S蛋白酶體抑制劑：泛素-蛋白酶體系統(tǒng)參與體內(nèi)蛋白質(zhì)的降解，具有清除損傷、衰老和錯(cuò)誤折疊蛋白的功能。蛋白酶體抑制劑通過(guò)抑制蛋白酶體的活性阻斷了泛素-蛋白酶體通路，造成細(xì)胞內(nèi)蛋白降解異常，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，具有廣泛的抗腫瘤活性。

化合物1-16是由諾華公司開(kāi)發(fā)的非共價(jià)蛋白酶體抑制劑，其IC50為15nM[11]。研究人員在1-16的C-端引入β-內(nèi)酰胺，合成了一類新型的“自殺型“蛋白酶體抑制劑1-17～1-23(見(jiàn)圖7)。對(duì)其構(gòu)效關(guān)系的研究表明，β-內(nèi)酰胺C-3位是R構(gòu)型是維持活性的重要條件，當(dāng)C-3位為S構(gòu)型時(shí)其活性相比R構(gòu)型下降約1000倍。體外腫瘤細(xì)胞株增殖抑制活性篩選結(jié)果顯示，化合物1-19、1-23對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MDA-MB435表現(xiàn)出了顯著的抗增殖活性，IC50分別為34 nM和32 nM。LC-MS分析結(jié)果表明，化合物1-17可與蛋白酶體的β5亞基共價(jià)結(jié)合，發(fā)揮”自殺性抑制“活性[12]。見(jiàn)表1。

圖7 引入β-內(nèi)酰胺的新型“自殺型”蛋白酶體抑制劑Fig.7 Novel suicide proteasome inhibitor by introducingβ-lactam表1 1-17～1-23對(duì)乳腺癌細(xì)胞20S蛋白酶體的抑制活性Tab.1 Inhibitory activity of compound 1-17 to 1-23 on 20S proteasome from human breast cancer

Comp.R/SR1R2R3IC50(μM)MDA-MB435IC50(μM)1-17R-CH2Ph-3-OPhHi-Bu0.0201.21-18S-CH2Ph-3-OPhHi-Bu38—1-19R-CH2Ph-3-OPhOMei-Bu0.00250.0341-20S-CH2Ph-3-OPhOMei-Bu1.3—1-21R-CH2OPhOMeBn0.0050—1-22S-CH2OPhOMeBn1.4—1-23R-CH2Ph-3-OPhOMeBn0.00140.032

1.1.4 DNA嵌入劑：含有堿性側(cè)鏈的多環(huán)芳香族化合物被認(rèn)為能夠嵌入DNA，發(fā)揮抗腫瘤活性。Becker等將多環(huán)芳香片段稠二萘與N-甲基哌嗪經(jīng)丁二酰胺連接，合成了化合物1-24，1-24對(duì)MCF-7、MDA-231、OVCAR、PC-3、HL-60、HT-29等腫瘤細(xì)胞株表現(xiàn)出了一定的增殖抑制活性，驗(yàn)證了上述假說(shuō)[13]。在此基礎(chǔ)上，他們將開(kāi)鏈的二酰胺片段環(huán)合，設(shè)計(jì)合成了構(gòu)象限制的β-內(nèi)酰胺化合物1-25。見(jiàn)圖8。在體外抗腫瘤活性篩選中，化合物1-25對(duì)人乳腺癌MCF-7細(xì)胞株表現(xiàn)出了比1-24(IC50為40.0 μM)和陽(yáng)性對(duì)照順鉑(IC50為10.05 μM)更優(yōu)越的抑制活性，IC50為9.91 μM[14]。

圖8 DNA嵌入劑Fig.8 DNA intercalator

1.1.5 微管蛋白抑制劑：考布他汀(CA-4)，是從南非矮柳樹(shù)樹(shù)皮中分離出的多羥基二苯乙烯類化合物，能競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合微管蛋白秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中紡錘體的形成，對(duì)多種腫瘤細(xì)胞包括包括多藥耐藥細(xì)胞株具有增殖抑制活性[15-16]。CA-4P是將CA-4的羥基磷酸酯化的前體藥物，其水溶性和靶向選擇性均優(yōu)于CA-4，目前已經(jīng)處于臨床三期[17]。但CA-4及其衍生物在貯存和使用過(guò)程中易發(fā)生雙鍵構(gòu)型的變構(gòu)，導(dǎo)致活性大大降低，針對(duì)這一缺點(diǎn)，F(xiàn)arida Tripodi等用β-內(nèi)酰胺取代雙鍵合成了一系列構(gòu)象限制的1, 4-二芳基-2-氮雜環(huán)丁酮化合物(見(jiàn)圖9)。其中 (±)-trans-1-26、(±)-tans-1-27表現(xiàn)出了優(yōu)秀的細(xì)胞毒活性，對(duì)十二指腸腺癌細(xì)胞的增殖抑制IC50為3～15nM。該類化合物不僅可以抑制微管蛋白聚合，使細(xì)胞有絲分裂停止在G2/M期，同時(shí)激活了腺苷酸活化的蛋白激酶(AMPK)和半胱氨酸蛋白酶-3，誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的凋亡[18]。

圖9 1, 4-二芳基-2-氮雜環(huán)丁酮化合物Fig.9 1,4-diaryl-2-azetidinone

1.2 抗HIV活性 HIV-1蛋白酶是天冬氨酸類蛋白水解酶，它催化HIV-gap和gap-pol基因編碼產(chǎn)生的前體多聚蛋白水解，形成病毒成熟必需的酶類和結(jié)構(gòu)性蛋白，使病毒具有感染性。HIV-1蛋白酶抑制劑可抑制這一過(guò)程，使病毒繁殖停留在不成熟、無(wú)感染性病毒顆粒階段，達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的[19-21]。

Sperka等[22]采用高通量篩選的辦法，對(duì)126個(gè)單環(huán)β-內(nèi)酰胺衍生物進(jìn)行了抗HIV活性篩選，發(fā)現(xiàn)化合物1-30(見(jiàn)圖10)對(duì)HIV-1蛋白酶的抑制活性達(dá)97%，進(jìn)一步研究表明其抑制方式為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。

圖10 抗HIV活性化合物1-30Fig.10 Anti-HIV agents 1-30

1.3 抗結(jié)核活性 肺結(jié)核在全世界仍然有著較高的死亡率，2011年全球有大約870萬(wàn)人死于肺結(jié)核。結(jié)核分枝桿菌易發(fā)生突變，對(duì)異煙肼和利福平等一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生多藥耐藥性，多重耐藥結(jié)核病已經(jīng)成為了控制結(jié)核病傳播的一大挑戰(zhàn)[23]，尋找具有全新結(jié)構(gòu)或新的作用模式的新型抗結(jié)核藥物有著重要意義。

Vashi等[24]以4-亞硝基百里酚為原料合成了一系列氮雜環(huán)丁烷-2-酮衍生物，并測(cè)試了其抗菌和抑制結(jié)核生長(zhǎng)活性，化合物 1-31～1-33表現(xiàn)出對(duì)結(jié)核桿菌較高的抑制活性。

Ilango等[25]合成了一系列新型4-芳基-3-氯-N-(3,4,5-三羥基-苯甲酰胺基)-2-氮雜環(huán)丁酮化合物。在采用微孔板Alamar藍(lán)方法測(cè)定該系列化合物對(duì)人型結(jié)核分枝桿菌的抑制活性的試驗(yàn)中，化合物1-34～1-37的最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)與異煙肼相當(dāng)，分別為0.76, 0.57, 0.83和0.62 μg/mL，異煙肼為0.56 μg/mL。見(jiàn)圖11。

圖11 抗結(jié)核活性化合物Fig.11 antituberculosis agents

1.4 利什曼原蟲(chóng)D-甘露糖磷酸化轉(zhuǎn)移酶抑制劑 利什曼蟲(chóng)可以導(dǎo)致多種人類疾病，其在沙蠅載體和人類宿主的寄生能力與其分泌特殊的多糖磷酸化分子(PGs)密切相關(guān)，D-甘露糖磷酸化轉(zhuǎn)移酶(eMPT)在PGs的合成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，可以作為有效的抗利什曼原蟲(chóng)病藥物作用靶點(diǎn)[26-29]。

Ruhela等[30]以PG結(jié)構(gòu)中的重復(fù)單體1-38為先導(dǎo)物，合成了一系列1-38的β-內(nèi)酰胺衍生物。其中化合物1-39及其N-烷基化衍生物1-40在濃度為0.6 mM和0.2 mM時(shí)，對(duì)D-甘露糖磷酸化轉(zhuǎn)移酶(eMPT)的抑制率為50%(見(jiàn)圖12)。

圖12 利什曼原蟲(chóng)D-甘露糖磷酸化轉(zhuǎn)移酶抑制劑Fig.12 Inhibitor of eMPT in leishmania

1.5 抗糖尿病活性 過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)是細(xì)胞核激素受體超家族的一員, 包括PPARα，PPAR β/δ，PPARγ 3種亞型。PPARα受體，主要在肝臟中表達(dá)，與脂肪酸氧化和脂質(zhì)代謝有關(guān)；PPARγ受體主要在脂肪和組織和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，激活PPARγ可以促進(jìn)前脂肪細(xì)胞分化，增加外周組織胰島素敏感性，因此PPARα/γ雙重受體激動(dòng)劑可以用來(lái)治療糖尿病和糖尿病引發(fā)的血脂異常e。

Muraglitazar是默克和施貴寶默克公司合作開(kāi)發(fā)的PPARα/γ雙通道激動(dòng)劑[32]，目前處于臨床三期用于治療2型糖尿病(見(jiàn)圖13)。

圖13 PPARα/γ雙通道激動(dòng)劑MuraglitazarFig.13 Muraglitazar of PPARα/γ dual agonist

Wang等[33]以Muraglitazar為先導(dǎo)物，將其末端的氨基乙酸成環(huán)進(jìn)行構(gòu)象限制，并對(duì)N，O原子的位置進(jìn)行轉(zhuǎn)換合成了一系列新型β-內(nèi)酰胺類PPARα/γ 雙重受體激動(dòng)劑。構(gòu)效關(guān)系研究表明，順式(3S, 4S)構(gòu)型活性優(yōu)于(3S, 4R)反式異構(gòu)體，N-1位4-甲氧基苯基取代衍生物1-41表現(xiàn)出了強(qiáng)效的PPARα/γ激動(dòng)活性(PPAR α/γ EC50=70/90 nM),能夠顯著降低血糖水平(43%)。見(jiàn)圖14。

圖14 新型β-內(nèi)酰胺類PPARα/γ雙重受體激動(dòng)劑Fig.14 Novel β-lactams of PPARα/γ dual agonist

1.6 凝血酶抑制活性 凝血酶是一種絲氨酸蛋白酶，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中由凝血因子X(jué)a激活凝血酶原生成。凝血酶的主要作用是水解可溶性纖維蛋白原使其形成不溶性纖維蛋白，促進(jìn)血小板聚集，使血液凝固，抑制凝血酶可用于治療動(dòng)脈和靜脈血栓[34-35]。

文獻(xiàn)報(bào)道β-內(nèi)酰胺衍生物(如1-42、1-43)是有效的絲氨酸蛋白酶抑制劑，提示β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)可用于凝血酶抑制劑的開(kāi)發(fā)。在此基礎(chǔ)上，Han等在β-內(nèi)酰胺的C-3位連接精氨酸側(cè)鏈合成了一系列β-內(nèi)酰胺凝血酶抑制劑，大多數(shù)化合物表現(xiàn)出了較好的凝血酶抑制活性，其中化合物1-44活性最好，IC50為2nM[36]。見(jiàn)圖15。

圖15 凝血酶抑制劑Fig.15 Thrombin inhibitors

1.7 抗利尿激素V1a受體拮抗活性 精氨酸抗利尿激素(arginine vasopressin，AVP)是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)分泌細(xì)胞特異性分泌的環(huán)狀九肽激素，可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周緣組織中的特定GPCRs受體結(jié)合發(fā)揮廣泛的生理作用，目前被確定的有3個(gè)受體亞型——V1a，V1b和V2受體。V1a受體亞型主要分布在大腦特別是大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、下丘腦和腦干中，選擇性V1a受體拮抗劑可發(fā)揮樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如精神疾病、認(rèn)知障礙等)治療作用[37-39]。

Guillon等[40]在高通量篩選選擇性V1a受體拮抗劑過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了化合物L(fēng)Y307174，該化合物對(duì)人抗利尿激素V1a受體有較好的拮抗活性，IC50=45nM，以LY307174為先導(dǎo)，一系列β內(nèi)酰胺衍生物被設(shè)計(jì)和合成用于V1a受體拮抗劑的篩選，其中化合物SRX246和SRX251對(duì)V1a受體表現(xiàn)出了很強(qiáng)的親和力，Ki值分別為0.3和0.66 nM。大鼠口服給藥后，其腦內(nèi)藥物Cmax為28 ng/mL和48 ng/mL，相當(dāng)于28 nM和62 nM，是其Ki值的100倍。見(jiàn)圖16。

圖16抗利尿激素V1a受體拮抗劑Fig.16 Receptor antagonist of vasopressin V1a

1.8 膽固醇吸收抑制活性 依折麥布是先靈葆雅公司20世紀(jì)90年代開(kāi)發(fā)的新型2-氮雜環(huán)丁酮類膽固醇吸收抑制劑(見(jiàn)圖17)，它可以抑制小腸上皮細(xì)胞對(duì)腸道中膽固醇的吸收，從而降低了血漿和肝臟中膽固醇含量。依折麥布2002年首次在德國(guó)上市，用于治療家族性高膽固醇血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥和植物甾醇血癥，是世界上首個(gè)能選擇性抑制膽固醇吸收的藥物。

1.8.1 依折麥布的發(fā)現(xiàn)過(guò)程：2-氮雜環(huán)丁酮類膽固醇吸收抑制劑的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)?；o酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，ACAT)抑制劑的研究[41]。在ACAT作用下，體內(nèi)的膽固醇形成膽固醇酯，促進(jìn)了食物中膽固醇的吸收和肝臟中脂蛋白的合成?；衔?-45是當(dāng)時(shí)已知的ACAT抑制劑，但其只能降低高膽固醇膳食喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠的肝臟膽固醇酯(CE)水平，而不能降低其血清膽固醇(SE)含量[42-43]。

Vaccaro等[44]對(duì)1-45進(jìn)行構(gòu)象限制合成了二氫化茚類化合物1-46，1-46的體內(nèi)和體外活性都有所提高，與此同時(shí)，Burnett等[45]提出了氮雜環(huán)丁烷衍生物1-47。見(jiàn)圖18。

1-47是由亞胺與苯乙酸乙酯縮合得中間體1-48，再由硝酸鈰銨(CAN)氧化脫保護(hù)、還原、?；谩Ｔ?-48的合成過(guò)程中得到了副產(chǎn)物1-49。體外及體內(nèi)的活性測(cè)試結(jié)果顯示1-47、1-48、1-49都不是潛在的ACAT抑制劑，但是副產(chǎn)物1-49表現(xiàn)出了一定的降低血清膽固醇的活性(-26% @ 100 mg/kg)。受此啟發(fā)，Burnett合成了一系列的氮雜環(huán)丁酮衍生物，構(gòu)效關(guān)系的研究表明化合物SCH48461表現(xiàn)出了突出的降低高膽固醇膳食喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠的肝臟膽固醇酯(-93% @ 10mg /kg)和血清膽固醇水平(-43% @ 10 mg/kg)的效果[46-47]。見(jiàn)圖19。

圖19 SCH48461發(fā)現(xiàn)過(guò)程Fig.19 Discovery process of SCH48461

Heek等[48]在對(duì)SCH48461及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行藥理研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，SCH48461本身活性較弱，主要是其代謝產(chǎn)物發(fā)揮著降低血清膽固醇作用。Kvaernφ等[49]對(duì)SCH48461的代謝產(chǎn)物進(jìn)行了分離確證，并合成了其可能代謝產(chǎn)物，體內(nèi)活性測(cè)試表明，SCH48461的R2位去甲基化代謝產(chǎn)物1-51、R3位羥基化代謝產(chǎn)物1-52的降膽固醇活性大大降低，而C-3位側(cè)鏈芐位S構(gòu)型羥基化、C-4位4-甲氧基苯基去甲基化代謝后則可以顯著的提高降膽固醇活性，化合物1-55的ED50為0.3 mg/kg，其體內(nèi)活性約是SCH48461的10倍。見(jiàn)圖20、表1。

圖20 SCH48461及其代謝產(chǎn)物Fig.20 SCH48461 and its metabolites表2 SCH48461及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)活性Tab.2 Activity of SCH48461 and its metabolites in vivo

Comp.XYR1R2R3ED50(mg/kg)SCH48461HHMeOMeH2.21-50HHHOMeH5.01-51HHMeOHH-78%@10mg/kg1-52HHMeOMeOH-16%@10mg/kg1-53OHHMeOMeH0.91-54HOHMeOMeH5.01-55OHHHOMeH0.3

基于此研究，Rosenblum等[50]在化合物1-55的R3位和R2位引入氟原子阻斷了該位點(diǎn)在體內(nèi)的不利代謝途徑合成了SCH58235，即后來(lái)的依折麥布。從表1.3可以看出依折麥布對(duì)于高膽固醇膳食喂養(yǎng)的倉(cāng)鼠、大鼠、恒河猴以及狗的降低血清膽固醇的療效均顯著優(yōu)于SCH48461。見(jiàn)圖21、表3。

圖21 抗體內(nèi)不利代謝的依折麥布Fig.21 Ezetimibe of antimetabolite in vivo表3 依折麥布與SCH48461的體內(nèi)活性比較Tab.3 Comparison of activity of ezetimibe and SCH48461 in vivo

ED50Ezetimibe(mg/kg)SCH48461(mg/kg)倉(cāng)鼠0.042.2大鼠0.032.0恒河猴0.00050.2狗0.0070.1

2 小結(jié)

近年來(lái)，隨著越來(lái)越多的β-內(nèi)酰胺衍生物被合成和研究，β-內(nèi)酰胺廣泛的活躍于化學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域。本文綜述了近年來(lái)β-內(nèi)酰胺在抗腫瘤、抗HIV、抗結(jié)核、抗寄生蟲(chóng)、抗糖尿病、抗血栓、神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療以及降血脂等方面的應(yīng)用，以及β-內(nèi)酰胺的化學(xué)合成方法的進(jìn)展。根據(jù)這些研究，我們相信β-內(nèi)酰胺衍物有著多樣的生物活性和廣闊的藥用前景，未來(lái)將會(huì)有更多的β-內(nèi)酰胺衍生物被發(fā)現(xiàn)和用于各類疾病的治療。

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(編校：王儼儼)

Progress of bioactivities other than antibacterial of β-lactam derivatives

WU Juan-pingΔ

(Department of Pharmacy, The First People’s Hospital of Huzhou, Huzhou 313000, China)

β-lactam compounds exhibit good antibacterial activity, which aroused widespread attention. Recently, the researches on the biological activities of beta-lactam derivatives have made great development. In this paper, we will review the recent research progress of β-lactam derivatives in the field of anti-tumor, anti-HIV, anti-tuberculosis, anti-parasitic, anti-diabetes, antithrombotic, plasma lipids regulation and treatment on nervous system diseases.

β-lactam derivatives; biological activity; anti-tumor; anti-diabetes

吳娟萍，通信作者，女，本科，副主任藥師，研究方向：抗菌藥物，E-mail：hulsph@sina.cn。

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1005-1678(2015)10-0161-07