主動脈瓣反流對冠狀動脈血流儲備影響的研究進(jìn)展

陳金強(qiáng)，徐錫明，張波，白元

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內(nèi)科,上海 200433)

·心腦血管疾病·

主動脈瓣反流對冠狀動脈血流儲備影響的研究進(jìn)展

陳金強(qiáng)a，徐錫明b，張波b，白元c

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內(nèi)科,上海 200433)

主動脈瓣反流(AR)是引起主動脈根部血流異常改變的主要病變，臨床上較常見，其發(fā)病率隨著年齡增大而呈上升趨勢，在40～60歲達(dá)到高峰，男性多于女性。AR可導(dǎo)致冠脈血流灌注的減少，從而誘發(fā)心絞痛。近年來，針對AR患者冠狀動脈血流儲備(CFR)變化規(guī)律的研究越來越多。本文對AR患者CFR的影響作一綜述。

1 AR的病理生理

1.1 AR的病因 AR可以由瓣葉功能失常，主動脈根部的擴(kuò)張，或是多種因素的疊加引起(表1)。人口年齡、地理位置、以及社會經(jīng)濟(jì)地位等變化可能會影響不同疾病的患病率。在我國，風(fēng)濕性心臟瓣膜病仍是最常見的病因，占60%～80%，常伴有不同程度的主動脈瓣狹窄和左房室瓣病變。而在西歐和北美，先天性(特別是二葉畸形)或退行性疾病(如主動脈環(huán)擴(kuò)張)則是首要病因[1]。

急性AR最常見的病因是細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，主動脈夾層，和胸部鈍傷。慢性AR的病因更為復(fù)雜，患病率更高，國外一項246名患者的研究[2]證實，40%為退化性，28%為先天性，19%為主動脈根部擴(kuò)張，6%風(fēng)濕性，3%大動脈炎，3%心內(nèi)膜炎。其他原因見表1。

1.2 AR的病理生理學(xué) 疾病早期，輕度AR首先產(chǎn)生容量超負(fù)荷，而慢性重度AR將導(dǎo)致左室容量和壓力超負(fù)荷。容量超負(fù)荷由反流量直接所致，和反流的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，重度AR將產(chǎn)生嚴(yán)重容量超負(fù)荷以及進(jìn)行性的左室擴(kuò)張。收縮期每搏輸出量(反流量加上正常的每搏輸出量)將增加，而引起主動脈收縮期高血壓，進(jìn)而壓力超負(fù)荷。收縮期高血壓將引起主動脈根部進(jìn)行性擴(kuò)張，從而反作用惡化AR。

表1 主動脈瓣反流的病因

注：a可致急性主動脈瓣反流

重度AR的早期代償機(jī)制是左室的偏心肥厚，微觀上即肌節(jié)系列重疊和肌纖維的拉長。心室偏心肥厚可保留左室舒張期順應(yīng)性，盡管反流量較大，但左室充盈壓可保持正?；蜉p度增加。同時，心肌肥厚增加左室質(zhì)量利于保持左室體積質(zhì)量比正常，前負(fù)荷的增加利于左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室壓力體積斜率關(guān)系(作為與心室負(fù)荷無關(guān)的心肌功能測量指標(biāo))保持正常[3]。這些改變均表明早期心肌功能障礙可以在很大程度上被代償。隨著時間推移，左室進(jìn)行性擴(kuò)張和收縮期高血壓終將導(dǎo)致室壁應(yīng)力和左室體積質(zhì)量比的增加，引起明顯的左室收縮功能障礙，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降和心功能的嚴(yán)重降低。

失代償后，左室收縮功能不全伴肥厚和纖維化將引起左室舒張期順應(yīng)性下降，進(jìn)一步引起高充盈壓和心臟衰竭的癥狀。勞力性呼吸困難是最常見的臨床表現(xiàn)，同時可能誘發(fā)心絞痛。

與慢性AR以收縮期高血壓為特征不同，急性AR由于低心輸出量和肺淤血迅速導(dǎo)致失代償，左室沒有時間代償性擴(kuò)張，而出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓。相同的反流量，在慢性AR患者中可以很好地耐受，然而在急性AR患者中可以導(dǎo)致左室舒張末壓顯著上升和有效每搏輸出量的明顯下降，導(dǎo)致肺水腫、低血壓、甚至心源性休克。不同階段AR如圖1所示。

2 AR時冠狀動脈血流儲備(CFR)的相關(guān)研究進(jìn)展

CFR為冠狀動脈最大舒張時的血流量與靜息狀態(tài)下的血流量的比值，可用于評價冠狀動脈狹窄的生理學(xué)意義及估計血管重建的充分性，為冠心病介入治療的選擇和預(yù)后的判斷提供重要信息。目前其測量方法包括電磁血流計法、經(jīng)皮冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲、經(jīng)皮冠脈內(nèi)多普勒超聲、正電子發(fā)射體層攝影以及近年來發(fā)展的TIMI計幀法。

1995年，Tamborini等[4]認(rèn)識到冠脈灌注壓異?？赡苁茿R患者心肌灌注改變的主要決定因素，心室肥厚和舒張功能改變也可能參與灌注改變。同年，Ardehali等[5]研究表明，隨著急性AR程度的增加，CFR明顯下滑，并發(fā)現(xiàn)“分期性血流模式”，即冠脈血液供應(yīng)主要來源于收縮期的血流模式。

1996年，Kisanuki等[6]采用經(jīng)食管多普勒超聲心動圖研究了21例慢性AR患者、7例主動脈瓣置換術(shù)后者和6例對照組的左前降支冠脈血流速度(CFVs)，分別計算得到收縮與舒張期的血流峰值、平均值的比值，并通過標(biāo)準(zhǔn)的M型超聲心動圖得到左心室質(zhì)量指數(shù)。研究表明左室質(zhì)量對慢性重度AR患者中收縮期和舒張期左冠脈血流速度的顯著增加產(chǎn)生影響。術(shù)后收縮期和舒張期血流速度和左室質(zhì)量指數(shù)均可顯著下降至正常。繼續(xù)采用經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)研究AR患者左前降支冠脈血流速度時，研究發(fā)現(xiàn)中重度AR患者收縮期和舒張期CFVs峰值和均值均顯著增加[7]。

國內(nèi)研究較國外稍晚。2002年，張薇等[8]應(yīng)用多平面TEE雙嘧達(dá)莫負(fù)荷試驗，探討AR患者的冠狀動脈循環(huán)特點及CFR功能。結(jié)果顯示，與對照組比較，AR組基礎(chǔ)狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)徑擴(kuò)大，流速增加，且冠狀動脈內(nèi)徑與左室質(zhì)量指數(shù)正相關(guān)。故認(rèn)為，AR對冠狀動脈循環(huán)的影響主要為基礎(chǔ)狀態(tài)下冠狀動脈內(nèi)徑擴(kuò)大、血流速度增加及CFR減低；CFR減低可能是冠狀動脈造影正常的AR患者心絞痛的主要機(jī)制，心肌重量增加是引起冠狀動脈內(nèi)徑代償性擴(kuò)大的主要因素。心臟外科手術(shù)也證實，主動脈瓣置換術(shù)后短期內(nèi)CFR恢復(fù)正常，心絞痛癥狀消失。同年，丁萍等[9]的研究也同樣得出隨反流程度的加重，冠脈血液供應(yīng)逐漸減少，冠脈血流儲備均逐漸降低的結(jié)論。

近年來，AR患者在收縮期心包臟層冠脈血流速度增加的機(jī)制尚未得到很好的研究。因此，Kume等[10]研究了AR患者的冠脈血流速度模式,使用多普勒導(dǎo)絲監(jiān)測冠脈血流速度，并用血管內(nèi)超聲(IVUS)監(jiān)測冠脈直徑的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR組收縮期心肌內(nèi)冠狀動脈血管阻力顯著低于對照組。同樣，AR組心包臟層冠狀動脈面積和直徑的變化均顯著低于對照組。故其認(rèn)為，AR患者收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲在外膜冠狀動脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內(nèi)血管所引起(心肌內(nèi)血管表現(xiàn)出低阻力)。

與張薇[8]、Kume[10]等得出血流速度變快的結(jié)論不同，薛玉剛等[11]采用TIMI計幀法(TFC)測量AR患者冠脈血流速度，得出冠脈造影正常的AR患者冠脈血流速度減低的結(jié)論，并提示冠脈血流灌注不足，可能是導(dǎo)致該病患者發(fā)作心絞痛的原因之一。印度學(xué)者以校正的心肌梗死溶栓治療試驗幀數(shù)(cTFC)方法也證實了冠脈慢血流現(xiàn)象是心肌缺血的標(biāo)志，國內(nèi)有多位學(xué)者得出了同樣的結(jié)論[12-14]。故其認(rèn)為冠脈血流速度緩慢而導(dǎo)致心肌缺血是AR且冠脈造影正?；颊甙l(fā)生心絞痛的可能機(jī)制。這些研究發(fā)現(xiàn)AR時舒張壓降低，加之射血分?jǐn)?shù)減低，使冠狀動脈在舒張期灌注不良，引起心絞痛；而心率、收縮壓、左心室心肌重量增加使心肌氧耗量增加，氧供與氧需之間失去平衡是上述患者發(fā)生心絞痛的可能機(jī)制。隨著AR程度的增加，患者慢血流發(fā)生率顯著增高，其原因很可能和患者主動脈彈性回縮能力的降低有關(guān)，導(dǎo)致患者舒張期冠脈灌注壓力降低，減緩其血流灌注速度，即慢血流現(xiàn)象的發(fā)生；其次，可能與主動脈根部內(nèi)徑有關(guān)，隨著主動脈內(nèi)徑的增加，這類患者發(fā)生冠狀動脈慢血流的可能性增加[15-16]。

3 AR的治療

3.1 外科手術(shù)治療 急性AR主張立即手術(shù)干預(yù)，因為急性容量超負(fù)荷會導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥如低血壓和肺水腫。禁忌行主動脈球囊反搏術(shù)，也應(yīng)避免使用β受體阻滯劑，防止舒張期延長而惡化AR。已經(jīng)證明，急性AR進(jìn)行緊急主動脈瓣置換術(shù)，手術(shù)死亡率低且具有良好的遠(yuǎn)期結(jié)果[17]。

慢性AR患者可無癥狀生存較長時間。因此，關(guān)鍵的問題是確定患者是否需要手術(shù)及手術(shù)時機(jī)。根據(jù)疾病自然病程、部分回顧性研究和專家意見，目前認(rèn)為，左室大小正常的無癥狀患者不需要手術(shù)治療，但應(yīng)密切監(jiān)測左室功能不全及左室擴(kuò)張情況。慢性重度AR伴隨癥狀的患者每年死亡率大于10%，目前主張手術(shù)治療，除非有合并癥不宜手術(shù)[18]。在確定手術(shù)時機(jī)方面，目前主要根據(jù)“55規(guī)則”，即患者LVEF大于55%或收縮末期左心室直徑小于55毫米(或小于25 mm/m2)者，未發(fā)生不可逆的左室功能不全時應(yīng)盡早手術(shù)，預(yù)后更好[19]。

3.2 藥物治療 慢性重度AR患者，藥物治療無法顯著減少反流量，因為反流口面積已相對固定，舒張壓已經(jīng)很低。因此，藥物治療的主要目標(biāo)是減少慢性重度AR患者的收縮期高血壓，從而降低室壁應(yīng)力，改善左室功能[20]。薈萃分析研究證實，用血管擴(kuò)張劑治療可以顯著減少左室舒張末期內(nèi)徑，并增加LVEF[21]。另一項隨機(jī)試驗中，硝苯地平藥物治療組與地高辛治療組相比，具有推遲病情進(jìn)展的作用[22]。藥物治療的目標(biāo)應(yīng)是顯著降低收縮壓，以減輕慢性重度AR患者的后負(fù)荷。

3.3 介入治療 自2002年第一例經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣支架植入術(shù)(TAVI)的成功，TAVI已成為伴有手術(shù)高風(fēng)險的重度主動脈瓣狹窄(AS)患者的有效治療方法[23-25]。國內(nèi)目前已有開展TAVI手術(shù)。TAVI主要適用人群目前雖然是AS，但許多伴有重度AS和中度AR的主動脈瓣膜疾病同樣可以通過球囊膨脹式和自膨式TAVI成功治愈。Roy[26]在42例重度AR患者中行TAVI治療的多中心臨床試驗，結(jié)果顯示，重度AR的TAVI治療切實可行，術(shù)后效果好，但對手術(shù)高風(fēng)險的AR患者仍需慎重，并需考慮術(shù)后殘余反流的可能。Seiffert[27]在5例具有手術(shù)高風(fēng)險的中重度AR患者中行TAVI治療，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后均未見殘余反流或術(shù)后狹窄，未見器械或手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。隨訪3月未見死亡，術(shù)后運動耐受得到提高。但TAVI手術(shù)治療AR仍存在較多問題，如瓣膜支架在主動脈瓣環(huán)內(nèi)較難固定、AR患者的解剖復(fù)雜多變等，未來可考慮為AR患者設(shè)計專用瓣膜支架進(jìn)行介入治療。

4 小結(jié)

AR患者CFR降低，程度隨AR加重而加重，機(jī)制雖然較為復(fù)雜，但主要集中于“分期性血流模式”，即收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲在外膜冠狀動脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內(nèi)血管所引起。AR治療上有傳統(tǒng)手術(shù)治療，藥物治療以及近年來開展的TAVI手術(shù)，TAVI在單純AR、主動脈二葉畸形、“瓣中瓣”等手術(shù)中具有更好的應(yīng)用前景。

(本文圖1見插圖2-1)

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國家自然科學(xué)青年基金 (NSFC81201491);第二軍醫(yī)大學(xué)創(chuàng)新基金(MS2013010)

陳金強(qiáng)，博士在讀，Email：jinqiang-chen@163.com

白元，博士，主治醫(yī)師，Email：yuanbai@smmu.edu.cn

R542.52

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.009

2015-01-09)