膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

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膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)(2015)

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一、概述

膽汁淤積(cholestasis)是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁流不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液的病理狀態(tài)，臨床可表現(xiàn)為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無(wú)癥狀僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡[1]。各種原因使肝臟病變導(dǎo)致膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱膽汁淤積性肝病，膽汁淤積本身也會(huì)進(jìn)一步加重肝臟的損害。膽汁淤積性肝病按發(fā)生部位可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。如膽汁淤積持續(xù)超過(guò)6月，則稱為慢性膽汁淤積[2]。本共識(shí)主要介紹肝內(nèi)膽汁淤積性肝病。

為幫助我國(guó)臨床醫(yī)生規(guī)范診治膽汁淤積性肝病和開(kāi)展相關(guān)科研工作，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家對(duì)當(dāng)前所認(rèn)識(shí)的膽汁淤積性肝病定義、發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療原則及相關(guān)疾病進(jìn)行了較全面描述，并根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則提出了建議，形成了《膽汁淤積性肝病診斷和治療共識(shí)》隨著我國(guó)膽汁淤積性肝病臨床資料的不斷積累和完善，本共識(shí)將適時(shí)更新。

本共識(shí)采用推薦意見(jiàn)分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)(GRADE)系統(tǒng)對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量(見(jiàn)表1)和推薦意見(jiàn)的級(jí)別(見(jiàn)表2)進(jìn)行評(píng)估[3]。在形成推薦意見(jiàn)時(shí)，不僅考慮到證據(jù)的質(zhì)量，還要權(quán)衡干預(yù)的利弊與負(fù)擔(dān)、患者偏好和價(jià)值觀的可變性，以及資源的合理利用、推薦措施的公平性與可實(shí)施性等。

表1 GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義

表2 GRADE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級(jí)

二、流行病學(xué)

膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無(wú)確切的數(shù)據(jù)，主要是其診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一，以致結(jié)果不甚一致。1992年Bortolini等[4]對(duì)初次診斷慢性肝病患者膽汁淤積的流行情況進(jìn)行了多中心調(diào)查，膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)為在排除機(jī)械性膽道梗阻及膽道手術(shù)史的情況下，血清總膽紅素> 18 μmol/L、直接膽紅素> 4 μmol/L及ALP > 2 μkat/L(kat是酶的國(guó)際活性單位)。結(jié)果顯示，在2 520例初次診斷慢性肝病患者中882例(35%)出現(xiàn)膽汁淤積。膽汁淤積更容易出現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)/原發(fā)性硬化性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)中，并發(fā)現(xiàn)黃疸比瘙癢在伴有膽汁淤積患者中更常見(jiàn)。我國(guó)1 000例慢性病毒性肝炎患者膽汁淤積橫斷面研究顯示，56%慢性病毒性肝炎患者出院時(shí)，肝內(nèi)膽汁淤積主要指標(biāo)ALP或GGT仍然高于正常值上限，且這些指標(biāo)異常的患者中肝纖維化和肝硬化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病情嚴(yán)重程度顯著增加[5]。近期曹旬旬等[6]基于上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率的調(diào)查進(jìn)行了研究，以ALP水平高于1.5倍正常值上限(ULN)，且GGT水平高于3倍ULN為診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)4 660例住院慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率情況進(jìn)行研究，結(jié)果顯示膽汁淤積總發(fā)生率為10.26%，慢性肝病患者膽汁淤積發(fā)生率隨年齡增加有上升趨勢(shì)。在不同慢性肝病中，膽汁淤積發(fā)生率較高為PSC(75%)、各種原因肝硬化(47.76%)、PBC(42.86%)，其他依次為肝腫瘤(35.97%)、自身免疫性肝炎(30.77%)、藥物性肝病(28.31%)、酒精性肝炎(16.46%)、病毒性肝炎(5.22%)和非酒精性脂肪性肝病(2.70%)。

三、病因和分類

引起膽汁淤積原因較多，常見(jiàn)病因主要有病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)、藥物和/或毒物、自身免疫、酒精、結(jié)石、腫瘤和遺傳代謝等，任何能引起肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損害及膽道系統(tǒng)梗阻因素均可導(dǎo)致膽汁淤積發(fā)生。根據(jù)發(fā)生部位可分為肝內(nèi)和肝外膽汁淤積兩大類。肝細(xì)胞功能障礙或毛細(xì)膽管、細(xì)膽管( <15 μm， 亦稱閏管或Hering管)及小葉間膽管(15～100 μm)病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝內(nèi)膽汁淤積[2，7,8]；間隔膽管(>100 μm)、區(qū)域膽管(300～400 μm)、節(jié)段膽管(400～800 μm)、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所致膽汁淤積稱肝外膽汁淤積[2，8]。大多數(shù)膽汁淤積性疾病是肝內(nèi)膽汁淤積，而PSC可累及小和大肝內(nèi)膽管和/或肝外膽管，因此部份患者可同時(shí)有肝內(nèi)和肝外部分病變[2，8]。

1.肝內(nèi)膽汁淤積：根據(jù)細(xì)胞學(xué)損害的部位可分為肝細(xì)胞性和膽管細(xì)胞性[2]：①肝細(xì)胞性膽汁淤積主要病因有敗血癥和毒血癥、病毒性肝炎、酒精或非酒精性脂肪性肝炎、藥物或胃腸外營(yíng)養(yǎng)、遺傳性疾病[如良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)]、妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、紅細(xì)胞生成性原卟啉癥、惡性浸潤(rùn)性疾病(如造血系統(tǒng)的霍奇金病及轉(zhuǎn)移性腫瘤)、良性浸潤(rùn)性疾病(如淀粉樣變性、肉芽腫性肝炎和肉芽腫病)、管壁發(fā)育異常(如先天性肝纖維化)、血管性疾病(如布加綜合征和靜脈閉塞性疾病)、肝硬化(各種原因)。②膽管細(xì)胞性膽汁淤積主要疾病和病因有PBC、PSC及合并自身免疫性肝炎重疊綜合征、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、管壁發(fā)育異常(如膽汁性錯(cuò)構(gòu)瘤和卡羅利綜合征)、囊性纖維化、藥物性膽管病、移植物抗宿主病和繼發(fā)性硬化性膽管炎，后者包括各種膽石病、缺血性膽管病(遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和其他類型的脈管炎)、艾滋病和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害的稱混合性膽汁淤積。

2.肝外膽汁淤積：主要疾病和病因有PSC、膽管結(jié)石、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管/Oddi括約肌狹窄、膽管寄生蟲(chóng)病、膽總管囊腫、腫瘤性疾病(膽總管癌、肝細(xì)胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫)、胰腺疾病(胰腺癌、胰腺囊腫和慢性胰腺炎)等。

四、臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查

除引起膽汁淤積原發(fā)疾病相關(guān)臨床癥狀外，肝臟膽汁淤積本身可引起相關(guān)臨床癥狀，以及因膽汁淤積而致的繼發(fā)性改變。患者早期可無(wú)不適癥狀，可有乏力、納差、惡心、上腹不適等非特異癥狀，膽汁淤積相關(guān)的臨床表現(xiàn)主要有黃疸、皮膚瘙癢、疲勞、脂肪瀉、黃色瘤和骨質(zhì)疏松等。

膽汁淤積引起的黃疸以直接膽紅素升高為主，肝細(xì)胞損害引起的黃疸因?yàn)橥瑫r(shí)有攝取、結(jié)合、排泄的障礙，因此直接和間接膽紅素均可升高，但一般直接膽紅素升高比間接膽紅素升高的幅度大。血清ALP和GGT升高是膽汁淤積最具有特征性早期表現(xiàn)，兩者升高提示出現(xiàn)膽汁淤積。肝臟中ALP和GGT均表達(dá)于肝細(xì)胞血竇側(cè)和毛細(xì)膽管側(cè)及膽管細(xì)胞微絨毛上，經(jīng)膽汁排入膽道系統(tǒng)。當(dāng)膽汁排泄不暢，毛細(xì)膽管內(nèi)壓增高，可誘發(fā)ALP產(chǎn)生增多，加之膽汁酸憑借其表面活性作用，將ALP從脂質(zhì)膜上溶析下來(lái)，使血清ALP明顯增高[1，9]。

ALP活性增高除見(jiàn)于肝內(nèi)外膽汁淤積相關(guān)疾病外，妊娠、兒童生長(zhǎng)期、骨骼疾病及部分腫瘤時(shí)也可出現(xiàn)ALP升高。GGT增高比其他血清酶出現(xiàn)得更早，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，在肝臟酶中敏感性最高，但其特異性卻比較低。血清GGT對(duì)膽汁淤積診斷靈敏性和特異性可能不低于甚至優(yōu)于ALP。在排除酗酒等其他肝損傷因素的情況下，若ALP和GGT同時(shí)升高，可確認(rèn)存在肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷。若GGT升高而ALP不升高，幾乎也可判定存在肝毛細(xì)膽管和膽管上皮細(xì)胞損傷。若GGT不高而ALP升高，則應(yīng)考慮骨病等可能。在ALP升高病例，如果不合并有GGT升高，?？膳懦卧葱约膊?。需要注意的是在一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不增高。

膽汁酸在肝內(nèi)合成及分泌，其血清升高是膽汁淤積敏感和早期肝特異性指標(biāo)。正常人肝臟合成的膽汁酸有膽酸(cholic acid，CA)、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)和代謝中產(chǎn)生的脫氧膽酸(deoxycholic acid，DCA)，還有少量石膽酸(lithocholic acid，LCA)和微量熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，合稱總膽汁酸(total bile acid，TBA)。血清膽汁酸的定量測(cè)定可作為檢測(cè)膽汁淤積的一種靈敏、特異的方法。發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽汁分泌下降，并迅速改變膽汁酸貯存量的分布，使得血清和尿液中的膽汁酸濃度顯著升高。血清膽汁酸對(duì)于診斷膽汁分泌受損較血清膽紅素敏感，但是對(duì)于大多數(shù)的膽汁淤積不如ALP敏感，而且許多肝病如肝硬化、急慢性肝炎均可有膽汁酸升高。正常膽汁酸值在空腹時(shí)為1.0～6.0 μmol/L，餐后2小時(shí)為6.0～9.0 μmol/L。膽汁淤積時(shí)膽汁酸值超過(guò)10 μmol/L。膽汁酸值在10～20 μmol/L為輕度增高，20～40 μmol/L為中度增高，40 μmol/L以上為重度增高[1]。此外，甘膽酸(一種甘氨酸結(jié)合型膽汁酸)檢測(cè)已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用，動(dòng)態(tài)觀察有益于臨床發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，特別對(duì)于ICP的判斷具有重要臨床意義，但由于目前檢測(cè)方法學(xué)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化致其臨床價(jià)值受限。膽汁酸及甘膽酸雖然均是反映膽汁淤積的敏感指標(biāo)，但檢測(cè)方法學(xué)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化加上干擾因素多特異性欠佳等因素是目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中未將其列入并細(xì)化判斷標(biāo)準(zhǔn)的重要原因。ALT和AST在膽汁淤積時(shí)一般不升高，僅當(dāng)膽汁淤積引起肝細(xì)胞損害時(shí)才會(huì)出現(xiàn)ALT和AST升高?？砂橛醒迥懝檀己土字?、三酰甘油均升高，血清脂蛋白也有異常。檢測(cè)血清中自身抗體如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)、抗肝腎微粒體抗體(LKM)、抗肝細(xì)胞胞漿抗原1型抗體(LC-1)、抗線粒體抗體(AMA)、抗Sp100抗體、抗可溶性肝抗原抗體(SLA/LP)等可幫助進(jìn)一步明確膽汁淤積的病因。

五、影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查

腹部超聲檢查通常是用來(lái)了解肝內(nèi)外膽管是否阻塞擴(kuò)張的第一步。腹部CT對(duì)于膽道梗阻性病變有著一定的價(jià)值。磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)是顯示膽道系統(tǒng)安全而又準(zhǔn)確的檢查，對(duì)膽道系統(tǒng)梗阻診斷準(zhǔn)確性接近經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP)。超聲內(nèi)鏡(endoscopicultrasonography，EUS)在檢測(cè)膽道結(jié)石及引起肝外膽道梗阻的病變方面與MRCP相當(dāng)。診斷及治療肝外膽道梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)是ERCP，但其為創(chuàng)傷性檢查。即使是有經(jīng)驗(yàn)的操作者，仍有較高的并發(fā)癥如手術(shù)相關(guān)胰腺炎、出血和膽管炎等。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)該首先行MRCP或EUS，以避免不必要的ERCP。如經(jīng)過(guò)上述檢查尚不能做出明確診斷時(shí)需要進(jìn)行肝活檢病理學(xué)檢查以進(jìn)一步明確診斷。

六、病理學(xué)

膽汁淤積時(shí)大體標(biāo)本呈黃綠色，穿刺標(biāo)本呈散在綠色斑點(diǎn)或通體深綠色。根據(jù)膽汁淤積的部位，組織病理學(xué)分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外阻塞性膽汁淤積兩類[7，10]。肝內(nèi)膽汁淤積的基本病理變化是膽汁從肝小葉第三區(qū)肝細(xì)胞開(kāi)始，表現(xiàn)為肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，肝細(xì)胞呈羽毛狀變性，伴毛細(xì)膽管擴(kuò)張膽栓形成。嚴(yán)重時(shí)以擴(kuò)張含膽栓的毛細(xì)膽管為中心，肝細(xì)胞呈腺泡樣排列，形成膽汁花環(huán)，這是肝內(nèi)膽汁淤積的特征性病理變化?？梢?jiàn)肝竇內(nèi)增生肥大的庫(kù)弗細(xì)胞吞噬膽汁，門(mén)管區(qū)小葉間膽管膽汁淤積伴膽栓形成。電鏡觀察顯示毛細(xì)膽管微絨毛水腫、變短，直至消失。肝外阻塞性膽汁淤積組織病理學(xué)特征為門(mén)管區(qū)周邊肝內(nèi)膽汁湖伴膽汁肉芽腫形成，長(zhǎng)期肝外阻塞可引起肝內(nèi)繼發(fā)性膽汁淤積。膽汁淤積的后期可引起門(mén)管區(qū)纖維化，甚至膽汁性肝硬化。

七、診斷和鑒別診斷

1.膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前有關(guān)膽汁淤積性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和具體的指標(biāo)尚未統(tǒng)一，以ALP和GGT作為診斷指標(biāo)尚有一些爭(zhēng)議。2009年歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)膽汁淤積性肝病處理臨床實(shí)踐指南專家診斷工作組建議[2]“ALP超過(guò)正常上限1.5倍，且GGT超過(guò)正常上限3倍”診斷膽汁淤積性肝病。鑒于現(xiàn)狀以及利于國(guó)際交流，本共識(shí)仍推薦2009年EASL膽汁淤積性肝病處理臨床實(shí)踐指南診斷標(biāo)準(zhǔn)作為膽汁淤積診斷標(biāo)準(zhǔn)，即ALP超過(guò)正常上限1.5倍，且GGT超過(guò)正常上限3倍。但需注意在一些特殊膽汁淤積性肝病如PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高。

2.診斷步驟：膽汁淤積性肝病診斷分三個(gè)步驟。首先是確定膽汁淤積是否存在，可通過(guò)血清學(xué)方法確定；接著影像學(xué)和內(nèi)鏡確定是阻塞性還是非阻塞性；最后綜合分析得出診斷[包括病因、肝組織病理學(xué)、ERCP和經(jīng)皮肝穿刺膽管造影(percutaneous transhepatic cholangiography，PTC)以及基因檢測(cè)等]。

仔細(xì)病史詢問(wèn)及體格檢查對(duì)于診斷很重要，包括職業(yè)史、藥物使用史、飲酒史及家族史等。部分膽汁淤積性疾病僅見(jiàn)于某些特殊情況如妊娠、兒童、肝移植、人類免疫缺陷病毒感染。腹部超聲檢查可用來(lái)了解有無(wú)肝內(nèi)、外膽管擴(kuò)張。膽總管顯示擴(kuò)張表現(xiàn)及其內(nèi)徑超過(guò)8 mm以上高度提示肝外梗阻。MRCP是顯示膽道系統(tǒng)的安全方法，顯示膽道系統(tǒng)梗阻準(zhǔn)確性接近ERCP。ERCP是顯示膽道及治療肝外膽道梗阻的金標(biāo)準(zhǔn)，即使有經(jīng)驗(yàn)的操作者，仍有較高的并發(fā)癥發(fā)生率(3%～5% 發(fā)生胰腺炎；當(dāng)行括約肌切開(kāi)術(shù)時(shí)，2% 合并出血，1% 合并膽管炎，0.4% 發(fā)生操作相關(guān)的死亡)[11]。因此，在考慮肝外膽道梗阻且尚不確定是否需要內(nèi)鏡干預(yù)時(shí)，應(yīng)該首先行MRCP或EUS，然后再考慮ERCP[12]。

當(dāng)排除肝外梗阻后，進(jìn)一步的檢查是檢測(cè)血清肝炎病毒標(biāo)志物、肝病相關(guān)的自身抗體如AMA。在高滴度AMA(≥1/40)及ALP均很高并在缺乏其他解釋時(shí)可診斷為PBC。對(duì)于原因不清膽汁淤積性肝病患者，如果AMA陰性，下一步可行MRCP，必要時(shí)ERCP。如果診斷仍不明確，可行肝活組織檢查。在進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估時(shí)，應(yīng)特別注意膽管病變；對(duì)于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診的患者，有條件者可考慮基因檢測(cè)，如檢測(cè)ABCB4等基因。膽汁淤積性肝病診斷流程見(jiàn)圖1[2]。

圖1 膽汁淤積性肝病診斷流程圖

3. 與黃疸區(qū)別和聯(lián)系：膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分淤積[1]。黃疸是血液膽紅素濃度增高，使鞏膜、皮膚等組織發(fā)生黃染的現(xiàn)象。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分分泌和排泄正常，如遺傳性高膽紅素血癥(Gilbert綜合征、Crigler-Najjar綜合征、Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征等)和溶血性疾病，這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸并不升高。膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT和膽汁酸升高，可不一定出現(xiàn)黃疸，通常只有當(dāng)膽紅素超過(guò)34.2 μmol/L臨床上才顯現(xiàn)黃疸。因此黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病。

推薦意見(jiàn)

1.肝臟生化檢查發(fā)現(xiàn)ALP超過(guò)正常上限1.5倍，且GGT超過(guò)正常上限3倍可診斷膽汁淤積性肝病(B1)。但在PFIC 1和2型及BRIC等，GGT可不高(B2)。

2.腹部超聲是區(qū)分肝內(nèi)和肝外膽汁淤積首選影像學(xué)檢查方法，膽總管擴(kuò)張且內(nèi)徑超過(guò)8 mm以上提示肝外梗阻(C1)。當(dāng)腹部超聲不能明確膽管擴(kuò)張時(shí)，推薦行MRCP和/或超聲內(nèi)鏡檢查，并檢測(cè)病毒性肝炎標(biāo)志物和肝病相關(guān)自身抗體如AMA等(C1)。

3. MRCP或超聲內(nèi)鏡不能明確診斷時(shí)可考慮進(jìn)行ERCP(A1)。

4.對(duì)于無(wú)法解釋的肝內(nèi)膽汁淤積且AMA陰性者應(yīng)考慮肝活組織檢查(C1)。對(duì)于AMA陰性及肝活組織檢查未能確診患者，有條件者可考慮基因檢測(cè)(C1)。

5．膽汁淤積早期，僅有膽汁淤積相關(guān)酶學(xué)指標(biāo)(ALP和GGT)和膽汁酸升高，可不出現(xiàn)黃疸。黃疸者需排除遺傳性高膽紅素血癥和血液系統(tǒng)疾病(B1)。

八、治療

(一)治療原則

治療原則是去除病因和對(duì)癥治療。最有效治療是病因治療，如手術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡取結(jié)石，手術(shù)切除腫瘤，對(duì)PBC和PSC可用UDCA，對(duì)藥物性和酒精性肝病及時(shí)停用有關(guān)藥和戒酒最為重要，乙型和丙型病毒性肝炎進(jìn)行抗病毒治療，自身免疫性肝炎可用皮質(zhì)激素取得緩解。

(二)藥物治療

藥物治療目的是改善由于膽汁淤積所致的臨床癥狀和肝臟損傷。主要的藥物有UDCA和S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine，SAMe)。UDCA可用于治療PBC、PSC、ICP、囊性纖維化、肝移植后淤膽、藥物性膽汁淤積、PFIC和Alagille綜合征等[2，13,14]。UDCA的一般劑量為10～15 mg·kg-1·d-1，Byler病和Alagille綜合征劑量可增至45 mg·kg-1·d-1，囊性肝纖維化劑量為20～25 mg·kg-1·d-1。SAMe可用于肝細(xì)胞性膽汁淤積、ICP和藥物性膽汁淤積。用法：初始治療，使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌肉或靜脈注射，共2周。維持治療，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g，口服[15,16]。有免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積者可考慮應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，凡擬應(yīng)用者，需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)。其他在研究且有前景的藥物有奧貝膽酸和非諾貝特類藥物[17,18]。

(三)其他治療

出現(xiàn)重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢經(jīng)積極內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療，主要包括血漿置換(PE)、膽紅素吸附(PBA)、血漿濾過(guò)透析(PDF)和分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)(MARS)等，這些治療方法需要有經(jīng)驗(yàn)的?？漆t(yī)師操作指導(dǎo)，并且需患者及家屬知情同意；對(duì)于患者遠(yuǎn)期生存的影響尚需進(jìn)一步臨床研究。經(jīng)藥物和上述治療方法無(wú)效且出現(xiàn)肝衰竭者可以考慮肝移植。有膽道狹窄或梗阻者可ERCP干預(yù)，如球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)及支架置入。

推薦意見(jiàn)

6. UDCA和SAMe可用于治療多種肝病所致的膽汁淤積，治療劑量UDCA為10～15 mg·kg-1·d-1(A1)。SAMe初始治療使用注射用SAMe，每日0.5～1.0 g，肌肉或靜脈注射，共2周。維持治療，使用SAMe片，每日1.0～2.0 g(B1)。

7. 免疫機(jī)制介導(dǎo)的膽汁淤積需充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng)，可試用腎上腺糖皮質(zhì)激素(B1)。積極內(nèi)科治療無(wú)效時(shí)也可考慮應(yīng)用非生物型人工肝方法治療(C1)，出現(xiàn)嚴(yán)重肝衰竭者可以考慮肝移植(A1)。

九、常見(jiàn)膽汁淤積性肝病診斷和治療

PBC、PSC、AIH和藥物性膽汁淤積見(jiàn)相關(guān)診治共識(shí)或指南，在此不再贅述。

(一) 病毒性肝炎合并膽汁淤積

1.診斷：各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積，可分為急性、慢性兩型。膽汁淤積型肝炎(或稱淤膽型肝炎)是病毒性肝炎的一個(gè)臨床類型，其臨床表現(xiàn)與肝外梗阻性黃疸相似，有些病例很難與之鑒別而造成誤診。該型肝炎起病時(shí)自覺(jué)癥狀常較輕，以戊型肝炎病毒感染多見(jiàn)，進(jìn)而可有皮膚瘙癢和疲倦，常有明顯肝臟腫大，除了ALT、AST、GGT和ALP升高外，也可有膽紅素明顯升高，以結(jié)合膽紅素為主。慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生上述臨床表現(xiàn)者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。急性淤膽型肝炎尚需與重型肝炎和妊娠急性脂肪肝進(jìn)行鑒別。妊娠急性脂肪肝發(fā)生于妊娠晚期女性，尿膽紅素往往陰性，尿膽原陽(yáng)性，超聲檢查為明顯脂肪肝，易與淤膽型肝炎區(qū)別。病毒性肝炎合并膽汁淤積者，若見(jiàn)“酶疸分離”現(xiàn)象，臨床上易誤為重型肝炎，但兩者的處理和轉(zhuǎn)歸各異。重型肝炎黃疸加深常與肝功能損害平行發(fā)展，消化道癥狀也較明顯，尤其是凝血酶原活動(dòng)度進(jìn)行性下降，可進(jìn)行鑒別。診斷依據(jù)為病毒性肝炎血清標(biāo)志物陽(yáng)性，ALP和GGT升高，并排除其他原因所致者。

2.治療：首先強(qiáng)調(diào)病因治療，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行保肝、改善膽汁淤積治療。慢性乙型和丙型病毒性肝炎的治療關(guān)鍵是抗HBV和HCV，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療[19,20]?？笻BV給予核苷(酸)類似物或干擾素治療，抗HCV給予干擾素聯(lián)合利巴韋林、直接抗病毒藥物(DAAs)蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑等藥物治療。急性病毒性肝炎大多能自愈，無(wú)須特殊藥物治療?；颊咧恍柽m當(dāng)休息，平衡飲食。有些患者出現(xiàn)明顯肝功能異常甚至出現(xiàn)黃疸，可給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?。膽汁淤積明顯者可選用UDCA和/或SAMe。

推薦意見(jiàn)

8.各型肝炎病毒感染均可引起膽汁淤積型肝炎，急性病毒性肝炎大多能自愈，無(wú)須特殊藥物治療。慢性乙型和丙型肝炎治療上首先選用抗HBV和HCV藥物，有膽汁淤積表現(xiàn)者可選用UDCA和/或SAMe(1B)。

(二)酒精性肝病合并膽汁淤積

1.診斷：酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由長(zhǎng)期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，初期為酒精性脂肪肝，進(jìn)而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化。各型酒精性肝病均可發(fā)生膽汁淤積。結(jié)合飲酒史(一般飲酒時(shí)間超過(guò)5年，乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，或2周內(nèi)有大量飲酒史，乙醇攝入量>80 g/d)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查?？擅鞔_酒精性肝病合并膽汁淤積的診斷[21]。肝組織活檢僅用于少數(shù)疑難病例，旨在探明病因、病變程度、判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療。如果懷疑存在肝外膽道梗阻，則需進(jìn)一步行MRCP、ERCP和(或)PTC等檢查。

2.治療：酒精性肝病的治療原則是戒酒和營(yíng)養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度，改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良和對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥。戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)支持治療。酒精性肝病中研究最廣泛的是激素使用，但要排除胰腺炎、消化道出血、腎衰竭或活動(dòng)性感染患者。對(duì)于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，如果使用激素7 d內(nèi)黃疸無(wú)消退，提示無(wú)應(yīng)答，應(yīng)停用激素，避免不良反應(yīng)發(fā)生。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)的酒精性肝病診療指南[22]中推薦的預(yù)后評(píng)估方法是Maddrey辨別函數(shù)(Maddrey discriminant function，MDF)，MDF = 4.6×(患者凝血酶原時(shí)間-對(duì)照凝血酶原時(shí)間)+總膽紅素(mg/dl)。激素使用的閾值(MDF評(píng)分≥32定義為高風(fēng)險(xiǎn)病死率患者)可能存在一個(gè)最大限度，超過(guò)這個(gè)閾值，以減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的內(nèi)科治療可能弊大于利。當(dāng)MDF評(píng)分>54的患者使用激素較非使用患者有更高的病死率。AASLD指南建議應(yīng)用激素治療的劑量和療程40 mg/d，4周，后減量維持2～4周或停藥觀察。應(yīng)用激素同時(shí)給予UDCA和/或SAMe治療。

推薦意見(jiàn)

9.酒精性肝病合并膽汁淤積提示預(yù)后不良，戒酒是酒精性肝病最主要的治療措施，同時(shí)應(yīng)重視營(yíng)養(yǎng)支持治療(B1)。合并膽汁淤積的重癥病例，如果MDF評(píng)分>32，且排除胃腸道出血、細(xì)菌感染等激素禁忌證，推薦使用腎上腺皮質(zhì)激素治療，40 mg/d使用4周，然后減量維持2～4周或者停藥，并應(yīng)用UDCA和/或SAMe(B1)。

(三)非酒精性脂肪性肝病合并膽汁淤積

1.診斷：非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases, NAFLD)可有臨床生化上的膽汁淤積表現(xiàn)以及組織學(xué)肝內(nèi)膽管病變，但這不是NAFLD的特征性表現(xiàn)，更常見(jiàn)于一些繼發(fā)于特殊病因的NAFLD，如全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、藥物/毒物、丙型肝炎、空-回腸旁路減肥術(shù)后和肝豆?fàn)詈瞬∽兊萚23]。膽汁淤積的出現(xiàn)與這些致病因素本身相關(guān)。NAFLD發(fā)展到肝硬化、肝功能衰竭等終末期肝病階段，或者是合并其他類型的肝病時(shí)也可有膽汁淤積表現(xiàn)。部分NAFLD在單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)階段也有血清GGT、ALP和總膽汁酸輕中度升高。伴有ALP和GGT顯著升高的NAFLD患者有肝組織學(xué)上肝細(xì)胞或膽管病變，NAFLD出現(xiàn)膽汁淤積可能提示肝損傷更嚴(yán)重。

2.治療：首先去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，并改變生活方式，如節(jié)食、運(yùn)動(dòng)、禁酒、戒煙；發(fā)展至失代償期肝硬化和肝功能衰竭及其并發(fā)癥時(shí)肝移植可能是挽救生命唯一有效的治療選擇。伴有膽汁淤積者選用UDCA和/或SAMe。

推薦意見(jiàn)

10.首先去除病因和誘因，并以飲食、運(yùn)動(dòng)和行為糾正非藥物治療為主(C1)。同時(shí)根據(jù)患者的代謝紊亂特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療(包括改善胰島素抵抗、降血脂和減重等)，可選用UDCA和/或SAMe(C1)。

(四)遺傳性膽汁淤積性肝病

1.囊性纖維化相關(guān)的肝病(cystic fibrosis-associated liver disease，CFALD)：是一種常染色體隱性遺傳性疾病，第7染色體長(zhǎng)臂上的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白(CFTR)基因突變引起。表現(xiàn)為肝腫大、至少兩項(xiàng)肝功能實(shí)驗(yàn)持續(xù)升高和超聲檢查異常，可伴有先天性膽汁淤積、肝脂肪變、局灶或多葉性肝硬化。CFALD并發(fā)癥是囊性纖維化相關(guān)死亡第二位最常見(jiàn)的原因[24]。(1)診斷：CFALD尚未有明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。1/3患者有肝腫大，其可由CFALD或肺心病肝充血所致。ALP、ALT、AST、膽紅素和GGT持續(xù)異常超過(guò)1.5×ULN時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步檢查以嚴(yán)格評(píng)估肝損害(凝血酶原時(shí)間、白蛋白)并排除其他原因的肝病(例如藥物、毒素、感染、膽道閉鎖、膽石癥、抗胰蛋白酶缺乏癥、自身免疫性肝炎、PSC或其他原因的膽道梗阻)。超聲檢查可發(fā)現(xiàn)CFALD的征象如肝腫大或膽道異常，肝臟內(nèi)見(jiàn)數(shù)量及大小不一的無(wú)回聲占位病變。CT可顯示囊腫的大小及殘存多少正常肝組織。由于許多患者有局灶性纖維化、肝硬化的存在，肝活組織檢查意義不大[25]。(2)治療尚無(wú)證明對(duì)CFALD預(yù)后有益的治療藥物。推薦予以優(yōu)化膽汁淤積患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以避免維生素缺乏和營(yíng)養(yǎng)不良，但未被證明有效。予以20～30 mg·kg-1·d-1UDCA顯示可持續(xù)改善肝功能、刺激受損膽管膽汁的分泌、改善組織學(xué)指標(biāo)(2年以上)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[26,27]。該病患者一般壽命長(zhǎng)，預(yù)后常取決于同時(shí)存在的腎囊腫病的嚴(yán)重程度，癌變極少。本病很少需要手術(shù)治療，有急性癥狀時(shí)可在超聲指導(dǎo)下穿刺抽液，但囊液可重新產(chǎn)生。當(dāng)患者日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者可考慮肝移植[28]。

推薦意見(jiàn)

11.長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，CFALD可發(fā)生于1/3的囊性纖維化患者。肝腫大、肝功能異常及肝臟超聲檢出肝臟內(nèi)見(jiàn)數(shù)量及大小不一的無(wú)回聲占位病變可診斷(C2)。未證實(shí)對(duì)CFALD有長(zhǎng)期療效的治療方法(C2)。UDCA(20～30 mg·kg-1·d-1)可改善CFALD的肝功能和組織學(xué)指標(biāo)(C1)。日常生活嚴(yán)重受限或者終末期患者考慮肝移植治療(B1)。

2.進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)：是一種以慢性膽汁淤積為特征的常染色體隱性遺傳疾病，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因—ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所致[29]。嬰兒期發(fā)病，通常在10年內(nèi)進(jìn)展至肝硬化[30]。(1)分類：PFIC包括3種類型，I型PFIC，既往稱作Byler病，主要是ATP8B1基因突變所致。肝病的典型癥狀和體征見(jiàn)于新生兒期。相較于血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和膽汁酸升高來(lái)說(shuō)，其血清GGT較低(相較于膽道閉鎖和Alagille綜合征)。肝組織學(xué)提示纖維化但無(wú)膽管增生，大多數(shù)患者在12歲前進(jìn)展至終末期肝病。腹瀉、胰腺炎、發(fā)育障礙和聽(tīng)力缺失是ATP8B1基因突變的肝外表現(xiàn)。Ⅱ型PFIC既往稱作“Byler綜合征”，主要是ABCB11基因突變所致，ABCB11基因編碼膽汁酸鹽輸出泵蛋白(BSEP)。幼兒期臨床、生物化學(xué)和進(jìn)展期肝病的癥狀類似于I型PFIC，低水平GGT。組織學(xué)檢查提示有門(mén)脈炎癥和巨細(xì)胞肝炎。電鏡檢查顯示PFIC1有粗顆粒膽汁而PFIC2有液狀膽汁。Ⅲ型PFIC由編碼毛細(xì)膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體-ABCB4-MDR3的ABCB4基因突變所引起，與PFIC1和PFIC2不同，PFIC3患者的GGT通常明顯升高，組織學(xué)檢查除發(fā)現(xiàn)門(mén)脈炎癥和纖維化/肝硬化外，尚有彌漫性膽管增生。PFIC3可伴發(fā)肝內(nèi)膽石癥。(2)治療：無(wú)證據(jù)顯示有對(duì)PFIC長(zhǎng)期預(yù)后有益的治療方法。對(duì)兒童患者，普遍推薦予以補(bǔ)充中鏈甘油三酯和脂溶性維生素。UDCA可改善50% PFIC3患者的生物化學(xué)指標(biāo)，但對(duì)PFIC1和PFIC2不起作用[30]。利福平可緩解瘙癢。有報(bào)道部分膽道分流和回場(chǎng)曠置可改善PFIC1及PFIC2癥狀和體征[31]。對(duì)晚期PFIC，建議予肝移植治療。

推薦意見(jiàn)

12.1、2和3型PFIC均為少見(jiàn)的發(fā)生于幼兒和青少年期的慢性進(jìn)展性膽汁淤積疾病。1型和2型PFIC以低GGT、嚴(yán)重瘙癢和各種肝外表現(xiàn)為特征。PFIC尚無(wú)有效的治療方法(C2)。UDCA可改善部分PFIC3患者的血清肝功能指標(biāo)(C2)。部分膽汁分流對(duì)PFIC1和PFIC2的臨床和生化指標(biāo)有益(C2)。晚期患者推薦予以肝移植(B1)。

3.良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積( BRIC)：BRIC特征是反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年的無(wú)癥狀期。盡管每次BRIC發(fā)作可與嚴(yán)重的死亡率有關(guān)，但不會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝損傷和肝硬化。肝組織學(xué)表現(xiàn)膽汁淤積伴膽管阻塞、匯管區(qū)擴(kuò)張、單核細(xì)胞浸潤(rùn)和某些肝細(xì)胞變性。緩解期肝組織學(xué)和肝功能正常。1型和2型BRIC為青少年和成人急性膽汁淤積性疾病，是PFIC1和PFIC2的良性表現(xiàn)形式，主要由ATP8B1和ABCB11基因的錯(cuò)義突變引起[32]。BRIC1可伴有胰腺炎，而B(niǎo)RIC2可伴發(fā)膽石癥。BRIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]：①持續(xù)數(shù)月到數(shù)年的無(wú)癥狀間隔黃疸至少發(fā)作2次；②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)符合肝內(nèi)膽汁淤積；③GGT正?；騼H輕微升高；④繼發(fā)于膽汁淤積之后嚴(yán)重的瘙癢癥；⑤肝組織學(xué)證實(shí)小葉中心性膽汁淤積；⑥膽管造影術(shù)顯示肝內(nèi)或肝外膽管正常；⑦沒(méi)有已知的其他導(dǎo)致膽汁淤積的因素(如藥物和妊娠等)。其關(guān)鍵要求是至少6個(gè)月的無(wú)癥狀間隔性多次黃疸發(fā)作，且無(wú)藥物或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。因此BRIC與其他原因?qū)е碌穆阅懼俜e和瘙癢的鑒別診斷相對(duì)直接明了。由于BRIC的病因不明，沒(méi)有預(yù)防和限制發(fā)作病程的特異性治療。治療的關(guān)鍵是緩解癥狀直到瘙癢和其他癥狀自然消退。膽汁淤積引發(fā)嚴(yán)重瘙癢的替代治療是酶誘導(dǎo)劑利福平，次選苯巴比妥。BRIC患者給予UDCA治療后增加了膽汁酸池，同時(shí)增加了UDCA在膽汁酸池中的比例，降低毒性疏水性膽汁酸在膽汁中的比例。治療PBC時(shí)，UDCA標(biāo)準(zhǔn)劑量是13～15 mg·kg-1·d-1，在治療其他膽汁淤積肝病時(shí)，甚至可用該劑量的2倍。治療BRIC的合適劑量尚不明。有些報(bào)道提示UDCA可改善BRIC患者的瘙癢癥狀，縮短發(fā)作病程，并預(yù)防再次發(fā)作?？紤]到BRIC患者發(fā)作病程的變化和非癥狀間隔期，很難確定是UDCA還是其他治療方法有效。SAMe已被用于治療伴有妊娠、服用雌激素以及其他藥物所致的膽汁淤積，其作用機(jī)制還不明。遺憾的是，在一項(xiàng)單盲交叉研究中，BRIC患者靜脈注射SAMe并沒(méi)改善瘙癢癥狀也沒(méi)能減少生化指標(biāo)異常[34]。有報(bào)道鼻膽管引流可緩解BRIC[35]。反復(fù)發(fā)作的BRIC有發(fā)展成PFIC可能。

推薦意見(jiàn)

13. BRIC特征是反復(fù)發(fā)作的自限性嚴(yán)重瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，常有數(shù)月或數(shù)年的無(wú)癥狀期(C1)。尚無(wú)治療BRIC的有效方法，UDCA或鼻膽管引流治療尚處于試驗(yàn)階段(C2)。

4. Alagille綜合征：Alagille綜合征主要發(fā)生于兒童及青少年，表現(xiàn)為輕重不等的膽汁淤積。臨床上表現(xiàn)為以膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少及心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，其他少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有腎損害、神經(jīng)血管和胰腺的異常等。病因是JAG1或Notch2基因缺失，包括整基因缺失、蛋白截短、剪接和錯(cuò)義突變。該基因編碼對(duì)細(xì)胞分化起重要作用的Notch信號(hào)通路的配體。病變?nèi)毕菘赡芪挥诘?0號(hào)染色體短臂[36]。Alagille綜合征的診斷主要依據(jù)Alagille提出的標(biāo)準(zhǔn)[37]，包括：①肝臟組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)小葉間膽管減少；②在5大臨床特征(包括慢性膽汁淤積癥、心臟疾病、骨骼異常、眼睛異常和特征性的面部異常)中至少存在3項(xiàng)；其他系統(tǒng)表現(xiàn)少見(jiàn)，主要侵犯腎臟和神經(jīng)血管系統(tǒng)。目前尚無(wú)有效的治療方法。有報(bào)道部分膽道分流可緩解其嚴(yán)重瘙癢[2]。

推薦意見(jiàn)

14. Alagille綜合征主要發(fā)生于兒童及青少年，由JAG1或Notch2基因缺失導(dǎo)致膽汁淤積伴瘙癢和小葉間膽管減少及心血管系統(tǒng)、眼、骨骼、面部異常為特征的多系統(tǒng)損害，尚無(wú)有效的治療方法，部分膽道分流可緩解其嚴(yán)重瘙癢(C2)。

(五)妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)

ICP的發(fā)病機(jī)理涉及多種因素，遺傳、激素和環(huán)境因素起到重要作用?；糏CP后，經(jīng)母體流向胎兒的膽汁酸增加，表現(xiàn)為膽汁酸在羊水、臍帶血和胎糞中升高。孿生妊娠時(shí)ICP發(fā)病率增高以及大劑量服用避孕藥和孕酮可誘發(fā)ICP支持激素在該病發(fā)生中起關(guān)鍵作用[38]。同一家族成員ICP發(fā)病率增加以及種族間的差異說(shuō)明了遺傳因素的作用。最近遺傳學(xué)研究鑒定出毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因變異體[ATP-結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)體B4 =磷脂酰膽堿轉(zhuǎn)移酶，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體B11= 膽酸鹽輸出泵，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體C2 =結(jié)合型有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，ATP8B1 = FIC1]和某些ICP患者調(diào)節(jié)物[膽酸鹽感受器法尼醇X受體(FXR)]。妊娠過(guò)程中，當(dāng)激素和其他底物超過(guò)毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)能力時(shí)，毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體輕度功能不全就能誘發(fā)膽汁淤積。目前，遺傳學(xué)檢測(cè)僅限于實(shí)驗(yàn)研究，并不用于診斷或進(jìn)行危險(xiǎn)性分級(jí)。因此如產(chǎn)后膽汁淤積(伴有GGT水平升高)持續(xù)存在，可考慮進(jìn)行ABCB4突變分析。

1.診斷：ICP是病因不明妊娠特發(fā)性可逆的膽汁淤積性疾病，出現(xiàn)于妊娠晚期，并在分娩后自發(fā)地迅速改善。其特征為：(1)妊娠期有嚴(yán)重瘙癢(多數(shù)起始于妊娠第二或第三階段)；(2)血清ALT和空腹血清膽汁酸和甘膽酸升高；(3)產(chǎn)后(4～6周內(nèi))癥狀和體征自發(fā)緩解[38]。瘙癢導(dǎo)致孕婦不適和煩惱，ICP也增加早產(chǎn)和胎兒猝死風(fēng)險(xiǎn)。一般預(yù)后較好，但黃疸久者，因缺乏維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ，產(chǎn)時(shí)可發(fā)生大出血。本癥對(duì)胎兒影響較大，發(fā)生胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和死胎的危險(xiǎn)性相對(duì)較高。膽汁酸是妊娠肝內(nèi)膽汁淤積最敏感的指標(biāo)，可先于其他血清肝功能試驗(yàn)出現(xiàn)異常。確診ICP可根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合血清甘膽酸及總膽汁酸2個(gè)指標(biāo)，血甘膽酸升高≥10.75 μmol/L或總膽汁酸升高≥10 μmol/L可診斷ICP[39]。妊娠期間膽汁酸水平≥40 μmol/L與胎兒并發(fā)癥增加相關(guān)。ABCB4變異的ICP患者GGT水平增高，否則GGT正常。10%～15%患者血清結(jié)合膽紅素中度升高出現(xiàn)輕度黃疸。ICP診斷要求排除其他疾病，包括皮膚疾病、肝膽系統(tǒng)疾病(肝炎病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒和ABCB4缺陷癥等導(dǎo)致的肝損害，以及自身免疫性肝病)，且通過(guò)產(chǎn)后訪視復(fù)查做出最后診斷。超聲檢查有助于排除其他嚴(yán)重肝病及肝膽系統(tǒng)結(jié)石，肝活檢通常是非必需的。

妊娠期血清肝功能試驗(yàn)異常除ICP外，尚需考慮先兆子癇(HELLP綜合征)和妊娠急性脂肪肝[39]。HELLP綜合征(hemolysis，elevated liver enzymes and low plateletcount)以溶血、肝酶升高和血小板減少(常<50×109/L)為特點(diǎn)，是妊娠期高血壓疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥，多數(shù)發(fā)生在產(chǎn)前，膽紅素多數(shù)<5 mg/dL(<85 μmol/L)，影像學(xué)顯示肝壞死、血管瘤、肝破裂。妊娠急性脂肪肝是一種妊娠晚期的急性肝脂肪變，大多累及年輕初產(chǎn)婦，多在妊娠最后三個(gè)月內(nèi)或產(chǎn)后早期發(fā)生，起病急驟，預(yù)后兇險(xiǎn)，臨床表現(xiàn)如同急性重型肝炎，表現(xiàn)為急性肝功能衰竭，常伴有腎功能衰竭，影像學(xué)顯示肝臟脂肪變。產(chǎn)后出現(xiàn)持續(xù)性的異常應(yīng)當(dāng)考慮其他慢性肝病如PBC、PSC、ABCB4缺失的可能或慢性丙型肝炎。這些疾病可能在妊娠晚期出現(xiàn)瘙癢。

2.治療：對(duì)UDCA(10～2 mg·kg-1·d-1)進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明其可作為治療ICP的一線藥物。UDCA可以改善67%～80% ICP患者的瘙癢和血清肝功能結(jié)果[40,41]，但最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，由于胎兒并發(fā)癥的發(fā)病率低，應(yīng)用UDCA和安慰劑治療的兩組患者，其并發(fā)癥降低的比率無(wú)差別。SAMe療效遜于UDCA，但可能有附加效果[15,16]。如果經(jīng)數(shù)天UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后瘙癢無(wú)適當(dāng)減輕，或可選擇SAMe或根據(jù)個(gè)體情況考慮使用利福平。局部搽劑是安全的，但效果不清楚。在藥物治療的同時(shí)，還需要注意產(chǎn)科情況。強(qiáng)調(diào)治療過(guò)程中加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握終止妊娠時(shí)機(jī)，對(duì)降低圍生兒死亡率具有重要意義。妊娠35周后，若出現(xiàn)病情進(jìn)展、宮縮不能抑制、胎動(dòng)異常、胎心率變異或應(yīng)激試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)、羊水胎糞污染等，應(yīng)把握時(shí)機(jī)，積極終止妊娠[42,43]。

推薦意見(jiàn)

15. ICP診斷依據(jù)：(1)妊娠期瘙癢；(2)血清ALT水平以及空腹膽汁酸和甘膽酸水平升高；(3)除外其他原因的肝功能異?；蝠W。產(chǎn)后肝功能完全正常后，可確診ICP(B2)。

16. ICP產(chǎn)婦自發(fā)性或醫(yī)源性早產(chǎn)率增加(B1)。UDCA和SAMe可用于妊娠第二或第三期有膽汁淤積且有癥狀的患者，可緩解瘙癢并能改善血清肝功能指標(biāo)(B1)，但缺乏有關(guān)胎兒保護(hù)和并發(fā)癥減少數(shù)據(jù)(C2)。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)應(yīng)補(bǔ)充維生素K(C2)。分娩時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況決定(C2)。

十、肝外表現(xiàn)及處理

(一)瘙癢

瘙癢是膽汁淤積的并發(fā)癥之一，是一種僅有皮膚不快感覺(jué)而無(wú)原發(fā)性皮膚損害的癥狀，這種感覺(jué)無(wú)論在性質(zhì)、持續(xù)性及定位上均不同于觸覺(jué)和痛覺(jué)。膽汁淤積性瘙癢的發(fā)病機(jī)制尚不清楚[44]，大多數(shù)的學(xué)者認(rèn)為瘙癢可能與血清自分泌運(yùn)動(dòng)因子(autotaxin)活性增加和溶血磷脂酸形成有關(guān)。此外，膽汁酸鹽、內(nèi)源性阿片肽、5-羥色胺、感覺(jué)神經(jīng)元的過(guò)度興奮、雌激素和孕激素、肝腸瘙癢原改變、遺傳因素(如ICP)等也可能與瘙癢相關(guān)[45]。瘙癢的嚴(yán)重度評(píng)分有下列三種：(1)視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)：瘙癢的嚴(yán)重性也可按皮膚抓痕分為：抓痕、斑塊、結(jié)節(jié)和/或疤痕，根據(jù)輕中重程度分別評(píng)分0～3(4)分，總分從0分無(wú)瘙癢到10分嚴(yán)重瘙癢[46]。(2)瘙癢嚴(yán)重程度量表(itch severity scale，ISS)包括頻率、睡眠、心情、性欲、性功能、李克特量表(Likert scale)評(píng)估瘙癢強(qiáng)度、瘙癢涉及的體表面積7項(xiàng)，總評(píng)分范圍可以從0分無(wú)瘙癢到21分即最嚴(yán)重的瘙癢[47]。(3)半定量評(píng)估瘙癢：根據(jù)瘙癢頻率分為4個(gè)階段：偶爾瘙癢、無(wú)臨床癥狀的每天間斷性瘙癢、出現(xiàn)臨床癥狀的每天間斷性瘙癢和持續(xù)性瘙癢[48]。

多個(gè)藥物可以單獨(dú)或者聯(lián)合應(yīng)用治療膽汁淤積性肝病瘙癢，包括考來(lái)烯胺、抗組胺藥、孕烷X受體激動(dòng)劑、阿片受體拮抗劑、5-HT受體拮抗劑，其具體治療仍無(wú)明確的理論基礎(chǔ)。考來(lái)烯胺(消膽胺)是一種具有降低血清膽固醇水平作用的不吸收陰離子交換樹(shù)脂，可減低膽汁酸腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平，減輕瘙癢。治療瘙癢推薦劑量是每日4 g，最大不超過(guò)16 g?？紒?lái)烯胺有異味，并可引起消化道癥狀，如便秘、腹脹等，因而耐受性較差，長(zhǎng)期用藥可加重脂肪瀉，致脂溶性維生素缺乏。UDCA和SAMe在治療膽汁淤積過(guò)程中對(duì)瘙癢癥狀也有改善作用。一項(xiàng)研究納入84例ICP瘙癢患者，隨機(jī)分組，分別使用UDCA、考來(lái)烯胺觀察病情改善情況。經(jīng)過(guò)為期14 d的治療，UDCA治療瘙癢癥狀有效率達(dá)66.6%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)考來(lái)烯胺有效率19.0%( < 0.05)，且UDCA在瘙癢評(píng)分方面改善也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)考來(lái)烯胺[49]。對(duì)46例ICP患者分別給予UDCA、SAMe口服治療研究顯示，患者瘙癢評(píng)分均有不同程度的改善[16]。孕烷X受體激動(dòng)劑利福平也可改善瘙癢，也可作為治療藥物[49,50]。利福平開(kāi)始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無(wú)效，可隔周階梯增加劑量至600 mg/d。利福平可以改善繼發(fā)于PBC的膽汁淤積性瘙癢，其確切機(jī)制尚未闡明，但有研究表明，用利福平治療美沙酮(一種鎮(zhèn)痛藥)成癮患者時(shí)可引起阿片戒斷反應(yīng)，因此利福平可能存在阿片拮抗作用，進(jìn)而緩解膽汁淤積性瘙癢。值得注意的是，使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。同時(shí)，治療瘙癢劑量范圍內(nèi)的利福平可有肝臟毒性，所以用藥期間必須隨訪肝功能。另外，利福平可通過(guò)干擾維生素D的吸收而加重骨質(zhì)軟化；通過(guò)超敏反應(yīng)引發(fā)膽汁淤積性肝炎，甚至發(fā)生膽汁淤積性瘙癢等并發(fā)癥。事實(shí)上，由于利福平潛在的副作用，對(duì)于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢治療上應(yīng)慎用?？诜⑵荏w拮抗劑納曲酮25 mg/d可用于治療瘙癢，少數(shù)患者可有惡心、嘔吐、輕度疼痛等副作用。納曲酮有一定程度的肝臟毒性，使用時(shí)需監(jiān)測(cè)肝功能。納曲酮的代謝產(chǎn)物可以在失代償性肝病患者體內(nèi)積聚，因此這些患者使用此藥時(shí)需謹(jǐn)慎[50]。這類藥物應(yīng)先小劑量使用，再逐漸提高劑量，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用。如上述藥物均無(wú)效也可應(yīng)用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療，初始劑量一次50 mg/d，數(shù)周后增加至100 mg/d[51]。近年來(lái)，紫外照射、血漿置換和體外白蛋白透析、鼻膽管引流也用于改善膽汁淤積性瘙癢，并獲得較好的療效。肝移植可應(yīng)用于藥物和其他方法療效不佳的患者。

推薦意見(jiàn)

17. 考來(lái)烯胺治療瘙癢的推薦劑量是每日4 g，最大劑量不超過(guò)16 g，與UDCA和其他藥物服用的間隔至少在4 h以上(B1)。

18. 口服阿片受體拮抗劑納曲酮治療瘙癢先小劑量口服25 mg/d，無(wú)效后再逐漸提高劑量至50 mg/d，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用(C1)。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林治療瘙癢初始劑量50 mg/d，數(shù)周后可增加至100 mg/d(C2)。

19. 利福平治療瘙癢開(kāi)始一般以150 mg/d單劑口服，有效后繼續(xù)服用。如無(wú)效，可隔周階梯增加劑量至600 mg/d，用藥期間必須隨訪肝功能。由于利福平潛在的副作用，對(duì)于其在膽汁淤積性肝病患者瘙癢治療上應(yīng)慎用(B2)。

20. 上述治療無(wú)效者可考慮選用紫外照射、血漿置換和體外白蛋白透析及鼻膽管引流等可改善膽汁淤積性瘙癢(C2)。藥物和其他方法療效不佳的患者可考慮肝移植(C2)。

(二)疲勞

膽汁淤積患者常常有疲勞癥狀，尤其是PBC。疲勞是一個(gè)復(fù)雜的癥狀，包括持續(xù)的衰竭感覺(jué)，正常工作能力缺失，心理和生理功能的下降。由于其是非特異性癥狀，且缺乏客觀的評(píng)估方法，所以直到現(xiàn)在仍然被大家所忽視。目前對(duì)疲勞的發(fā)病機(jī)制及其治療依舊不清楚[52]。當(dāng)前尚無(wú)有效改善膽汁淤積性肝病患者疲勞癥狀的治療方法。需要注意的是治療前需排除患者的貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現(xiàn)。目前可能的治療方法和藥物有選擇性5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼等治療, 莫達(dá)非尼起始劑量100 mg根據(jù)患者耐受情況和對(duì)藥物的反應(yīng)逐漸增加劑量到200 mg，但其療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)[53,54]。UDCA是PBC治療的有效藥物, 它可以延緩疾病的發(fā)展進(jìn)程, 延長(zhǎng)移植前的生存時(shí)間, 然而對(duì)伴隨的疲勞癥狀無(wú)明顯的改善作用。肝臟移植也不能降低疲勞的發(fā)生, 甚至在肝臟移植1年后, 疲勞仍是使患者痛苦的癥狀, 盡管疲勞程度減輕。避免刺激，提倡健康的生活方式, 包括足夠的睡眠、有規(guī)律的鍛煉、戒酒和戒咖啡等都有好處?？挂钟羲幙梢圆糠譁p輕抑郁患者的疲勞。

推薦意見(jiàn)

21. 排除患者的貧血、糖尿病、甲狀腺功能減退、腎和腎上腺功能不全及抑郁等表現(xiàn)，足夠的睡眠、有規(guī)律的鍛煉、戒酒和晚上戒咖啡等對(duì)疲勞恢復(fù)有好處(C2)。

22. 選擇性5-HT 3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿片受體拮抗劑和中樞神經(jīng)興奮藥莫達(dá)非尼(100～200 mg/d)等療效有待證實(shí)，抗抑郁藥可以部分減輕抑郁患者的疲勞(C2)。肝移植對(duì)疲勞改善無(wú)明顯作用(C1)。

(三)骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松以單位體積骨組織總量減少為特征，骨松質(zhì)表現(xiàn)為骨小梁明顯減少、變薄，骨密質(zhì)表現(xiàn)為骨皮質(zhì)變簿、疏松。骨質(zhì)疏松可引起骨折，尤易發(fā)生在椎體、髖骨和前臂。終末期肝病和重度膽汁淤積患者骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)增加，發(fā)生率為9%～60%，可能與維生素D缺乏、營(yíng)養(yǎng)不良等有關(guān)。骨質(zhì)疏松治療包括健康的生活方式、補(bǔ)充鈣劑和維生素D以及藥物干預(yù)。堅(jiān)持健康的生活方式包括攝人富含維生素D、鈣、低鹽和適量蛋白質(zhì)的均衡膳食，避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝的藥物，進(jìn)行適度的肌力鍛煉和康復(fù)治療。國(guó)外推薦劑量為元素鈣1 500 mg/d，維生素D800 IU/d。我國(guó)營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)推薦成人每日鈣攝入量800 mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為 400～800 IU/d。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時(shí)，劑量應(yīng)該為800～1 200 IU/d。流行病學(xué)資料支持補(bǔ)鈣(1 000～1 200 mg/d)和增加維生素D(400～800 IU/d)攝入，這可減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度，但無(wú)支持或反對(duì)的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。激素替代療法對(duì)絕經(jīng)后的女性有效[55]。由于存在誘發(fā)肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)，男性患者應(yīng)避免使用睪酮。研究證據(jù)支持使用二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉(10 mg/d)治療骨質(zhì)疏松[56]，支持應(yīng)用雷洛昔芬和氟化鈉數(shù)據(jù)有限[57]。骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松治療和隨訪[58]。

推薦意見(jiàn)

23. 建議患者補(bǔ)充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800 mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1 000 mg。維生素D的成年人推薦劑量為200 IU/d；老年人推薦劑量為400～800 IU/d(C1)。支持二膦酸鹽類如阿侖磷酸鈉(10 mg/d)治療骨質(zhì)疏松，支持應(yīng)用雷洛昔芬和氟化鈉數(shù)據(jù)有限(C2)。每年骨礦密度測(cè)量可用于骨質(zhì)疏松治療和隨訪(C2)。

(四)脂溶性維生素缺乏

膽汁淤積時(shí)肝臟分泌膽汁到小腸障礙，腸內(nèi)膽鹽減少，可出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏和脂肪瀉，因此需要適當(dāng)補(bǔ)充脂溶性維生素[2]。如凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，肌注維生素K(10 mg/d)，直至正常。因維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。維生素E缺乏少見(jiàn)，可口服予以補(bǔ)充。建議測(cè)定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補(bǔ)充的需要，但目前尚沒(méi)有得到普遍使用和推廣。

推薦意見(jiàn)

24. 凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，注射維生素K1(10 mg/d)，直至正常。維生素A所致的夜盲，口服維生素A 25 000～50 000 IU/d。維生素E缺乏少見(jiàn)，可口服予以補(bǔ)充10～100 mg/d。維生素D補(bǔ)充 400～800 IU/d(C2)。

十一、待解決的問(wèn)題

盡管近年來(lái)在膽汁淤積性肝病的診斷和治療方面有不少進(jìn)展，但該領(lǐng)域仍面臨諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。有關(guān)膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尤其是其分子機(jī)制還有很多未闡明；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白遺傳和變異對(duì)膽汁淤積性肝病發(fā)生和發(fā)展的影響；膽汁淤積中膽汁酸的成分及其對(duì)肝臟及全身的影響如何有待進(jìn)一步研究；膽汁淤積性肝病診斷標(biāo)志物及診斷標(biāo)準(zhǔn)需進(jìn)一步完善和驗(yàn)證；治療上尚需要更有效的藥物和方法等。

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(本文編輯：錢(qián)燕)

參加本共識(shí)撰寫(xiě)和討論的專家人員名單

(排名不分先后，按姓氏漢語(yǔ)拼音為序)

陳成偉 成 軍 竇曉光 段鐘平 范建高 傅青春 高春芳 韓 濤 韓 英 侯金林 胡和平

胡錫琪 黃建榮 賈繼東 劉玉蘭 陸倫根 馬 雄 茅益民 南月敏 牛俊奇 邱德凱 任 紅

尚 佳 唐 紅 王貴強(qiáng) 王建設(shè) 王吉耀 王 磊 王宇明 魏 來(lái) 謝 青 謝渭芬 許建明

徐銘益 徐小元 楊長(zhǎng)青 楊云生 尤 紅 曾民德 張文宏 張躍新 莊 輝 周新民 鄒曉平

陸倫根，200080 上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科，Email: lungenlu1965@163.com

2015-10-26)