腺苷脫氨酶、γ-干擾素和γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷作用研究

董雅坤，栗愛(ài)珍，鄭立恒，池躍朋，王玉紅，王秋梅，朱桂云，謝蘭品

·臨床研究·

腺苷脫氨酶、γ-干擾素和γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷作用研究

董雅坤，栗愛(ài)珍，鄭立恒，池躍朋，王玉紅，王秋梅，朱桂云，謝蘭品

目的 探討胸腔積液中腺苷脫氨酶(ADA)、γ-干擾素(IFN-γ)和γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)水平對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值。方法 檢測(cè)63例結(jié)核性胸膜炎及50例惡性胸腔積液患者胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10的含量，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，評(píng)價(jià)其對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷價(jià)值。結(jié)果 結(jié)核性胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10含量明顯高于惡性胸腔積液，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。ADA(以45U/L為臨界值)診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為71.4%，特異度為94.0%，診斷比值比39.17；IFN-γ(以138.5pg/ml為臨界值)診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為93.7%，特異度為82.0%，診斷比值比67.19；IP-10(以9.21μg/ml為臨界值)診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為85.7%，特異度為90.0%，診斷比值比54.00。3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)任何2項(xiàng)陽(yáng)性診斷結(jié)核性胸膜炎的敏感度為95.2%，特異度為96.0%，診斷比值比72.16。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)ADA、IFN-γ和IP-10可提高結(jié)核性胸膜炎的診斷效能。

分枝桿菌，結(jié)核；胸腔積液，惡性；腺苷脫氨酶；干擾素γ，重組

結(jié)核性胸膜炎是我國(guó)胸腔積液的常見(jiàn)原因，約占胸腔積液的50%，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。該病在臨床上表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果很難準(zhǔn)確判斷引起胸腔積液的原因。傳統(tǒng)的細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性率很低，雖然胸膜活檢、胸腔鏡活檢病理組織學(xué)檢查可明顯提高陽(yáng)性率，但均為有創(chuàng)性檢查，限制了其在臨床上的推廣應(yīng)用[1-3]。因此，尋找一種簡(jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)、快速和準(zhǔn)確的胸腔積液診斷指標(biāo)迫在眉睫。近年來(lái)，臨床已探索利用多項(xiàng)生物標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)和診斷結(jié)核性胸膜炎，其中腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)是目前診斷結(jié)核性胸膜炎較為準(zhǔn)確的輔助指標(biāo)[4]，但其敏感度略低。當(dāng)前已有多項(xiàng)研究逐漸證實(shí)了γ-干擾素(interferon-gama，IFN-γ)的診斷價(jià)值，但其特異度較低。γ-干擾素誘導(dǎo)蛋白10(IFN-γ inducible protein of 10kD，IP-10)是一種Th1型趨化因子，可趨化多種炎性細(xì)胞。本研究檢測(cè)結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10的水平，探討其對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 2013年5月－2014年11月在河北省胸科醫(yī)院住院或門(mén)診治療的結(jié)核性胸腔積液患者63例，納入結(jié)核組。其中男41例，女22例，年齡47±14(37～76)歲；單純結(jié)核性胸膜炎39例，結(jié)核性胸膜炎合并肺結(jié)核24例。該院同期收治的惡性胸腔積液患者50例，納入腫瘤對(duì)照組。其中男29例，女21例，年齡57±15(48～67)歲；包括胸膜轉(zhuǎn)移癌36例，原發(fā)性胸膜惡性病變5例(淋巴瘤2例、胸膜間皮瘤3例)，肺炎旁胸腔積液4例，風(fēng)濕性疾病4例，肺栓塞1例。腫瘤病例均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)證實(shí)，其他疾病根據(jù)臨床癥狀、體征、常規(guī)化驗(yàn)檢查、影像學(xué)表現(xiàn)及療效等證實(shí)，未經(jīng)化療，既往無(wú)結(jié)核病史，X線(xiàn)胸片未見(jiàn)活動(dòng)性結(jié)核病變。所有患者均無(wú)人免疫缺陷病毒感染，無(wú)肝炎、免疫系統(tǒng)疾病和應(yīng)用免疫抑制劑治療史，無(wú)嚴(yán)重肝腎及神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 結(jié)核組納入標(biāo)準(zhǔn)[3]①起病較急，有不同程度的發(fā)熱、氣短及與呼吸、咳嗽相關(guān)的銳性胸痛等；②X線(xiàn)胸片、B超和(或)胸部CT示有可抽取的胸腔積液，肺內(nèi)或其他部位與結(jié)核病相符的病變和(或)痰涂片或培養(yǎng)陽(yáng)性；③PPD試驗(yàn)陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性；④滲出性胸腔積液，淋巴細(xì)胞比例>70%，ADA≥45U/L和(或)抗結(jié)核抗體陽(yáng)性、MTB的DNA檢測(cè)陽(yáng)性、胸腔積液沉渣涂片或培養(yǎng)檢查MTB陽(yáng)性，癌細(xì)胞陰性，腫瘤標(biāo)記物陰性；⑤抗結(jié)核治療和抽取胸腔積液后結(jié)核中毒癥狀迅速改善，胸腔積液明顯減少或吸收；⑥胸膜活檢或胸腔鏡活檢明確診斷為結(jié)核病變。納入上述6項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中至少符合5項(xiàng)，并排除其他原因所致胸腔積液及抗結(jié)核治療<2周的初治結(jié)核性胸腔積液患者。

1.3 方法

1.3.1 主要儀器及試劑 ADA檢測(cè)試劑盒(北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司)，人趨化因子IP-10、 IFN-γ檢測(cè)試劑盒(荷蘭Hycult Biotechnology公司)。Varioskau Flashversion 2.4.3型酶標(biāo)儀、F101620型洗板機(jī)(美國(guó)Thermo Scientific公司)，18K高速冷凍離心機(jī)(德國(guó)Sigma公司)，DHP-9162型電熱恒溫培養(yǎng)箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)。

1.3.2 標(biāo)本采集及指標(biāo)檢測(cè) 患者于治療前以標(biāo)準(zhǔn)的胸腔穿刺術(shù)抽取新鮮胸腔積液10ml，抽出后立即冰浴，4℃下500g離心10min，取上清液分裝于1.5ml EP管，置–86℃冰箱凍存，待測(cè)人趨化因子IP-10和IFN-γ。ADA活性測(cè)定采用Giusti改良法，由檢驗(yàn)科協(xié)助檢測(cè)，ADA≥45U/L定義為陽(yáng)性。依照試劑盒說(shuō)明書(shū)采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)受試者胸腔積液中人趨化因子IP-10和IFN-γ濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用GraphPad Prim 4軟件繪制ADA、IFN-γ和IP-10水平散點(diǎn)圖。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用±s表示，非正態(tài)分布資料數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)表示，計(jì)數(shù)資料采用連續(xù)核正χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用Mann Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic curve，ROC)，以總體診斷符合率最大為標(biāo)準(zhǔn)，確定診斷臨界值。

2 結(jié) 果

2.1 胸腔積液ADA、IFN-γ和IP-10水平比較 63例結(jié)核性胸腔積液和50例惡性胸腔積液ADA、IFN-γ和IP-10水平見(jiàn)圖1。結(jié)核組胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10水平分別為49.21(39.42～61.09)U/L、387.0(278.90～673.70)pg/ml和13.87(4.88～40.39)μg/ ml，而腫瘤對(duì)照組分別為9.08(5.61～13.47)U/L、57.14(36.32～86.22)pg/ml和1.14(0.14～3.33)μg/ml，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.2 胸腔積液中IFN-γ和IP-10診斷結(jié)核性胸膜炎的最佳臨界值 根據(jù)結(jié)核組和腫瘤對(duì)照組的IFN-γ和IP-10水平建立ROC曲線(xiàn)(圖2)，確定胸腔積液IFN-γ和IP-10水平的診斷臨界值分別為138.5pg/ml和9.21μg/ml。根據(jù)ROC曲線(xiàn)得出ADA、IFN-γ和IP-10診斷結(jié)核性胸膜炎的曲線(xiàn)下面積分別為0.901(95%CI 0.843～0.958)、0.922(95%CI 0.875～0.969)和0.932(95%CI 0.883～0.980)。

2.3 胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10的診斷效能 根據(jù)ROC曲線(xiàn)確定的胸腔積液IFN-γ和IP-10水平的診斷臨界值以及ADA＞45U/L的診斷界值，得到IFN-γ、ADA和IP-10的診斷效能(表1)。其中ADA的敏感度為71.4%(45/63)、特異度為94.0%(47/50)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.94、陰性預(yù)測(cè)值為0.72、陽(yáng)性似然比為11.91、陰性似然比為0.30，診斷比值比為39.17；IFN-γ的敏感度為93.7%(59/63)、特異度為82.0%(41/50)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.87、陰性預(yù)測(cè)值為0.91、陽(yáng)性似然比為5.20、陰性似然比為0.08，診斷比值比為67.19；IP-10的敏感度為85.7%(54/63)、特異度為90.0%(45/50)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.92、陰性預(yù)測(cè)值為0.76、陽(yáng)性似然比為8.57、陰性似然比為0.16，診斷比值比為54.00。提示3種指標(biāo)均對(duì)結(jié)核性胸膜炎有輔助診斷價(jià)值。結(jié)核組ADA的敏感度(71.4%)與IFN-γ和IP-10(分別為93.7%和85.7%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；腫瘤對(duì)照組中ADA、IFN-γ和IP-10的特異度分別為94.0%、82.0% 和90.0%，IFN-γ與ADA比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 兩組ADA、IFN-γ及IP-10濃度散點(diǎn)圖Fig.1 Distributions of ADA, IFN-γ and IP-10 in two groups

圖2 胸腔積液IFN-γ、ADA和IP-10檢測(cè)水平的ROC曲線(xiàn)圖Fig.2 Receiver operating characteristic (ROC) curve of IFN-γ, ADA and IP-10 in pleural effusion for the diagnosis of pleural tuberculosis

表1 IFN-γ、ADA和IP-10對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷效能(95% CI)Tab.1 Diagnostic effectiveness of IFN-γ, ADA and IP-10 in tuberculous pleurisy (95% CI)

2.4 胸腔積液中ADA、IFN-γ和IP-10聯(lián)合檢測(cè)的診斷效能 檢測(cè)胸腔積液ADA、IFN-γ和IP-10三種指標(biāo)中任何2項(xiàng)陽(yáng)性對(duì)結(jié)核性胸膜炎診斷的敏感度為95.2%(60/63)，特異度為96.0%(48/50)。

3 討 論

診斷結(jié)核性胸膜炎依賴(lài)于患者的臨床癥狀、體征、胸腔積液常規(guī)化驗(yàn)檢查、胸腔積液MTB培養(yǎng)、病理學(xué)檢測(cè)、排除其他疾病及抗結(jié)核治療療效等，但上述指標(biāo)的敏感度和特異度均不理想，且現(xiàn)有檢測(cè)方法對(duì)于結(jié)核性胸膜炎的診斷存在局限性，臨床上迫切需要新的檢測(cè)指標(biāo)以提高結(jié)核性胸膜炎的診斷準(zhǔn)確性。

ADA是核酸分解代謝酶類(lèi)，可特異性催化腺嘌呤核苷產(chǎn)生不可逆脫氨反應(yīng)，生成次黃嘌呤，最終氧化為尿酸排出體外，在淋巴細(xì)胞分化和單核細(xì)胞成熟為巨噬細(xì)胞的過(guò)程中起一定作用。當(dāng)發(fā)生結(jié)核性胸膜炎時(shí)，宿主通過(guò)細(xì)胞免疫抵抗MTB感染，胸膜的淋巴細(xì)胞明顯增多、活性增強(qiáng)，故ADA在胸腔積液中含量明顯增多。有關(guān)結(jié)核性胸膜炎診斷的薈萃分析顯示，胸腔積液中ADA具有較高的診斷價(jià)值[5-6]，但也有文獻(xiàn)報(bào)道ADA診斷的敏感度或特異度偏低，敏感度低的原因可能是炎癥早期或機(jī)體免疫功能減退(如感染人免疫缺陷病毒)，而特異度低可能出現(xiàn)在肺炎旁積液和類(lèi)風(fēng)濕性疾病中[7]。本研究中ADA的敏感度(71.4%)略低，而特異度與文獻(xiàn)報(bào)道相符。結(jié)核組中部分胸腔積液ADA假陰性病例的臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)指標(biāo)等不盡相同，但沒(méi)有免疫功能缺陷和處于炎癥早期的患者，其原因尚不明確。對(duì)照組中胸腔積液ADA假陽(yáng)性的3例分別為胸膜間皮瘤1例、淋巴瘤1例和肺炎旁積液1例，可能因淋巴細(xì)胞活性增加所致。

IFN-γ是一種由Th1細(xì)胞分泌的重要的免疫調(diào)節(jié)因子，不僅具有抗病毒和抗細(xì)胞活性，還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)其他細(xì)胞的反應(yīng)。IFN-γ還能激活巨噬細(xì)胞，增加它們對(duì)結(jié)核分枝桿菌的殺菌能力，在局部抗結(jié)核桿菌感染的防御機(jī)制中起重要作用[2,8]。由于IFN-γ具有活化巨噬細(xì)胞、抑制結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)的作用，在機(jī)體抗結(jié)核免疫中發(fā)揮著重要作用。而腫瘤胸腔積液中IFN-γ處于較低水平，可能與腫瘤免疫逃逸有關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示結(jié)核組中IFN-γ呈高水平[387.0(278.9～673.7)pg/ml]，對(duì)照組IFN-γ呈低水平[57.14(36.32～86.22)pg/ml]，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。應(yīng)用ROC曲線(xiàn)分析IFN-γ對(duì)結(jié)核性胸膜炎的診斷效能，結(jié)果顯示曲線(xiàn)下面積為0.922，說(shuō)明其診斷準(zhǔn)確性較高。本研究確定IFN-γ診斷結(jié)核性胸膜炎的最佳臨界值為138.5pg/ml，相應(yīng)的診斷敏感度和特異度分別為93.7%和82.0%，較ADA和IP-10的敏感度高(P<0.05)。

IP-10是近年發(fā)現(xiàn)的CXC類(lèi)趨化因子，由IFN-γ 和(或)脂多糖誘導(dǎo)產(chǎn)生，又名CXCL10。IP-10能趨化高度表達(dá)特異受體CXCR3的多種炎性細(xì)胞，在炎癥部位淋巴細(xì)胞的募集中起重要作用[10]。IP-10與Th1型炎癥反應(yīng)性疾病的關(guān)系密切，如自身免疫性肝病、Ⅰ型糖尿病和冠心病等。在抗結(jié)核免疫中，Th1型免疫應(yīng)答占優(yōu)勢(shì)，肺結(jié)核患者的血漿中IP-10的水平顯著高于對(duì)照組[11-15]。本研究結(jié)核性胸膜炎胸腔積液中的IP-10含量為13.87(4.88～40.39)μg/ ml，顯著高于惡性胸腔積液的1.14(0.14～3.33)μg/ ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且IP-10的ROC曲線(xiàn)下面積為0.932，較ADA和IP-10(分別為0.901和0.922)高。以IP-10≥9.21μg/ml為臨界值，其診斷結(jié)核性胸腔積液的敏感度為85.7%、特異度為90.0%，表明IP-10可作為結(jié)核性胸腔積液的診斷指標(biāo)。多項(xiàng)研究報(bào)道IP-10的檢驗(yàn)效能與IFN-γ相近，與本研究結(jié)果一致[15-18]。在本次IFN-γ檢測(cè)為假陰性的4例結(jié)核性胸膜炎中，有1例IP-10檢測(cè)呈陽(yáng)性，提示IP-10對(duì)IFN-γ檢測(cè)可能起一定的互補(bǔ)作用。該病例為老年患者，機(jī)體反應(yīng)性弱，可能是IFN-γ升高不明顯的主要原因。IP-10是IFN-γ的下游誘生因子，且升高幅度較IFN-γ更加明顯，Okamoto等[17]的研究表明肺結(jié)核患者血漿中IP-10的水平明顯高于IFN-γ。因此，對(duì)于此類(lèi)IFN-γ升高不明顯，未達(dá)診斷臨界值的病例，IP-10可能具有更高的診斷價(jià)值[17]。在本次IFN-γ檢測(cè)為假陽(yáng)性的9例惡性胸腔積液患者中，有4例IP-10檢測(cè)呈陰性，提示IP-10對(duì)IFN-γ檢測(cè)可能起一定互補(bǔ)作用，因此IP-10可能具有更高的診斷價(jià)值。

綜上所述，胸腔積液ADA、IFN-γ和IP-10檢測(cè)對(duì)結(jié)核性胸膜炎的早期診斷與鑒別診斷具有很高的價(jià)值。其中ADA診斷特異度高，IFN-γ診斷敏感度高，而IP-10的ROC曲線(xiàn)下面積較高。3種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)提高了結(jié)核性胸膜炎的診斷敏感度和特異度，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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The value of adenosine deaminase, interferon-gamma, and interferon-gamma induced protein of 10kD in the diagnosis of tuberculous pleuritis

DONG Ya-kun1, LI Ai-zhen1, ZHENG Li-heng2, CHI Yue-peng1, WANG Yu-hong1, WANG Qiu-mei1, ZHU Gui-yun1, XIE Lan-pin1*

1Department of Tuberculosis,2Department of Clinical Laboratory, Chest Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050041, China*

, E-mail: xielanpin2010@163.com
This work was supported by the Project of Talented Clinician of Hebei Province (2014571029)

ObjectiveTo explore the value of adenosine deaminase (ADA) activity, interferon-gamma (IFN-γ) and IFN-γ induced protein of 10kD (IP-10) levels in pleural effusion for the diagnosis of tuberculous pleuritis.MethodsADA activity, IFN-γ and IP-10 levels in pleural effusion were determined in sixty-three patients with tuberculous pleuritis and 50 patients with malignant pleural effusion.ResultsThe mean levels of ADA, IFN-γ and IP-10 in the tuberculous pleural effusion were significantly higher than those in malignant pleural effusion (P<0.01). When 45U/L was regarded as cut off value for ADA, the sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio in the diagnosis of tuberculous pleurisy were 71.4%, 94.0% and 39.17 respectively. When 138.5pg/ml was regarded as cut off value for IFN-γ in tuberculous pleural effusion, the sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio were 93.7%, 82.0% and 67.19 respectively. When 9.21μg/ml was regarded as cut off value for IP-10 in tuberculous pleural effusion, the sensitivity, specificity and diagnostic odds ratio were 85.7%, 90.0% and 54.00 respectively. The combined determination of the three markers for the diagnosis of tuberculous pleurisy had a sensitivity of 95.2%, specificity of 96.0% and diagnostic odds ratio of 72.16.ConclusionThe accuracy of diagnosis for tuberculous pleurisy can be improved by combined determination of ADA, IFN-γ and IP-10.

mycobacterium tuberculosis; pleural effusion, malignant; adenosine deaminase; Interferon-gama recombinant

R521.7

A

0577-7402(2015)06-0458-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.06.07

2015-02-23；

2015-05-06)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

2014年政府資助省級(jí)臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)項(xiàng)目(2014571029)

董雅坤，主治醫(yī)師，碩士研究生。主要從事結(jié)核病的臨床診治工作

050041 石家莊 河北省胸科醫(yī)院結(jié)核科(董雅坤、栗愛(ài)珍、池躍朋、王玉紅、王秋梅、朱桂云、謝蘭品)，檢驗(yàn)科(鄭立恒)

謝蘭品，E-mail: xielanpin2010@163.com