硫酸羥胍的綠色合成工藝研究

何曉強(qiáng)，李安梅，朱士榮（荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北荊門 448000）

硫酸羥胍的綠色合成工藝研究

何曉強(qiáng)，李安梅，朱士榮（荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北荊門 448000）

以硫酸羥胺為原料、水為溶劑、O-甲基硫酸異脲為胍基化試劑合成硫酸羥胍。確定了適宜的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度0℃、反應(yīng)時間8h、O-甲基硫酸異脲和硫酸羥胺的物質(zhì)的量比為1.10、以甲醇-水（3∶7，體積比）為重結(jié)晶溶劑，在此條件下，硫酸羥胍收率為54.2%。優(yōu)于傳統(tǒng)工藝，是一種綠色清潔合成技術(shù)。

硫酸羥胍；O-甲基硫酸異脲；硫酸羥胺；綠色合成

硫酸羥胍是一種抗代謝類抗腫瘤藥，臨床上用于治療粒細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤、癌性腹膜炎、賁門癌、胃癌、肝癌和直腸癌等［1］。現(xiàn)有合成路線［2］因使用劇毒原料或使用S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑，產(chǎn)生氣味難聞的烷基硫醇，不符合綠色合成要求。作者結(jié)合有機(jī)合成理論，在追求低成本、高收率、綠色合成的基礎(chǔ)上，參考有關(guān)文獻(xiàn)［3－5］，以硫酸羥胺為原料、水為溶劑、O-甲基硫酸異脲代替S-甲基異硫脲硫酸鹽作為胍基化試劑，設(shè)計了新的合成路線，如圖1所示。

圖1 硫酸羥胍的合成路線Fig.1 Synthetic route of hydroxyguanidine

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為市售化學(xué)純或分析純。

Avatar-370型紅外光譜儀（KBr壓片），美國尼高力公司；顯微熔點(diǎn)儀（溫度計未校正）。

1.2 方法

1.2.1 羥胺的制備

在500mL燒杯中，首先用250mL沸水溶解15g（0.10mol）無水氫氧化鋇，然后加入13.1g（0.10 mol）硫酸羥胺，攪拌，冷卻后抽濾除去白色沉淀，濾液備用。

1.2.2 硫酸羥胍的制備

在冰浴條件下，將由28.29g（0.23mol）O-甲基硫酸異脲溶于50mL水配制的溶液于0.5h內(nèi)緩慢滴加到上述濾液中，繼續(xù)反應(yīng)8h后，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮至透明油狀，加入甲醇-水溶液，置冰箱0℃過夜析晶，抽濾，濾餅用四氫呋喃洗滌，真空干燥，得產(chǎn)物8.10g，收率54.2%。m.p.157～159℃（文獻(xiàn)［2］值：156～158℃）。IR（KBr），ν，cm－1：3 133.6，2 804.0，1 402.0，1 116.6。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對硫酸羥胍收率的影響（表1）

表1 反應(yīng)溫度對硫酸羥胍收率的影響Tab.1 Effect of reaction temperature on yield of hydroxyguanidine

由表1可知，當(dāng)反應(yīng)溫度逐漸升高時，硫酸羥胍收率先升后降，在0℃時，硫酸羥胍收率最高。這是由于反應(yīng)為放熱反應(yīng)，需要控制滴加速度，防止局部溫度過高導(dǎo)致胍基脫落生成副產(chǎn)物。因此，選擇適宜的反應(yīng)溫度為0℃。

2.2 反應(yīng)時間對硫酸羥胍收率的影響（表2）

表2 反應(yīng)時間對硫酸羥胍收率的影響Tab.2 Effect of reaction time on yield of hydroxyguanidine

由表2可知，硫酸羥胍收率隨反應(yīng)時間的延長而升高，但當(dāng)反應(yīng)時間超過8h后，硫酸羥胍收率增幅很小。考慮到成本，選擇適宜的反應(yīng)時間為8h。

2.3 O-甲基硫酸異脲與硫酸羥胺物質(zhì)的量比對硫酸羥胍收率的影響（表3）

表3 O-甲基硫酸異脲與硫酸羥胺物質(zhì)的量比對硫酸羥胍收率的影響Tab.3 Effect of the molar ratio of O-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate on yield of hydroxyguanidine

由表3可知，O-甲基硫酸異脲與硫酸羥胺的物質(zhì)的量比由1.00逐漸增加到1.25時，硫酸羥胍收率先升后降，在物質(zhì)的量比為1.10時，硫酸羥胍收率最大。因此，選擇適宜的O-甲基硫酸異脲與硫酸羥胺的物質(zhì)的量比為1.10。

2.4 重結(jié)晶溶劑對硫酸羥胍收率的影響（表4）

由表4可知，在相同條件下，以甲醇-水（3∶7，體積比）為重結(jié)晶溶劑時，硫酸羥胍收率最高。

3 結(jié)論

（1）以硫酸羥胺為原料、水為溶劑、O-甲基硫酸異脲為胍基化試劑合成硫酸羥胍。確定適宜的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度0℃、反應(yīng)時間8h、O-甲基硫酸異脲與硫酸羥胺物質(zhì)的量比為1.10、以甲醇-水（3∶7，體積比）為重結(jié)晶溶劑，在此條件下，硫酸羥胍收率54.2%，與文獻(xiàn)［2］（收率45%～47%）相比較，新路線產(chǎn)物收率提高明顯。

表4 重結(jié)晶溶劑對硫酸羥胍收率的影響Tab.4 Effect of recrystallization solvent on yield of hydroxyguanidine

（2）O-甲基硫酸異脲代替胍基化試劑S-甲基異硫脲硫酸鹽，避免了劇毒原料的使用和臭雞蛋氣味烷基硫醇的產(chǎn)生，保護(hù)了環(huán)境。

（3）硫酸羥胍新合成路線后處理工藝簡單，生成的副產(chǎn)品甲醇可被分離回收利用，符合綠色合成要求。

［1］常進(jìn)，岳桂芳.羥基脲加用干擾素與馬利蘭治療慢性粒細(xì)胞性白血病的比較［J］.白血病，1999，8（2）：57.

［2］GATTOW G，KUHLMANN T.N-Hydroxyguanidine［J］.Zeitschrift fuer Anorganische und Allgemeine Chemie，1982，49（4）：134-138.

［3］韋鵬，郭睿，孫江，等.4-甲基胍基丁酸的合成研究［J］.安徽農(nóng)業(yè)科學(xué)，2010，38（23）：12550-12551，12553.

［4］郭瑾燁，黃艷，曹玲華.胍基化試劑的制備及其應(yīng)用［J］.新疆大學(xué)學(xué)報，2009，26（2）：207-211.

［5］葉珊珊，王建偉，葉露，等.硫酸胍基丁胺的綠色合成工藝研究［J］.浙江化工，2010，41（9）：5-7.

Study on Green Synthesis Technology of Hydroxyguanidine

HE Xiao-qiang，LI An-mei，ZHU Shi-rong
（College of Chemical Engineering and Pharmacy，Jingchu University of Technology，Jingmen448000，China）

Hydroxyguanidine was synthesized using hydroxylamine sulfate as material，water as solvent，andO-methylisourea hemisulfate as guanidinylation reagent.The optimal reaction conditions were determined as follows：reaction temperature was 0℃，reaction time was 8h，molar ratio ofO-methylisourea hemisulfate to hydroxylamine sulfate was 1.10，recrystallization solvent was methanol-water（3∶7，volume ratio）.Under above conditions，the yield was 54.2%.This process is superior to the traditional process，and it is a green clean synthesis technology.

hydroxyguanidine；O-methylisourea hemisulfate；hydroxylamine sulfate；green synthesis

O 613.61

A

1672-5425（2015）03-0060-02

10.3969/j.issn.1672－5425.2015.03.015

荊門市科技局社發(fā)科項目（2012YD01），湖北省教育廳科研計劃資助項目（B2013164），湖北省教育廳高等學(xué)校優(yōu)秀中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊計劃資助項目（T200911）

2014-12-11

何曉強(qiáng)（1971－），男，湖北洪湖人，副教授，主要從事藥物及中間體合成研究，E-mail：Hxqzhm＠163.com。