正確使用心血管藥物（連載一）

李立安

心血管病被稱為人類健康的第一殺手，據(jù)我國心血管病中心發(fā)布的信息顯示，我國每10秒就有1人死于心血管病。防治心血管病需采取綜合措施，其中適當(dāng)藥物治療至關(guān)重要，很多患者服用相關(guān)藥物控制病情?？墒牵趯?shí)際治療中有些患者既沒有用假藥、劣藥，也沒有用法、用量等方面的差錯(cuò)，而是遵醫(yī)囑或按藥品說明書用藥，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物療效差，或完全無效，有的甚至發(fā)生中毒而危及生命，這是為什么？

硝酸甘油急救心絞痛怎么會(huì)無效

硝酸甘油是治療心絞痛的國家基本藥物，很多心血管病患者備有這一藥物。

在急性心絞痛發(fā)作時(shí)，常以硝酸甘油舌下含服的給藥方法進(jìn)行施救，多能獲得良好的急救效果。一般每次含服0.25～ 0.5mg，每5分鐘可重復(fù)1次，如果1 5分鐘內(nèi)已服3次，疼痛仍持續(xù)存在，應(yīng)立即就醫(yī)。實(shí)際應(yīng)用中有不少患者使用硝酸甘油救治急性心絞痛時(shí)無效。其主要原因有以下方面：

一是有些患者因?yàn)檫z傳特性表現(xiàn)為藥物代謝酶的基因多態(tài)性，從而影響硝酸甘油的正常轉(zhuǎn)化和起效，有研究發(fā)現(xiàn)，我國漢族人群中有超過25%的人含服硝酸甘油無效，因?yàn)檫@些人群體內(nèi)存在一種能夠使“線粒體乙醛脫氫酶2”失效的酶，而“線粒體乙醛脫氫酶2”正是讓硝酸甘油轉(zhuǎn)化起效，從而救治心絞痛的關(guān)鍵酶。可見，存在這種遺傳特性的患者，須特別注意防范這種因常規(guī)用藥無效帶來的生命風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)與醫(yī)生溝通以更換適合藥物。

二是患者沒有按正確方法用藥，本來要求舌下含服的，患者一時(shí)心急，直接把硝酸甘油藥片吞服了，或是用藥劑量不夠，不能有效發(fā)揮急救效果。硝酸甘油不僅用于心絞痛的防治，還可用于降低血壓和充血性心力衰竭的治療，有些患者長期或過量服用，會(huì)對(duì)硝酸甘油產(chǎn)生耐受性，等到急救含服時(shí)便發(fā)揮不了有效作用。

還需注意的是，使用硝酸甘油等硝酸鹽制劑時(shí)禁止與西地那非（即偉哥）聯(lián)用，以免血壓驟降危及生命。

“心安”藥為何難以讓人“心安”

國家基本藥物美多心安（又叫美托洛爾）、心得安（即普萘洛爾）等都是β受體阻滯劑，臨床應(yīng)用廣泛，可用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、肥厚性心肌病、心律失常、慢性心功能衰竭等?？墒怯行┗颊叻么祟愑小靶陌病狈Q呼的藥物并不起效，有研究發(fā)現(xiàn)20%～30%的人使用此類藥會(huì)無效。

首先是個(gè)體差異的原因。因?yàn)檫@些藥物大多經(jīng)CYP2D6代謝，其中美托洛爾有70%～80%被CYP2D6代謝，藥物劑量設(shè)計(jì)時(shí)往往較大，加之該藥在體內(nèi)代謝受遺傳因素影響，藥物在不同患者體內(nèi)代謝的時(shí)間快慢相差很大，快代謝型者的半衰期為3～4小時(shí)，而慢代謝型者的半衰期可達(dá)7.55小時(shí)，血漿高峰濃度的個(gè)體差異更是高達(dá)20倍。正因?yàn)槿绱耍行┛齑x者藥效不明顯，而有些慢代謝患者服藥后發(fā)生嚴(yán)重心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯、低血壓、疲乏和眩暈等藥物過量反應(yīng)。為此，美國FDA推薦在使用美托洛爾前檢測(cè)基因多態(tài)性。

影響藥效也有使用上的原因。對(duì)常規(guī)代謝者來說，乙醇（如飲酒）、西咪替丁、普羅帕酮、胺碘酮以及帕羅西汀、氟西汀、舍曲林等5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（臨床常用的抗抑郁藥）均可抑制CYP2D6藥酶的活性，使美托洛爾代謝放慢，升高其血藥濃度，致藥物活性過強(qiáng)，從而造成藥物過量反應(yīng)；相反，利福平等藥酶誘導(dǎo)劑可使美托洛爾代謝加快，降低其血藥濃度，削弱藥物活性，導(dǎo)致藥效不顯。

普萘洛爾的耐受量個(gè)體差異也很大，用量必須個(gè)體化，首次使用需從小劑量開始，逐漸增加劑量并密切觀察反應(yīng)以免發(fā)生意外，且冠心病患者使用時(shí)不宜突然停藥，否則可發(fā)生心絞痛、心肌梗死或室性心動(dòng)過速等危險(xiǎn)。患者在用藥過程中，若發(fā)現(xiàn)上述這些情況，建議選擇受基因多態(tài)性影響較小的比索洛爾，或更換其它類別的藥物。

他汀類藥物為啥讓人又愛又恨

血脂異?？芍聞?dòng)脈粥樣硬化，是心腦血管疾病發(fā)病與死亡的重要危險(xiǎn)因素，也是導(dǎo)致冠心病的第一因素，因此，改善異常血脂是防治缺血性心腦血管疾病的重要措施。

國家基本藥物辛伐他汀是一種血脂調(diào)節(jié)藥，常用于高脂血癥、冠心病的治療。辛伐他汀是CYP3A4酶系統(tǒng)的底物，經(jīng)該酶系代謝的藥物都可能與辛伐他汀發(fā)生藥物相互作用，如使用對(duì)CYP3A4酶有明顯抑制作用的藥物紅霉素、克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、環(huán)孢素、奈法唑酮等，或聯(lián)合使用貝特類（如氯貝特、苯扎貝特、非諾貝特等）調(diào)脂藥或煙酸，甚至患者用藥時(shí)飲用葡萄柚汁時(shí)，均可發(fā)生代謝酶抑制作用，導(dǎo)致辛伐他汀血藥濃度驟增，使橫紋肌溶解的危險(xiǎn)性增高，這正是人們對(duì)他汀類藥物又愛又恨的地方。

目前臨床常用的他汀類藥物還有普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，其中新一代他汀類藥物瑞舒伐他汀具有更強(qiáng)的調(diào)脂作用，作為一種強(qiáng)效的他汀類藥物，不僅強(qiáng)效降脂，還有逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)，改善血管內(nèi)皮等功能，臨床應(yīng)用會(huì)日趨廣泛。瑞舒伐他汀不通過CYP3A4代謝，90%以原形通過腎和腸道代謝，僅10%通過CYP2C9代謝，因此，與其他常用的心血管藥物聯(lián)用時(shí)，藥物相互作用的可能性較小。但是，瑞舒伐他汀還是逃不出基因多態(tài)性的限制，有研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀的代謝具有明顯的種族差異性，如亞洲人服藥后的平均血藥濃度是白種人的2倍，美國FDA批準(zhǔn)瑞舒伐他汀每天最大劑量為40mg，而我國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)瑞舒伐他汀每天最大劑量為20mg，因?yàn)橹袊擞迷撍幒蟮难帩舛纫彩前追N人的2倍，國外也有關(guān)于華裔用藥后發(fā)生肌肉不良反應(yīng)比白種人多的報(bào)道。為此，亞洲人應(yīng)半量服用瑞舒伐他汀，初始劑量由每天1Omg改為5mg，即亞裔人群用量為歐美人群的一半，且宜從小劑量開始，每天一次，最好在晚上用藥。endprint