慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會

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慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)

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中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎(CHB)的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制訂，涉及CHB其他治療方法和策略請參閱相關(guān)的指南和共識。

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2005年組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》(第1版)，并于2010年第1次修訂。近5年來，國內(nèi)外有關(guān)CHB的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對本指南再次修訂。

本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在CHB診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能涵蓋或解決CHB診治及管理中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷更新和完善。

本指南中的證據(jù)等級分為A、B和C三個級別，推薦等級分為1和2兩個級別(見表1，根據(jù)GRADE分級修訂)。

表1 推薦意見的證據(jù)等級和推薦等級

一、術(shù)語

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染(chronic HBV infection)：HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上。

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)：由HBV持續(xù)感染引起的慢性肝臟炎癥性疾病?？煞譃镠BeAg陽性CHB和HBeAg陰性CHB。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive CHB)：血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative CHB)：血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或有肝組織學(xué)病變。

非活動性HBsAg攜帶者(inactive HBsAg carrier)：血清HBsAg陽性，HBeAg陰性，HBV DNA低于檢測值下限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查結(jié)果顯示：組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分< 4分或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。

乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)：既往有急性或CHB病史，HBsAg陰性，抗-HBs陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBV DNA低于檢測值下限，ALT在正常范圍。

慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis B)：排除其他肝損傷因素后ALT升高至正常值上限(ULN)10倍以上。

乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)：在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10IU/mL，或基線 HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往再次出現(xiàn)ALT升高和肝臟炎癥壞死。常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者，特別是在接受免疫抑制治療或化學(xué)治療時。

HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)：既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。

HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)：既往HBeAg陽性的患者HBeAg陰轉(zhuǎn)，出現(xiàn)抗-HBe。

HBeAg逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)：既往HBeAg陰性、抗-HBe陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。

組織學(xué)應(yīng)答(histological response)：肝組織炎癥壞死降低≥2分，且無肝纖維化評分的增高；或按Metavir評分，肝纖維化評分降低≥1分。

完全應(yīng)答(complete response)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)。

臨床治愈(clinical cure)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs陽轉(zhuǎn)、ALT正常、肝組織病變輕微或無病變。

原發(fā)性無應(yīng)答(primary nonresponse)：核苷(酸)類藥物[nucleos(t)ide analogs，NAs]治療依從性良好的患者，治療12周時HBV DNA較基線下降幅度<1 log10IU/mL或24周時HBV DNA較基線下降幅度<2 log10IU/mL。

應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)：NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBV DNA較基線下降幅度>2 log10IU/mL，但仍然可以檢測到。

病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)：治療過程中，血清HBV DNA低于檢測值下限。

病毒學(xué)突破(virological breakthrough)：NAs治療依從性良好的患者，在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點上升1個log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，并在1個月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT升高。

病毒學(xué)復(fù)發(fā)(viral relapse)：獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1個月2次檢測HBV DNA均> 2 000 IU/mL。

臨床復(fù)發(fā)(clinical relapse)：病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT>2×ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。

持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response)：停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測值下限。

耐藥(drug resistance)：檢測到和NAs相關(guān)的HBV耐藥基因突變，稱為基因型耐藥(genotypic resistance)。體外實驗結(jié)果顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(cross resistance)。至少對兩種不同類別的NAs耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。

二、流行病學(xué)和預(yù)防

流行病學(xué)：HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者[1]，每年約有65萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[2]。全球肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%[2,3]。我國肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%[4]。由于乙型肝炎疫苗免疫普及，急性HBV感染明顯減少，以及感染HBV人口的老齡化，再加上抗病毒藥物的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg陰性CHB患者的比例有所上升[5]。

2006年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%[6,7]。據(jù)此推算，我國有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中CHB患者約2 000萬例[8]。2014年中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)對全國1～29歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1～4歲、5～14歲和15～29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%。

HBV主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[9]。由于對獻(xiàn)血員實施了嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作、不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播[10]。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，大多在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液。隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的應(yīng)用，母嬰傳播已明顯減少[10]。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。

HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸不會傳染HBV。流行病學(xué)和實驗研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊和臭蟲等)傳播[9]。

預(yù)防：

(一)乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染最有效的方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[11]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、接受器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg陽性者的家庭成員、男男同性性行為、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。

乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1和6個月程序，即接種第1針疫苗后，在1個月和6個月時注射第2和第3針疫苗。新生兒接種第1針乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌肌內(nèi)注射，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[12]。對HBsAg陽性母親所生新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h)注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高母嬰傳播的阻斷成功率[13,14]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[10]。

HBV DNA水平是影響HBV母嬰傳播的最關(guān)鍵因素[13]。HBV DNA水平較高(>106IU/mL)母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究結(jié)果顯示，對這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用口服抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA水平降低，進(jìn)一步提高母嬰阻斷成功率[14-17]。具體請參見“特殊人群抗病毒治療推薦意見-妊娠相關(guān)情況處理”。

對HBsAg陰性母親所生新生兒可用10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg 倉鼠卵巢細(xì)胞(Chinese hamster ovary，CHO)重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3針20 μg重組酵母乙型肝炎疫苗或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[18]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs < 10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[19]。

(二)意外暴露后預(yù)防

當(dāng)有破損的皮膚或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：

1.血清學(xué)檢測：應(yīng)立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和肝功能，酌情在3個月和6個月內(nèi)復(fù)查。

2.主動和被動免疫：如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 陽性者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/L或抗-HBs水平不詳者，應(yīng)立即注射HBIG 200～400 IU，并同時在不同部位接種1針乙型肝炎疫苗(20 μg)，于1個月和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20 μg)。

(三)對患者和攜帶者的管理

對已經(jīng)確定的HBsAg陽性者，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和HBV攜帶者的傳染性高低主要取決于血液中HBV DNA水平，與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本指南“患者的隨訪管理”。

對慢性HBV感染者及非活動性HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。

(四)切斷傳播途徑

大力推廣安全注射(包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的預(yù)防原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和文身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個人衛(wèi)生，杜絕共用剃須刀和牙具等用品。若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套，以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。

推薦意見：

1.對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h內(nèi))注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(A1)。

2.對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10 μg重組酵母或20 μg CHO重組乙型肝炎疫苗(A1)。

3.新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳(B1)。

4.對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60 μg)和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1針60 μg或3針20 μg乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗(A1)。

三、病原學(xué)

HBV屬嗜肝DNA 病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。其基因組編碼HBsAg、HBeAg、HBcAg、病毒DNA多聚酶和HBx蛋白。HBV 的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏對HBV也有較好的滅活效果。

近來研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 (sodium taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP) 是HBV感染所需的細(xì)胞膜受體[20]。當(dāng)HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA并編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長，難以從體內(nèi)徹底清除，對慢性感染起重要作用。HBV至少有9個基因型(A～J)[21]，我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素α(IFNα)治療應(yīng)答有關(guān)，與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC[22-24]。HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒準(zhǔn)種可能在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、免疫清除以及抗病毒治療應(yīng)答中具有重要意義[25-27]。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

自然史：HBV感染的自然史取決于病毒、宿主和環(huán)境之間的相互作用。HBV感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[28]。我國HBV感染者多為圍產(chǎn)期或嬰幼兒時期感染。

嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低 (非) 復(fù)制期和再活動期[29]。

免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA水平高，ALT正常，肝組織無明顯異?；蜉p度炎癥壞死，無或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展[30]。

免疫清除期：血清HBV DNA水平> 2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝功能衰竭。

低 (非) 復(fù)制期：血清HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA水平低或檢測不到，ALT正常，肝組織無炎癥或僅有輕度炎癥。在發(fā)展為明顯肝病之前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的此期患者，發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險明顯減少。

再活動期：5%～15%的非活動期患者可出現(xiàn)1次或數(shù)次肝炎發(fā)作，表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA水平常> 2 000 IU/mL，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性CHB[31]。也可再次出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)。

并非所有HBV感染者都經(jīng)過以上4期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期而直接進(jìn)入免疫清除期。

自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率為2%～15%。年齡< 40歲、ALT升高、HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[29，32]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年有0.5%～1.0%的患者發(fā)生HBsAg清除[33]。有研究結(jié)果顯示，HBsAg消失10年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA[34]。HBsAg消失時患者年齡> 50歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV或HDV感染者，盡管發(fā)展為HCC的概率低，但仍可能發(fā)生[35]。

CHB患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%[36]，危險因素包括宿主(年齡大、男性、發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換時年齡> 40歲[37]和ALT持續(xù)升高[38])，病毒(HBV DNA > 2 000 IU/mL)，HBeAg持續(xù)陽性[39]，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染以及環(huán)境(酒精和肥胖)[36，40]。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[36]。

非肝硬化HBV感染者的HCC年發(fā)生率為0.5%～1.0%[36]，肝硬化患者HCC年發(fā)生率為3%～6%[41-43]。發(fā)生HCC和肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黃曲霉毒素均與HCC發(fā)生相關(guān)[36，40，44-48]。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg陰性、HBV DNA低水平(< 2 000 IU/mL)、B或C基因型的HBV感染者，高水平HBsAg(HBsAg≥1 000 IU/mL)與HCC的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[47,48]。

發(fā)病機(jī)制：CHB的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是CHB患者進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的重要因素。

固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷[49,50]。HBV可通過自身HBeAg和HBx等多種蛋白成分，通過干擾Toll-樣受體(toll-like receptors，TLRs)和維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。CHB患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞 (mDC)、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞 (pDC)在外周血中頻數(shù)低，mDC存在成熟障礙，pDC產(chǎn)生IFNα的能力明顯降低，從而導(dǎo)致機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。

HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用[51]。主要組織相容性復(fù)合物(MHC)I類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFNγ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV基因復(fù)制和表達(dá)[52]。慢性感染時，HBV特異性T淋巴細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T淋巴細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制[53]。

五、實驗室檢查

(一)HBV血清學(xué)檢測

HBV血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM陽性多見于急性乙型肝炎及CHB急性發(fā)作；抗-HBc總抗體主要是IgG型抗體，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg陽性的CHB患者中，基線抗-HBc定量對聚乙二醇干擾素(Peg IFN)和NAs治療的療效有一定的預(yù)測價值[54，55]。血清HBsAg定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后[9，56,57]。

(二)HBV DNA、基因型和變異檢測

1. HBV DNA定量檢測：主要用于判斷慢性HBV感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。建議采用靈敏度和精確度高的實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time quantitative PCR)法。

2. HBV基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有：(1)基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法；(2)基因序列測定法；(3)線性探針反向雜交法。

(三)生物化學(xué)檢查

1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。

2. 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因為肝細(xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝功能衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1×ULN，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT和AST下降的“膽酶分離”現(xiàn)象。

3. 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，CHB、肝硬化和肝功能衰竭患者可有血清白蛋白下降。

4. 凝血酶原時間(PT)及凝血酶原活動度(PTA)：PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)，常用國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)表示，對判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價值。

5. γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)：正常人血清中GGT主要來自肝臟。此酶在急性肝炎、慢性活動性肝炎及肝硬化失代償時僅輕中度升高。各種原因?qū)е碌母蝺?nèi)外膽汁淤積時可以顯著升高。

6. 血清堿性磷酸酶(ALP)：ALP經(jīng)肝膽系統(tǒng)進(jìn)行排泄。所以當(dāng)ALP產(chǎn)生過多或排泄受阻時，均可使血中ALP發(fā)生變化。臨床上常借助ALP的動態(tài)觀察來判斷病情發(fā)展、預(yù)后和臨床療效。

7. 總膽汁酸(TBA)：健康人的周圍血液中血清膽汁酸含量極低，當(dāng)肝細(xì)胞損害或肝內(nèi)、外阻塞時，膽汁酸代謝就會出現(xiàn)異常，TBA就會升高。

8. 膽堿酯酶：可反映肝臟合成功能，對了解肝臟應(yīng)急功能和貯備功能有參考價值。

9. 甲胎蛋白(AFP)：血清AFP及其異質(zhì)體是診斷HCC的重要指標(biāo)。應(yīng)注意AFP升高的幅度、動態(tài)變化及其與ALT和AST的消長關(guān)系，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析[58-61]。

10. 維生素K缺乏或拮抗劑-Ⅱ誘導(dǎo)蛋白(protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)：又名脫γ羧基凝血酶原(des-gamma-carboxyprothrombin，DCP)，是診斷HCC的另一個重要指標(biāo)，可與AFP互為補(bǔ)充[62-64]。

六、肝纖維化無創(chuàng)性診斷

1. APRI評分：AST和血小板(PLT)比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)可用于肝硬化的評估。成人APRI評分> 2分，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (109/L)][65]。

2. FIB-4指數(shù)：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于CHB患者肝纖維化的診斷和分期。FIB-4 =(年齡×AST)÷(血小板×ALT的平方根)。

3. 瞬時彈性成像(transient elastography，TE)：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化[66,67]；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。由于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮在膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標(biāo)，將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能[68,69]。

TE的臨床應(yīng)用：膽紅素正常且沒有進(jìn)行過抗病毒治療者肝硬度測定值(LSM)≥17.5 kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4 kPa(ALT<2×ULN時為10.6 kPa)可診斷為進(jìn)展性肝纖維化；LSM < 10.6 kPa可排除肝硬化可能；LSM≥9.4 kPa可診斷顯著肝纖維化；LSM < 7.4 kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM在7.4～9.4 kPa患者可以考慮肝活組織檢查。轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素均正常者LSM≥12.0 kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0 kPa診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM < 9.0 kPa排除肝硬化，LSM < 6.0 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化，LSM在 6.0～9.0 kPa者如難以臨床決策，考慮肝活組織檢查[69,70]。

七、影像學(xué)診斷

影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測CHB的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

(一) 腹部超聲(US)檢查 操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制。

(二)電子計算機(jī)斷層成像(CT) 目前是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動態(tài)增強(qiáng)多期掃描對于HCC的診斷具有高度敏感性和特異性。

(三)核磁共振(MRI或MR) 無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[58]。

八、病理學(xué)診斷

肝活組織檢查的目的是評價CHB患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測治療應(yīng)答。

CHB的病理學(xué)特點是：不同程度的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤的炎細(xì)胞以單個核細(xì)胞為主，主要包括淋巴細(xì)胞及少數(shù)漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，炎細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可引起界板肝細(xì)胞凋亡和壞死形成界面炎，舊稱碎屑樣壞死。小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死及凋亡，并可見毛玻璃樣肝細(xì)胞，肝細(xì)胞壞死形式包括點灶狀壞死、橋接壞死和融合性壞死等，凋亡肝細(xì)胞可形成凋亡小體，且隨炎癥病變活動而愈加顯著。盡管少數(shù)CHB可無肝纖維化形成，但多數(shù)往往因病毒持續(xù)感染、炎癥病變活動導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，呈現(xiàn)不同程度的匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的(significant fibrosis，Metavir分期≥F2)和進(jìn)展期肝纖維化(advanced fibrosis，Metavir分期≥F3)進(jìn)一步發(fā)展，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[71,72]。

免疫組織化學(xué)染色法可檢測肝組織內(nèi)HBsAg和HBcAg的表達(dá)。如臨床需要，可采用核酸原位雜交法或PCR法行肝組織內(nèi)HBV DNA或cccDNA檢測[73]。

CHB肝組織炎癥壞死的分級和纖維化程度的分期，推薦采用國際上常用的Metavir[74]評分系統(tǒng)(見表2、表3)。此外，采用計算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例(collagen proportionate area，CPA)可以用于臨床試驗的肝纖維化定量評價，但目前沒有用于臨床實踐[75,76]。

表2 Metavir 評分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動度評分

表3 Metavir 評分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評分

九、臨床診斷

根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：

(一)慢性HBV攜帶者

多為年齡較輕的處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次，每次至少間隔3個月，均顯示血清ALT和AST在正常范圍，HBV DNA通常高水平，肝組織檢查無病變或病變輕微[9，57，77,78]。

(二)HBeAg陽性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg陽性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異?；蚋谓M織學(xué)檢查有肝炎病變。

(三)HBeAg陰性CHB

血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，HBV DNA陽性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)有肝炎病變。

(四)非活動性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于檢測值下限或< 200 IU/mL，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，每次至少間隔3個月，ALT和AST均在正常范圍。肝組織檢查結(jié)果顯示：組織活動指數(shù)(HAI)評分< 4或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。

(五)隱匿性CHB

血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有CHB的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性，但約20%隱匿性CHB患者的血清學(xué)標(biāo)志物均為陰性。診斷主要通過HBV DNA檢測，尤其對抗-HBc持續(xù)陽性者。

(六)乙型肝炎肝硬化

建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件包括：(1)組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；(2)病因?qū)W明確的 HBV 感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如 HCV 感染、酒精和藥物等[79]。

臨床上常根據(jù)有無主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期及失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他嚴(yán)重并發(fā)癥[80]。

為更準(zhǔn)確地預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展，判斷死亡風(fēng)險，可按5期分類法評估肝硬化并發(fā)癥情況，1 期：無靜脈曲張，無腹水；2期：有靜脈曲張，無出血及腹水；3 期：有腹水，無出血，伴或不伴靜脈曲張；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：膿毒血癥。1、2期為代償期肝硬化，3至5期為失代償期肝硬化。1、2、3、4和5 期1年的病死率分別為< 1%、3%～4%、20%、50%和> 60%。并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險密切相關(guān)[79，81,82]。

十、治療目標(biāo)

治療的目標(biāo)：最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。在治療過程中，對于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答、HBsAg 消失、并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織病變改善。

治療終點：

(1)理想的終點：HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

(2)滿意的終點：HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。

(3)基本的終點：如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA檢測不到)。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

抗病毒治療的適應(yīng)證主要根據(jù)血清HBV DNA水平、血清ALT和肝臟疾病嚴(yán)重程度來決定[78，83,84]，同時結(jié)合患者年齡、家族史和伴隨疾病等因素，綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險后決定是否啟動抗病毒治療(見圖1)。動態(tài)的評估比單次的檢測更具有臨床意義。對HBeAg陽性患者，發(fā)現(xiàn)ALT水平升高后，可以考慮觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且ALT持續(xù)升高，再考慮抗病毒治療。

注：a：肝硬化：①組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；②病因?qū)W明確的HBV 感染證據(jù)。通過病史或相應(yīng)的檢查予以明確或排除其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精和藥物等。b：ALT 升高的其他常見原因：其他病原體感染藥、藥物、酒精、免疫、脂肪肝等

圖1 慢性乙型肝炎病毒感染者管理流程圖

推薦接受抗病毒治療的人群需同時滿足以下條件[9，80，83，85]：

(1)HBV DNA水平：HBeAg陽性患者，HBV DNA≥20 000 IU/mL(相當(dāng)于105拷貝/mL)；HBeAg陰性患者，HBV DNA ≥2 000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)；

(2)ALT水平：一般要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN；如用干擾素治療，一般情況下ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；

對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，疾病進(jìn)展風(fēng)險較大，可考慮給予抗病毒治療：

(1)存在明顯的肝臟炎癥(2級以上)或纖維化，特別是肝纖維化2級以上(A1)。

(2)ALT持續(xù)處于1×ULN至2×ULN之間，特別是年齡> 30歲者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療 (B2)。

(3)ALT持續(xù)正常(每3個月檢查1次)，年齡> 30歲，伴有肝硬化或HCC家族史，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查，若明顯肝臟炎癥或纖維化則給予抗病毒治療(B2)。

(4)存在肝硬化的客觀依據(jù)時，無論ALT和HBeAg情況，均建議積極抗病毒治療(A1)。

需要特別提醒的是，在開始治療前應(yīng)排除合并其他病原體感染或藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。

十二、普通IFNα和Peg IFNα治療

我國已批準(zhǔn)普通IFNα和Peg IFNα用于治療CHB。

(一)普通IFNα和Peg IFNα治療的方案及療效

普通IFNα治療CHB患者具有一定的療效。Peg IFNα相較于普通IFNα能取得相對較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA抑制及生物化學(xué)應(yīng)答率[86]。多項國際多中心隨機(jī)對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的CHB患者，采用Peg IFNα-2a 180 μg/周治療48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%～36%，其中基線ALT 2～5×ULN患者停藥24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為44.8%，ALT 5～10×ULN患者為61.1%；停藥24周時HBsAg轉(zhuǎn)換率為2.3～3%[80，87]。研究結(jié)果顯示，對于HBeAg陽性的CHB，應(yīng)用Peg IFNα-2b也可取得類似的HBV DNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBsAg清除率[80]，停藥3年HBsAg清除率為11%[88]。

對HBeAg陰性CHB患者 (60%為亞洲人) 用Peg IFNα-2a治療48周，停藥隨訪24周時HBV DNA < 2 000 IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪48周時為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時為3%，停藥隨訪至3年時增加至8.7%[80]，停藥5年增加至12%[89]。有研究結(jié)果顯示延長Peg IFNα療程至2年可提高治療應(yīng)答率[90,91]，但考慮延長治療帶來的更多不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，現(xiàn)階段并不推薦延長治療。

(二)Peg IFNα與NAs聯(lián)合或序貫治療

同步Peg IFNα與NAs的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切。同步聯(lián)合方案較Peg IFNα單藥在治療結(jié)束時HBeAg轉(zhuǎn)換、HBsAg清除、病毒學(xué)應(yīng)答、生物化學(xué)應(yīng)答等方面存在一定優(yōu)勢，但未顯著改善停藥后的持久應(yīng)答率[92-94]。另有研究結(jié)果顯示在Peg IFNα基礎(chǔ)上加用恩替卡韋(entecavir, ETV)，并未提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除率[95]。

使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫Peg IFNα的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg下降方面有一定的優(yōu)勢[96-100]。一項多中心隨機(jī)開放研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性CHB患者使用ETV單藥治療9～36個月并達(dá)到HBV DNA < 1 000拷貝/mL以及HBeAg < 100 PEIU/mL的患者，序貫PegIFNα-2a治療48周的患者相對較繼續(xù)使用ETV單藥治療患者有較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(14.9%比6.1%)和HBsAg清除率(8.5%比0%)[97]；另一項研究結(jié)果顯示HBeAg陽性患者接受NAs [拉米夫定(lamivudine, LAM)、ETV或阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV)]治療1～3年后達(dá)到HBV DNA < 200 IU/mL及HBeAg轉(zhuǎn)陰者，再接受Peg IFNα-2a序貫治療48周的HBsAg清除率及轉(zhuǎn)換率分別為16.2%和12.5%[98]。然而，上述2項研究中序貫使用Peg IFN治療可能帶來的更多不良反應(yīng)和更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)一步評估。

(三)IFNα抗病毒療效的預(yù)測因素

1.治療前的預(yù)測因素：具有以下因素的HBeAg陽性CHB患者接受Peg IFNα治療HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更高：(1)HBV DNA < 2×108IU/mL;(2)高ALT水平；(3)基因型為A或B型；(4)基線低HBsAg水平；(5)肝組織炎癥壞死G2以上；HBeAg陰性CHB患者尚無有效的治療前預(yù)測病毒學(xué)應(yīng)答的因素[78]。在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者(包括青少年患者)、希望近年內(nèi)生育的患者、期望短期完成治療的患者和初次接受抗病毒治療的患者，可優(yōu)先考慮Peg IFNα治療。

2.治療過程中的預(yù)測因素：HBeAg陽性CHB患者治療24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治療應(yīng)答的預(yù)測因素[78]。接受Peg IFNα治療，如果24周HBsAg < 1 500 IU/mL，繼續(xù)單藥治療至48周可獲得較高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率[87]。若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/mL，建議停止Peg IFNα治療[101]，改用NAs治療。

HBeAg陰性CHB患者治療過程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素[89]。如果經(jīng)過12周治療后HBsAg未下降且HBV DNA較基線下降 < 2 log10IU/mL，應(yīng)考慮停止Peg IFNα治療[102,103],改用NAs治療。具體請參見“抗病毒治療推薦意見”。

(四)IFNα的不良反應(yīng)及其處理

1. 流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射的同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥。

2. 一過性外周血細(xì)胞減少：如中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.75×109/L和(或)血小板< 50×109/L，應(yīng)降低IFNα劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)≤0.5×109/L和(或)血小板< 25×109/L，則應(yīng)暫停使用IFNα。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療。

3. 精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想和重度焦慮等精神病癥狀。對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時停用IFNα，必要時會同精神心理方面的?？漆t(yī)師進(jìn)一步診治。

4. 自身免疫現(xiàn)象：一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請相關(guān)科室醫(yī)師共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。

5. 其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止IFNα治療。

(五)IFNα治療的禁忌證

IFNα治療的絕對禁忌證包括：妊娠或短期內(nèi)有妊娠計劃、精神病史 (具有精神分裂癥或嚴(yán)重抑郁癥等病史)、未能控制的癲癇、失代償期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有嚴(yán)重感染，視網(wǎng)膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)疾病。

IFNα治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病，既往抑郁癥史，未有效控制的糖尿病和高血壓病，治療前中性粒細(xì)胞計數(shù)< 1.5×109/L和(或)血小板計數(shù)< 90×109/L。

十三、NAs治療和監(jiān)測

(一)5種NAs藥物療效(見表4、表5)

1. ETV：III期臨床試驗ETV治療48周時，HBeAg陽性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 300拷貝/mL)率為67%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%、肝組織病變改善率為72%[104]。在HBeAg陰性CHB患者中，HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 300拷貝/mL)率為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織病變改善率為70%[105]。

ETV治療5年的隨訪研究表明，HBeAg陽性CHB患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 300拷貝/mL)率94%，ALT復(fù)常率為80%[106]。在NAs初治CHB患者中(HBeAg陽性或陰性)，ETV治療5年的累積耐藥發(fā)生率為1.2%，然而，在已發(fā)生LAM耐藥的患者中，ETV治療5年的累積基因型耐藥發(fā)生率升高至51%[107]。應(yīng)用ETV治療5年的肝臟組織病理研究結(jié)果顯示，88%(55/57)獲得肝纖維化改善，40%(4/10)肝硬化逆轉(zhuǎn)[71，108]。嚴(yán)重肝病患者有發(fā)生乳酸酸中毒的報告，應(yīng)引起關(guān)注。

2.替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)：III期臨床試驗表明，TDF治療48周時HBeAg陽性CHB患者中HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 400拷貝/mL)率為76%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%、ALT復(fù)常率為68%。在HBeAg陰性CHB患者中HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 400拷貝/mL)率為93%、ALT復(fù)常率為76%[109]。

TDF治療5年的組織學(xué)改善率為87%，纖維化逆轉(zhuǎn)率為51%；在治療前被診斷為肝硬化的患者中(Ishak評分為5或6)，經(jīng)5年治療后，74%患者的Ishak評分下降至少1分[72]。

經(jīng)過8年TDF治療，HBeAg陽性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 400拷貝/mL)率為98%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為31%，HBsAg消失率為13%。HBeAg陰性患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰(< 400拷貝/mL)率為99.6%。未檢測到TDF相關(guān)耐藥。在長期治療過程中，2.2%的患者發(fā)生血肌酐升高≥0.5 mg/dl，1%的患者發(fā)生肌酐清除率低于50 mL/min，長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病的發(fā)生[110]。

TDF治療NAs經(jīng)治患者48周至168周的研究結(jié)果顯示，無論是LAM耐藥、ADV耐藥、ETV耐藥，還是ADV應(yīng)答不佳、LAM和ADV聯(lián)合耐藥等情況，TDF都表現(xiàn)出較高的病毒學(xué)應(yīng)答，且耐受性良好[111-114]。

3. 替比夫定(telbivudine，LdT)：國內(nèi)III期臨床試驗的52周結(jié)果，以及全球多中心104周研究結(jié)果均表明，LdT抗病毒活性優(yōu)于LAM，且耐藥發(fā)生率低于LAM[115,116]，但總體耐藥率仍然偏高?；€HBV DNA < 109拷貝/mL 及ALT≥2×ULN的HBeAg陽性患者，或HBV DNA < 107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)LdT治療24周時如達(dá)到HBV DNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[117]。

LdT的總體不良事件發(fā)生率和LAM相似，但治療52周和104周時發(fā)生3～4級肌酸激酶(CK)升高者分別為7.5% 和12.9%，而LAM組分別為3.1%和4.1%[115,116]。有個案發(fā)生肌炎、橫紋肌溶解和乳酸酸中毒等的報道，應(yīng)引起關(guān)注。本品與IFNα類合用時可致末稍神經(jīng)病，應(yīng)列為禁忌。

4. ADV：國內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗結(jié)果表明，HBeAg陽性CHB患者口服ADV可明顯抑制HBV DNA復(fù)制、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化。對HBeAg陽性患者治療1、2、3和5年時，HBV DNA < 1 000拷貝/mL者分別為28%、45%、56%和58%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%、43%和48%；耐藥率分別為0%、1.6%、3.1%和20%[118，119]。對HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA <1 000拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療5年時的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%[120]。

ADV聯(lián)合LAM，對于LAM耐藥的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且聯(lián)合用藥者對ADV的耐藥發(fā)生率更低[121]。

ADV長期治療5年時，血清肌酐升高超0.5 mg/dl者達(dá)3%，但血清肌酐的升高為可逆性[118，120]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)要求警惕ADV長期使用后可能導(dǎo)致低磷血癥及骨軟化風(fēng)險。骨軟化主要是非礦化的骨樣組織增生，骨質(zhì)軟化，易產(chǎn)生骨痛、骨畸形、骨折等一系列臨床癥狀和體征。長期用藥的患者應(yīng)警惕腎功能不全和低磷性骨病，特別是范可尼綜合征的發(fā)生。

5. LAM：國內(nèi)外隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果表明，口服LAM 100 mg，1次/d，可明顯抑制HBV DNA水平；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時間延長而提高，治療1、2、3、4和5年時分別為16%、17%、23%、28%和35%[122]。隨機(jī)雙盲臨床試驗表明，CHB伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率[123]。失代償期肝硬化患者經(jīng)LAM治療后也能改善肝功能，延長生存期[124]。

隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[122]。

表4 HBeAg陽性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總

注：“-”：無相關(guān)數(shù)據(jù)

表5 HBeAg陰性CHB 患者各種抗病毒藥物的療效匯總

注：“-”：無相關(guān)數(shù)據(jù)

(二)NAs治療中預(yù)測療效和優(yōu)化治療

應(yīng)用NAs治療CHB，強(qiáng)調(diào)首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應(yīng)用低耐藥基因屏障的藥物，應(yīng)該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。一項前瞻性多中心臨床試驗EFFORT研究[117]2年結(jié)果表明，對于LdT治療早期應(yīng)答良好的患者(24周HBV DNA<300拷貝/mL)繼續(xù)單藥治療，治療2年88.6%的患者實現(xiàn)HBV DNA<300拷貝/mL，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為41.3%，耐藥率為5.5%；對于LdT治療早期應(yīng)答不佳的患者(24周HBV DNA≥300拷貝/mL)，加用ADV優(yōu)化治療，2年HBV DNA<300拷貝/mL者為71.1%，耐藥率為0.5%。應(yīng)用優(yōu)化治療方案后，整體試驗人群2年HBV DNA<300拷貝/mL者為76.7%，耐藥率為2.7%。從國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)來看，優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的產(chǎn)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF(非頭對頭比較)。

(三)NAs治療中的監(jiān)測

1. 治療基線相關(guān)指標(biāo)檢測: (1)肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素和白蛋白等；(2)病毒學(xué)和血清學(xué)標(biāo)志物，主要有HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe；(3)根據(jù)病情需要，檢測血常規(guī)、血清肌酐和CK等，必要時可檢測血磷和乳酸；(4)無創(chuàng)性肝纖維化檢測，如肝臟彈性檢測；(5)如條件允許，治療前可考慮肝活組織檢查。

2. 密切關(guān)注患者治療依從性問題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥、自行減量、自行延長服藥間隔時間等情況，確?；颊咭呀?jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險，提高患者依從性。

3. 少見、罕見不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：NAs總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見、罕見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全(主要見于ADV治療)、低磷性骨病(主要見于ADV和TDF治療)、肌炎(主要見于LdT治療)、橫紋肌溶解(主要見于LdT治療)、乳酸酸中毒(可見于LAM、ETV和LdT治療)等，應(yīng)引起關(guān)注。建議NAs治療前仔細(xì)詢問相關(guān)病史，以減少風(fēng)險。對治療中出現(xiàn)血肌酐、CK、乳酸脫氫酶明顯升高或血磷下降，并伴相關(guān)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力、骨痛等癥狀的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為藥物相關(guān)的腎損害、低磷血癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時停藥或改用其他藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。

4. 耐藥監(jiān)測：耐藥是NAs長期治療CHB所面臨的主要問題之一。耐藥可引發(fā)病毒學(xué)突破、生物化學(xué)突破、病毒學(xué)反彈及肝炎發(fā)作，少數(shù)患者可出現(xiàn)肝功能失代償、急性肝功能衰竭，甚至死亡[137]。

(四)NAs耐藥的預(yù)防和處理

1. 嚴(yán)格評估患者是否需要抗病毒治療：對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期)，特別是當(dāng)這些患者年齡 < 30歲時，不宜開始抗病毒治療。

2. NAs的選擇：初治時優(yōu)先推薦ETV或TDF。

3. 治療中定期檢測HBV DNA以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學(xué)突破。一旦發(fā)生病毒學(xué)突破，需要進(jìn)行基因型耐藥的檢測，并盡早給予挽救治療(見表6)。對于NAs發(fā)生耐藥者，改用Peg IFNα治療的應(yīng)答率較低[138]。

十四、抗病毒治療推薦意見及隨訪管理

抗病毒治療推薦意見：

(一)HBeAg陽性CHB

在HBV感染自然史中，部分ALT升高的HBeAg陽性CHB患者在隨訪過程中隨著肝內(nèi)炎癥活動的減輕，可出現(xiàn)自發(fā)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，ALT恢復(fù)正常[139]。因此，對于ALT升高的HBeAg陽性CHB患者可以先觀察3～6個月，如未發(fā)生自發(fā)性的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且ALT持續(xù)升高，再考慮開始抗病毒治療[140]。

表6 NAs耐藥挽救治療推薦

藥物選擇推薦意見：

5.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量> 300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對于已經(jīng)開始服用ADV的患者，如果治療24周后病毒定量較基線下降< 2 log10IU/mL，改用ETV或TDF[117，141](A1)。

推薦療程

6.NAs的總療程建議至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測值下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年(每隔6個月復(fù)查1次)仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)[142-145](B1)。

7.IFNα和Peg IFNα的推薦療程為1年，若經(jīng)過24周治療HBsAg定量仍> 20 000 IU/mL，建議停止治療[146]，改用NAs治療(B1)。

(二)HBeAg陰性CHB

HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長[147]。

藥物選擇推薦意見：

8.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg IFN(A1)。對于已經(jīng)開始服用LAM或LdT的患者，如果治療24周后病毒定量> 300拷貝/mL，改用TDF或加用ADV治療；對于已經(jīng)開始服用ADV的患者：如果治療24周后病毒定量較基線下降< 2 log10IU/mL，改用ETV或TDF治療(A1)。

推薦療程

9.NAs治療建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1年半(經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變時，可考慮停藥[143，148](B1)。

10.IFNα和Peg IFNα的推薦療程為1年。若經(jīng)過12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBV DNA較基線下降<2 log10IU/mL，建議停用IFNα[103]，改用NAs治療(B1)。

(三)代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化

對于病情已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化的患者，需要長期抗病毒治療。

藥物選擇推薦意見：

11.對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF(A1)。IFNα有導(dǎo)致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償期肝硬化患者，對于代償期肝硬化患者也應(yīng)慎用[149](A1)。

患者的隨訪管理：

1.慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者的隨訪：慢性HBV攜帶者因處于免疫耐受期，一般情況下患者肝內(nèi)無炎癥活動或僅有輕微炎癥，且此期患者抗病毒治療效果欠佳，一般不推薦抗病毒治療[140]，但對于年齡超過35歲、有HCC家族史的高病毒載量患者需要考慮抗病毒治療。必須注意相當(dāng)一部分免疫耐受期患者在成年后隨著免疫耐受的打破會出現(xiàn)肝炎活動[46]。因此，對于HBV攜帶者應(yīng)每3～6個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)、AFP、B型超聲和無創(chuàng)肝纖維化等檢查，必要時行肝活組織檢查，若符合抗病毒治療指征，應(yīng)及時啟動治療。

非活動性HBsAg攜帶者也不推薦抗病毒治療，但此類患者有發(fā)展成HBeAg陰性CHB的可能，且長期隨訪仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險[150]，因此建議每6個月進(jìn)行血常規(guī)、生物化學(xué)、病毒學(xué)，AFP、B型超聲和無創(chuàng)肝纖維化等檢查。若符合抗病毒治療指征，也應(yīng)及時啟動治療。

2.抗病毒治療過程中的患者隨訪(見表7)：抗病毒治療過程中定期隨訪的目的是為了監(jiān)測抗病毒治療的療效、用藥依從性，以及耐藥和不良反應(yīng)。

3.治療結(jié)束后的患者隨訪:治療結(jié)束后對停藥患者進(jìn)行密切隨訪的目的在于能夠評估抗病毒治療的長期療效，監(jiān)測疾病的進(jìn)展以及HCC的發(fā)生。因此，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后3個月內(nèi)應(yīng)每月檢測1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA；之后每3個月檢測1次肝功能，HBV血清學(xué)標(biāo)志物及HBV DNA，至少隨訪1年時間，以便及時發(fā)現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)及肝臟功能惡化。此后，對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA低于檢測值下限者，建議至少半年進(jìn)行1次HBV DNA、肝功能、AFP和超聲影像檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每6個月進(jìn)行1次HBV DNA和ALT，AFP和超聲影像檢查。對于肝硬化患者，應(yīng)每3個月檢測AFP和腹部超聲顯像，必要時做CT或MRI以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對肝硬化患者還應(yīng)每l～2年進(jìn)行胃鏡檢查，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況。

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1.無應(yīng)答及應(yīng)答不佳患者：經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無應(yīng)答的患者，應(yīng)選用NAs重新治療(A1)。在依從性良好的情況下，使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療[117，141](A1)。對于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，是否需要調(diào)整治療方案目前仍未闡明[151]。

2. 應(yīng)用化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者：慢性HBV感染患者在接受腫瘤化學(xué)治療或免疫抑制治療過程中，大約有20%～50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝功能衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素[152]。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動[153]。并建議選用強(qiáng)效低耐藥的ETV或TDF治療[154]。

對于所有因其他疾病而接受化學(xué)治療或免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并評估接受免疫抑制劑的風(fēng)險程度。在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周開始應(yīng)用抗病毒治療。對HBsAg陰性、抗-HBc陽性者，若使用B細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物[155,156](A1)。在化學(xué)治療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)NAs治療至少6個月；若應(yīng)用B細(xì)胞單克隆抗體者，停止化學(xué)治療后繼續(xù)NAs治療至少12個月。NAs停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)注意隨訪和監(jiān)測(A1)。

3. HBV和HCV合并感染患者的治療：HBV合并HCV感染要綜合患者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情況，采取不同治療方案。對HBV DNA低于檢測值下限，HCV RNA可檢出者參照抗HCV治療方案(A1)。HBV DNA和HCV RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg IFNα和利巴韋林治療3個月，如HBV DNA下降< 2 log10IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療[9，56，157-159](A1)。

表7 抗病毒治療過程中的檢查項目及頻率

4. HBV和HIV合并感染患者的治療：對于近期不需要進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therapy, ART)(CD4+T淋巴細(xì)胞>500/μL)，如符合CHB抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用Peg IFNα或ADV抗HBV治療(C1)。對一過性或輕微ALT升高(1～2×ULN)的患者，建議肝活組織檢查或無創(chuàng)肝纖維化評估(B2)。

CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μL時，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始ART，優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)[2，160-162](A1)。對于正在接受ART且治療有效的患者，若ART方案中無抗HBV藥物，則可加用NAs或Peg IFNα治療(C2)。

當(dāng)需要改變ART方案時，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時間，不應(yīng)當(dāng)在無有效藥物替代前中斷抗HBV的有效藥物(B1)。

5. 乙型肝炎導(dǎo)致的肝功能衰竭：對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療[3，163-167](A1)，建議選擇ETV或TDF(A1)?？共《局委煈?yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(C1)。肝功能衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳酸水平(C1)。

6. 乙型肝炎導(dǎo)致的HCC：對于HBV相關(guān)的HCC患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化學(xué)治療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。較多的研究結(jié)果顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長HCC患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率[168,169]。因此，對HBV DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療(A1)。

7. 肝移植患者：對于HBV相關(guān)疾病接受肝移植的患者，推薦盡早使用抑制HBV作用強(qiáng)且耐藥發(fā)生率低的NAs治療，以獲得盡可能低的病毒載量，防止移植肝再感染。對于移植肝HBV再感染低風(fēng)險患者，即移植前患者HBV DNA不可測，可在移植前直接予以ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG[170](B1)。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，術(shù)中無肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)[170-172](A1)。對于已經(jīng)使用其他NAs藥物的患者需密切監(jiān)測耐藥發(fā)生，及時調(diào)整治療方案。HBV相關(guān)肝移植患者需要終身應(yīng)用抗病毒藥物以預(yù)防乙型肝炎復(fù)發(fā)[173](A1)。

8. 妊娠相關(guān)情況處理：有生育要求的CHB患者，若有治療適應(yīng)證，應(yīng)盡量在孕前應(yīng)用IFN或NAs治療，以期在孕前6個月完成治療。在治療期間應(yīng)采取可靠避孕措施(A1)。

對于妊娠期間CHB患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)。如應(yīng)用口服NAs藥物：若應(yīng)用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，可繼續(xù)治療；若應(yīng)用的是ETV和ADV，在充分溝通、權(quán)衡利弊的情況下，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠[174,175](A1)。

免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高載量是母嬰傳播的高危因素之一，新生兒標(biāo)準(zhǔn)乙型肝炎免疫預(yù)防及母親有效的抗病毒治療可顯著降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率。妊娠中后期如果HBV DNA載量>2×106IU/mL，在與患者充分溝通、知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)[16，176-178](C2)。

男性抗病毒治療患者的生育問題：應(yīng)用IFNα治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個月方可考慮生育；應(yīng)用NAs抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明NAs治療對精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育(C2)。

9.兒童患者：兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFNα(2～17歲)、LAM(2～17歲)、ADV(12～17歲)、ETV(2～17歲)和TDF(12～17歲)。臨床試驗表明普通IFNα治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFNα用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3～6 MU/m2體表面積，最大劑量不超過10 MU/m2。但I(xiàn)FNα不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2～11歲也可選用ETV治療，12～17歲可選用ETV或TDF 治療(A1)。劑量參照美國FDA和世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦意見(表8)[9，179-181]。

表8 兒童使用核苷(酸)類藥物的推薦劑量

10.腎功能損害患者：NAs抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和(或)劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。有研究提示LdT可能具有改善估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)的作用，但其機(jī)制不明。對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療[9，179-181](B1)。

推薦意見:

12. 經(jīng)過規(guī)范的普通IFNα或Peg IFNα治療無應(yīng)答的患者，可用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)及時調(diào)整治療方案繼續(xù)治療(A1)。

13.對于所有因其他疾病而接受化學(xué)治療和免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在開始免疫抑制劑及化學(xué)治療藥物前1周開始應(yīng)用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性但抗-HBc陽性者，若使用B淋巴細(xì)胞單克隆抗體等，可以考慮預(yù)防使用抗病毒藥物(A1)。

14.對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細(xì)胞≤500/μl時，無論CHB處于何種階段，均應(yīng)開始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療(ART)，優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱(FTC)的方案(A1)。

15.對HBsAg陽性或HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者均應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF(A1)。

16.對HBV DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療(A1)。

17.對于移植前患者HBV DNA不可測的HBV再感染低風(fēng)險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無需使用HBIG(B1)。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)(A1)。

18.妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權(quán)衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療(A1)。

19.對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應(yīng)用IFNα治療，建議終止妊娠(B2)。若應(yīng)用的是妊娠B級藥物(LdT或TDF)或LAM，治療可繼續(xù)；若應(yīng)用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續(xù)治療，可以繼續(xù)妊娠(A1)。

20.為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA > 2×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM(A1)?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)(C2)。

21.對于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。2～11歲可選用IFNα或ETV治療，12～17歲可選用IFNα、ETV或TDF治療(A1)。

22.應(yīng)用NAs治療HBV相關(guān)腎小球腎炎，推薦使用強(qiáng)效、低耐藥的藥物。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用LdT或ETV治療(B1)。

十六、待解決的問題

1.生物學(xué)標(biāo)志在乙型肝炎自然史、治療指征、療效預(yù)測及預(yù)后判斷方面的地位和作用；

2.肝纖維化無創(chuàng)診斷手段在治療適應(yīng)證、療效判斷及長期隨訪中的地位和作用；

3. NAs和IFNα聯(lián)合/序貫方案的療效確認(rèn)及成本效果分析；

4.尋找預(yù)測NAs停藥的臨床標(biāo)準(zhǔn)及生物學(xué)標(biāo)志；

5.長期NAs治療對肝硬化逆轉(zhuǎn)、HCC發(fā)生率的影響；

6.長期NAs治療的安全性以及妊娠期NA治療對母嬰長期安全性的影響；

7.基于長期隨訪隊列及大數(shù)據(jù)庫的臨床療效研究；

8.探索建立醫(yī)患互動新型慢病管理模式，提高患者依從性；

9.開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑；

10.探索清除HBsAg的新療法及HBsAg清除后的長期臨床轉(zhuǎn)歸。

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(本文編輯：錢燕)

參加本指南撰寫和討論的專家人員名單

(排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序)

王貴強(qiáng) 王福生 成 軍 任 紅 莊 輝 孫 劍 李蘭娟 李 杰 孟慶華 趙景民 段鐘平

侯金林 賈繼東 唐 紅 盛吉芳 彭 劼 魯鳳民 謝 青 魏 來

侯金林，510515 廣州 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心，Email: jlhou@smu.edu.cn；魏來，100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所，Email: weilai@pkuph.edu.cn

2015-11-16)

編者按：本期以中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會2015年10月集中發(fā)布的一系列指南和共識為主要內(nèi)容，同時發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》請參閱本刊2015年第10期。