中國冠心病抗栓治療的探索與展望

韓雅玲

·院士論壇·

中國冠心病抗栓治療的探索與展望

韓雅玲

韓雅玲，中國工程院院士，著名心血管病專家，主任醫(yī)師、教授，博士生導師。現(xiàn)任沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所所長、心血管內(nèi)科主任，兼任美國心臟學院(FACC)院士、歐洲心臟協(xié)會(FESC)院士；中華心血管病學會副主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會心內(nèi)科醫(yī)師分會候任會長、全軍心血管內(nèi)科專業(yè)委員會主任委員、中華醫(yī)學會理事、全軍醫(yī)學科技委員會常委和內(nèi)科學領域委員會副主任委員，《中華心血管病雜志》《解放軍醫(yī)學雜志》《中國介入心臟病學雜志》《中華保健醫(yī)學雜志》《中國實用內(nèi)科雜志》、Military Medical Research以及英國Cardiovascular Therapeutics等雜志副主編。以第一完成人承擔國家自然科學重點基金、國家“十二五”科技支撐計劃項目、軍隊“十五”、“十一五”重點攻關課題、軍事醫(yī)學專項攻關課題等30余項科研課題。以第一作者獲得國家科技進步二等獎、軍隊醫(yī)療成果一等獎、遼寧省科技進步一等獎各2項，軍隊醫(yī)療成果二等獎、遼寧省科技進步二等獎和中華醫(yī)學科技進步二等獎各1項。以第一作者或通訊作者發(fā)表論文300余篇，其中SCI論著110余篇，主編專著11部。主要學術貢獻和技術專長為復雜危重缺血性心臟病的介入治療和抗血栓治療。

抗栓治療是冠心病治療的重要基石。實現(xiàn)冠心病抗栓治療的優(yōu)化，是心血管醫(yī)師持續(xù)努力的目標之一。目前國內(nèi)冠心病抗栓領域尚缺少高質(zhì)量的隨機對照臨床研究，成為中國冠心病抗栓治療亟待解決的重要問題。針對我國心血管抗栓治療大數(shù)據(jù)研究的現(xiàn)狀和東西方人群的差異，筆者所在中心于2012年進行了一些初步探索。本文在總結筆者多年臨床研究經(jīng)驗的基礎上，從冠心病抗栓治療的熱點、現(xiàn)狀及策略探索等方面進行述評。

冠心??；血栓溶解療法；血管成形術

血栓形成是冠狀動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥發(fā)生的重要因素，也是冠心病不良心臟事件的始作俑者，常導致心肌梗死甚至死亡等嚴重后果?？顾ㄖ委熓枪谛牟≈委煹闹匾?，實現(xiàn)冠心病抗栓治療的優(yōu)化，是心血管醫(yī)師持續(xù)努力的目標之一。隨著冠心病抗栓領域研究的進一步深入，氯吡格雷(或新型P2Y12受體拮抗劑)、阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已逐漸成為減少冠心病，尤其是急性冠狀動脈綜合征(ACS)及冠狀動脈介入治療(PCI)術后血栓事件的標準方案，為許多指南所采納。然而，由于冠心病的臨床情況復雜多樣，標準抗栓治療方案及療程常常不能兼顧療效與出血風險，使醫(yī)生處于兩難境地。本文以宏觀大數(shù)據(jù)為基礎，結合微觀層面對具體臨床藥物及療法的觀察，解析中國冠心病介入抗栓治療的現(xiàn)狀及存在的問題。

1 國內(nèi)外冠心病抗栓治療的熱點問題

冠心病患者的介入治療主要包括兩方面內(nèi)容，一方面是介入技術和器械的不斷改進，另一方面是患者全程醫(yī)療管理的改善，只有將這兩方面有機結合，才能確保介入治療患者獲得良好的遠期療效。隨著冠心病介入診療技術的迅速發(fā)展，冠心病的術前、圍術期、術后管理及其抗栓治療的重要性日益突出?，F(xiàn)將國內(nèi)外冠心病抗栓領域熱點問題簡介如下：

1.1 ACS急性期及PCI圍術期抗栓策略探討 主要焦點為抗栓治療的藥物組合、給藥時程、藥物負荷劑量及持續(xù)時間等。

1.2 藥物洗脫支架(DES)術后長期抗栓治療方案 新支架技術和器械發(fā)展的同時也帶來了新的研究熱點，針對涂層可降解或其生物相容性已獲得改進的新型DES，需要探討雙聯(lián)抗血小板治療的最佳時程以及多種抗血小板藥物聯(lián)用等問題。

1.3 抗栓治療藥物反應多樣性的檢測和處理 21世紀初以來，隨著氯吡格雷的廣泛應用，其治療反應多樣性成為心血管領域的熱點問題，主要關注點包括血小板功能檢測、基因型測定、預后分析、個體化治療等。但迄今為止，在其檢測和處理方面仍缺乏一致見解。

1.4 特殊患者的抗栓治療策略 隨著冠心病介入技術的發(fā)展，患者群體臨床特征的復雜化和多樣化逐步引起人們的關注，主要包括糖尿病、高齡、腎功能不全、合用口服抗凝藥、血栓與出血高危并存等情況。根據(jù)冠心病患者臨床特征的不同制定相對應的治療策略成為熱點問題。

1.5 新型抗栓藥物的有效性和安全性 新型抗血小板藥物(如已在中國上市的替格瑞洛)的出現(xiàn)，為急診PCI在ACS患者提供了進一步的保障，且因其高效快速及可逆性等優(yōu)點，正在臨床上得到越來越多的應用。在醫(yī)療技術趨于個體化治療的今天，新型藥物的出現(xiàn)提供了更多的選擇，有助于臨床醫(yī)師真正實現(xiàn)個體化治療。

2 中國冠心病抗栓治療現(xiàn)狀

由高潤霖院士負責，納入51家醫(yī)院2901例ACS患者的中國ACS臨床路徑(CPACS)研究[1]發(fā)現(xiàn)，中國ACS患者出院后長期抗血小板治療狀況不理想，截至PCI術后半年隨訪時氯吡格雷的使用率僅為34.5%，而1年隨訪時則下降至19.4%。另一項國內(nèi)開展的大型臨床研究CHINA-PEACE AMI[2]發(fā)現(xiàn)，從2001年到2011年10年中急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)發(fā)病 24h內(nèi)正規(guī)抗血小板治療的患者比例有所提高，但仍有不足。STEMI患者阿司匹林和氯吡格雷的應用比例在2001年分別為79.3%和1.5%，在2006年為87.0%和46.3%，在2011年為91.2%和80.7%。

目前國內(nèi)冠心病抗栓領域尚缺乏高質(zhì)量的隨機對照臨床研究，PubMed檢索結果顯示來自中國的相關研究多為Meta分析。此外，國內(nèi)的相關抗栓指南都缺少中國人群證據(jù)，成為中國冠心病抗栓治療亟待解決的重要問題。

中國抗栓治療研究問題的“癥結”源于以下五個方面：第一，由于新藥研發(fā)能力不足、新型藥物的引進和仿制滯后等原因，目前國內(nèi)尚無自主知識產(chǎn)權的新型抗栓藥物；第二，因多種原因?qū)е碌呐R床研究資源[包括基金、高質(zhì)量的合同研究組織(CRO)等]匱乏；第三，缺少專業(yè)的臨床研究團隊，而臨床醫(yī)生工作壓力大、節(jié)奏快，疲于應付臨床工作，缺乏專門的時間進行臨床科研；第四，各臨床研究開展單位之間的科研協(xié)作體系尚未建立或健全；第五，因國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境的特殊性，臨床研究入選患者的困難較多，患者依從性較差，違背方案現(xiàn)象較多見，患者脫落率較高。

3 大數(shù)據(jù)時代的探索——做強中國人自己血栓防治的大數(shù)據(jù)

我國心血管數(shù)據(jù)依托的軟硬件系統(tǒng)尚需完善。龐大的患者數(shù)量使中國躍居世界上擁有規(guī)模最大的心血管臨床數(shù)據(jù)資源的國家。雖然中國的基礎數(shù)據(jù)量如此龐大，中國心血管醫(yī)生的臨床診療水平也很高，但就臨床科研的成果而言，與世界先進水平仍有較大差距，其原因是多方面的。首先，在臨床診療過程中，數(shù)據(jù)的采集和管理大都依賴手工，且數(shù)據(jù)格式不標準，而各心血管醫(yī)療機構大都缺乏先進的信息管理及挖掘系統(tǒng)，造成了僅有龐大的診治例數(shù)、而缺乏高質(zhì)量并有機整合的數(shù)據(jù)，或僅有“臨床數(shù)據(jù)”而缺乏“適合進行科研的高質(zhì)量數(shù)據(jù)”的尷尬局面，大樣本庫并沒有對臨床科研和質(zhì)量管理形成強有力的數(shù)據(jù)支撐；其次，手工數(shù)據(jù)管理導致了數(shù)據(jù)的高錯誤率和大量重復勞動，加之缺乏數(shù)據(jù)挖掘的專業(yè)人才和方法，導致臨床科研效率低下，造成了對科研經(jīng)費、資源和人力的浪費；第三，由于沒有形成臨床數(shù)據(jù)服務共享平臺，各心血管醫(yī)療機構間的科研協(xié)作還未能充分發(fā)揮，從而制約了中國心血管科研和質(zhì)量管理邁上更高的臺階。

東西方人種及環(huán)境的差別要求我們必須擁有中國人自己的大數(shù)據(jù)。Sino-GRACE顯示中國人ACS患者中不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死以及STEMI的比例分別為37%、17%、46%，而在GRACE全球數(shù)據(jù)中，三者比例為26%、32%、31%[3-4]。此外，中國人群具有特殊的藥物基因組學特點，三項來自中國的研究顯示CYP 2C19*2 LOF等位基因攜帶者比例分別為56%、52%、57%[5-7]，而來自針對美國人群的一項研究則顯示其比例為27%[8]。在中國本土完成的BRIGHT研究[9]與來自西方的ACUITY[10]和HORIZONS-AMI[11]研究的對比中，可以看出入選ACS患者的臨床特征明顯不同，其中發(fā)病年齡、女性比例、體重、CABG比例等指標較西方人群明顯減少，而接受PCI、DES的比例和就診延誤的比例則明顯上升。

針對我國心血管抗栓治療大數(shù)據(jù)研究的現(xiàn)狀和東西方人群的差異，我中心于2012年進行了一些初步探索。我們通過單中心大樣本數(shù)據(jù)分析獲得支架內(nèi)血栓的危險因素及抗栓策略的初步證據(jù)，對從18 063例PCI患者中篩選出的140例支架內(nèi)血栓患者進行回顧性分析，最終得出結論：與雙倍劑量氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療方法相比，加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療可以顯著降低血小板高反應性(HTPR)，同時血栓和缺血臨床事件有減少趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[12]。本研究首次利用中國人心血管疾病的大數(shù)據(jù)探討支架內(nèi)血栓治療的策略，對于指導中國人群冠心病抗栓治療具有積極意義。通過這次單中心數(shù)據(jù)分析的探索，我們進一步認識到：血栓是小概率事件，即使病例數(shù)達到上萬例的大中心數(shù)據(jù)庫，其單中心數(shù)據(jù)仍無法支撐具有統(tǒng)計學意義的臨床結論，仍需要通過區(qū)域性或全國性的合作，得到中國人群的大數(shù)據(jù)，從而獲得具有足夠統(tǒng)計學效力的結論，從而指導臨床決策。

目前由廣東省人民醫(yī)院和沈陽軍區(qū)總醫(yī)院牽頭的國家“十二五”科技支撐計劃課題(2011BAI11B07)“中國冠心病患者抗血小板治療優(yōu)選方案研究”已經(jīng)入選完畢，共14 032例冠心病患者入選，現(xiàn)進入隨訪期。我們的目標是通過區(qū)域性的大數(shù)據(jù)合作，建立中國冠心病患者血栓風險評分模型，把患者區(qū)分為高、中、低危，以期用于指導個體化抗栓治療。此研究在2015年3月召開的中國介入心臟病學大會(CIT)最新臨床研究專場進行報告。

4 中國式抗栓藥物的探索

隨著國內(nèi)對動脈粥樣硬化血栓形成病理生理機制的深入研究和大量循證醫(yī)學證據(jù)的建立，近年來冠心病抗栓治療成為我國心血管研究領域的熱點[13-15]，國內(nèi)針對其病理生理機制研發(fā)或仿制的新型藥物逐步上市。

4.1 國產(chǎn)比伐盧定的應用 比伐盧定是凝血酶的直接、特異、可逆性抑制劑，無論凝血酶處于血液循環(huán)中，還是與血栓結合，比伐盧定均可與其催化位點和陰離子結合位點發(fā)生特異性結合，從而直接抑制凝血酶的活性，而其作用特點是短暫、可逆的。比伐盧定在體內(nèi)與細胞色素P450系統(tǒng)無相互作用，不與血漿蛋白和血紅細胞結合，其代謝經(jīng)由腎臟排泄，與劑量及性別無關，與腎小球濾過率有關。腎功能正常時比伐盧定半衰期為25min，輕度腎功能不全(腎小球濾過率60～89ml/min)不影響其代謝，中度至重度腎功能不全時其消除率下降約20%，而透析患者則可下降80%，所以應適當減量并監(jiān)測激活全血凝固時間(ACT)。

在2014年TCT年會“最新臨床試驗專場”發(fā)表的BRIGHT研究引起國際同行熱議。BRIGHT研究是由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院牽頭、國內(nèi)82個中心參與的隨機對照研究，共入選2194例急性心肌梗死(AMI)患者。30d及1年時點的臨床結果顯示，與單用肝素組及肝素聯(lián)用替羅非班組相比，國產(chǎn)比伐盧定組患者術后出血事件明顯減少，支架內(nèi)血栓未見增加，因而患者臨床缺血和出血的凈效益得到改善，血小板減少的發(fā)生率也明顯減少。與既往國際上發(fā)表的關于比伐盧定的其他著名臨床研究相比，BRIGHT研究充分反映出中國AMI治療和急診PCI臨床實踐的特點(橈動脈應用比例接近80%，血栓抽吸接近26%，接受急診PCI者接近97%，其中植入DES者超過99%)，而PCI術后延時注射比伐盧定3～4h這一新的治療方法，改變了既往文獻報道的比伐盧定術后立即停藥導致支架內(nèi)血栓增高[9]的觀點。

4.2 通心絡 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林已成為PCI術后標準的抗血小板治療方案。隨著氯吡格雷臨床應用經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)患者對該藥物的臨床反應存在顯著的個體差異。部分患者在應用氯吡格雷時血小板未能得到充分抑制導致嚴重的支架內(nèi)血栓形成，出現(xiàn)支架后再梗死、心絞痛等不良心血管事件，臨床后果非常嚴重，此類患者的主要心腦血管缺血事件(死亡、心肌梗死或卒中)的風險約為非氯吡格雷抵抗患者的3～5倍。

由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院主持研究的全球首個關于中成藥(通心絡)改善ACS患者PCI術后氯吡格雷抵抗的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的前期臨床研究結果，已在第十屆國際絡病學大會上公布，研究結果顯示：中藥通心絡能有效抑制氯吡格雷抵抗患者的血小板聚集，從而有效改善血小板的高反應性；還能降低ACS患者的全身炎癥反應，對CYP2C19純合子多態(tài)的患者效果尤為顯著，為預防心臟支架手術后因氯吡格雷抵抗出現(xiàn)死亡、AMI和卒中等心腦不良事件提供了一條有效的新思路[16]。

4.3 丹參提取物 從20世紀70年代初起丹參即開始在我國應用于冠心病治療。大量的臨床資料證實丹參制劑對心血管疾病有確切療效[17]。近年來，中科院上海藥物研究所的科研人員對丹參水溶性成分開展了系統(tǒng)性研究，通過對各種有效部位及化合物樣品進行反復篩選和活性比較，發(fā)現(xiàn)一種水溶性的多酚酸類化合物丹酚酸B鎂鹽不僅具有更好的活性，而且在丹參藥材中含量很高。上海華山醫(yī)院羅心平教授首先開展了丹參多酚酸鹽對血小板功能影響的臨床研究，證實丹參多酚酸鹽能明顯改善冠心病心絞痛患者的癥狀和平板試驗心電圖ST-T改變，降低血小板聚集率，通過有效抑制血小板功能，達到治療冠心病的目的。該研究共入選ACS患者63例，其中實驗組32例，標準治療藥物對照組31例，結果證實，在標準治療的基礎上加用丹參多酚酸鹽對ACS患者血小板表面活化標志物有明顯影響，且后者與丹參多酚酸鹽的用量有相關關系；丹參多酚酸鹽抑制血小板聚集是通過抑制PDE和拮抗P2Y12受體途徑來實現(xiàn)的[18]。

5 臨床需求驅(qū)動的中國冠心病抗栓策略創(chuàng)新

5.1 加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療 PCI術后患者，即使按照指南進行標準的雙聯(lián)抗血小板藥物治療(DAPT)，仍有10%～15%的患者會發(fā)生血栓事件，在高?；颊咧?，這一比例更高。實驗室檢查發(fā)現(xiàn)這部分患者往往對常規(guī)抗血小板治療藥物反應低下，血小板活化及聚集得不到充分抑制，臨床習慣將這一現(xiàn)象稱為抗血小板藥物抵抗。據(jù)此，在更加廣譜、強效、安全的抗栓藥物(如替格瑞洛)在國內(nèi)上市之前，尋找強化抗血小板治療策略可能是解決抗血小板藥物抵抗的最有效手段之一。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有抗血小板、擴血管、抑制平滑肌增殖等多種生物學活性。近年來，在DAPT基礎上加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療方案由于其可顯著降低血栓事件以及在高危病變患者中行DES后較高的再狹窄風險而受到關注。韓國Asan醫(yī)學中心的Park醫(yī)生于2008年公布了DECLARE系列研究的結果。DECLARE-LONG及DECLARE-DIABETES[19-20]兩項多中心隨機對照研究的入選對象分別是長病變及糖尿病且接受DES治療的患者，發(fā)現(xiàn)與標準DAPT相比，三聯(lián)抗血小板治療可顯著降低支架內(nèi)再狹窄率及主要不良心血管事件(MACE)，且不顯著增加出血事件，提示加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療對于改善高危患者/病變DES術后的長期療效有益。另一項DECLARE注冊研究入選了2003－2006年間3099例DES術后患者，經(jīng)過基線校正后的結果表明，接受三聯(lián)抗血小板治療患者1年的心肌梗死(HR=0.233，95%CI 0.077～0.703，P=0.0097)及支架血栓風險(HR=0.136，95%CI 0.035～0.521，P=0.0036)均明顯低于接受DAPT者[21]。沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的一項單中心隨機對照研究入選了1212例ACS并接受PCI治療的患者，于PCI術后隨機接受加用西洛他唑的三聯(lián)或標準DAPT，1年的隨訪結果表明，三聯(lián)組缺血事件(包括心性死亡、心肌梗死及卒中)發(fā)生率顯著低于兩聯(lián)組(2.6% vs 5.1%，P=0.027)，且出血發(fā)生率無顯著增高[12]。目前，ACC/AHA及ESC相關指南還未將西洛他唑列為PCI術后的抗血小板治療藥物，故對其臨床推廣有所影響。鑒于近年有關西洛他唑的臨床研究多數(shù)在東亞國家進行，目前還缺乏此方案在西方歐美人群中應用的有效性、安全性證據(jù)，因此加用西洛他唑的三聯(lián)抗血小板治療要進入指南還有很長的距離。

5.2 DES術后縮短用藥時程 冠心病介入治療目前已經(jīng)進入新型DES支架時代。新型DES使用生物可降解涂層技術(即聚合物涂層在支架置入后3～6個月內(nèi)自動降解為CO2和H2O)，不僅可以保持PCI術后再狹窄發(fā)生率低的優(yōu)勢，而且消除了聚合物涂層引起的持續(xù)性炎癥反應，從而避免了早期DES引起的晚期血栓形成，為改善冠心病患者的長期預后提供了更好的安全性保障。

國產(chǎn)EXCEL可降解涂層DES多中心注冊研究(CREATE)是全球啟動最早的關于該類DES的大規(guī)模臨床研究，也是目前國內(nèi)唯一完成5年隨訪觀察的大規(guī)模臨床試驗，由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院牽頭，于2006年6月8日在包括3家海外研究中心的國內(nèi)外59家醫(yī)院正式啟動，入選的2077例患者遍及國內(nèi)19個省、直轄市和自治區(qū)[22]。此項研究以亞洲人群特別是中國人群為研究對象，涉及了PCI真實世界中的各種臨床類型，包括STEMI、NSTEMI和心源性休克；以及各種病變類型，包括左主干病變、靜脈橋病變、小血管病變、分叉病變、再狹窄病變、冠狀動脈慢性完全閉塞病變和STEMI急診PCI，其中大約90%的入選對象為ACS。盡管CREATE研究并非隨機對照研究，但入選患者全部應用了當時最新型的生物降解涂層DES，充分體現(xiàn)了PCI的技術進步和國產(chǎn)支架器械的最新研發(fā)水平；EXCEL支架與其他國產(chǎn)支架同樣具有價格優(yōu)勢；此外，根據(jù)支架表面的涂層在半年內(nèi)可降解為CO2和H2O的特點，在本研究中，80%以上的患者PCI術后按照研究方案僅應用了6個月的DAPT，其后停用氯吡格雷，僅長期服用單藥阿司匹林，觀察終點為住院期間及術后1年、5年MACE發(fā)生率，全因死亡和血栓事件發(fā)生率。CREATE 5年研究結果表明，在我國真實世界的PCI臨床實踐中，應用國產(chǎn)可降解涂層DES安全有效，MACE、死亡發(fā)生率及支架內(nèi)血栓發(fā)生率均低于進口第一代DES，其效價比顯著增高。這種新型DES術后DAPT僅須持續(xù)6個月，就能達到理想的抗血栓效果，并且出血發(fā)生率明顯低于術后DAPT應用12個月的患者，為不能耐受長期DAPT的患者提供了有臨床價值的選擇。

為進一步明確涂層可降解DES預防支架內(nèi)血栓的作用，進一步驗證涂層可降解DES術后6個月DAPT的安全性，由沈陽軍區(qū)總醫(yī)院主持并聯(lián)合國內(nèi)32家醫(yī)院開展了I-LOVE-IT-2研究[23]，旨在對比評估Tivoli生物降解聚合物涂層雷帕霉素洗脫支架(SES)和Firebird2永久涂層SES在冠脈血運重建手術中的安全性及有效性，兩種SES均為薄壁鈷鉻合金平臺，其區(qū)別在于涂層是否永久。共入選2790例患者。1年隨訪時，生物可降解涂層SES顯示了較永久性涂層SES在主要終點靶病變失敗率(TLF，包括心臟死亡，靶血管MI或靶病變血運重建)上的非劣性，且兩種支架各自的復合終點相似。兩組間確定/可能的支架內(nèi)血栓發(fā)生率較低且較均衡，生物可降解涂層SES組為0.4%，永久性涂層SES組為0.6%(P=0.55)。該研究應邀在美國TCT2015首次報告臨床研究專場大會報告，并同期在線發(fā)表于JACC Cardiovascular Interventions，該雜志主編Spencer B. KingⅢ教授當期發(fā)表評論認為，在臨床研究和器械研發(fā)方面，中國心血管醫(yī)師正在從模仿走向創(chuàng)新。

5.3 基因分型指導的個體化抗血小板治療 氯吡格雷是臨床上最常用的抗血小板藥物。研究表明，機體對氯吡格雷的吸收和活性代謝物的排泄存在個體差異，是導致藥物療效降低和出現(xiàn)差異的關鍵因素之一。沈陽軍區(qū)總醫(yī)院測定了1016例ACS植入DES患者腸、肝、血小板3個部位5個基因的19個位點，并隨訪1年，發(fā)現(xiàn)CYP2C19純合突變基因攜帶患者140例(占全部入組患者的13.78%)，其1年臨床不良事件發(fā)生率顯著高于總入選人群(20.71% vs 7.68%，P<0.01)，且發(fā)現(xiàn)CYP2C19純合突變基因攜帶是PCI術后DAPT治療下HTPR的獨立預測因素(OR=2.8，P<0.01)[24]。

新疆醫(yī)科大學馬依彤教授主持的IAC-PCI研究[25]，對600例PCI術后患者隨機給予常規(guī)抗血小板治療或基因分型指導的個體化抗血小板治療。個體化治療組根據(jù)CYP2C19基因分型給予不同的治療：野生型者給予常規(guī)治療，LOF等位基因雜合子患者給予雙倍負荷和維持劑量氯吡格雷治療，LOF等位基因純合子或*2*3雜合子患者在氯吡格雷劑量加量基礎上加用西洛他唑。結果發(fā)現(xiàn)基因分型指導的個體化藥物調(diào)整治療可明顯降低6個月的MACE(2.66% vs 9.03%，P<0.001)、死亡(0.33% vs 3.01，P=0.011)和支架血栓(0.66% vs 3.01%，P=0.037)發(fā)生率。此項研究也是我國在冠心病個體化抗栓治療領域一次有益的嘗試。

5.4 血小板功能檢測指導的個體化抗血小板治療 HTPR是ACS患者缺血事件的獨立預測因子。但是，目前HTPR患者的最佳治療策略并不清楚。為此，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院牽頭開展了一項隨機對照臨床研究，旨在探索對HTPR患者安全有效的抗血小板治療策略[24,26]。這項研究共納入840例存在HTPR的ACS患者。標準治療組的用藥方案為氯吡格雷75mg/d+阿司匹林300mg/d；優(yōu)化治療組患者先以氯吡格雷150mg/d+阿司匹林300mg/d開始治療3d，而后根據(jù)血小板功能測試的結果調(diào)整用藥：測試正?；颊呃^續(xù)按原方案治療，持續(xù)存在HTPR患者被再次隨機分配為兩組，一組接受西洛他唑50mg/bid+氯吡格雷150mg/d，一組接受西洛他唑100mg/bid+氯吡格雷75mg/d，兩組阿司匹林均為100mg/d。用藥30d后再次測定血小板功能，此后所有患者將繼續(xù)接受標準DAPT 11個月。

結果顯示，優(yōu)化治療組患者的血小板聚集率以及HTPR比例顯著低于標準治療組；但是對于接受過不同劑量西洛他唑治療的患者，HTPR差異無統(tǒng)計學意義。優(yōu)化治療組患者2年的死亡發(fā)生率、靶血管血運重建、復發(fā)性心絞痛以及主要不良心血管事件均明顯低于標準治療組。盡管優(yōu)化治療組患者小出血風險與標準治療組相比有輕度升高趨勢(7.0% vs 4.3%，P=0.167)，但兩組患者總的出血風險相似。這項研究表明，基于血小板功能監(jiān)測的個體化抗血小板優(yōu)化治療可有效減弱HTPR，并可改善ACS患者的長期預后。

6 中國冠心病抗栓策略創(chuàng)新的展望

中國冠心病抗栓治療的水平需要從多個層面進行提升和改良。首先是患者需求層面，中國是冠心病大國，PCI例數(shù)迅猛增長，抗栓治療的臨床需求迫切，抗栓研究方面具有豐富的病例資源；其次是醫(yī)生層面，科研意識的提高使得中國心血管醫(yī)生更加積極地組織和參與臨床研究，協(xié)作攻關，分享數(shù)據(jù)，而臨床研究規(guī)范化培訓不僅使得醫(yī)生對臨床指南的依從性更高，而且臨床研究的質(zhì)量不斷提高；學會層面，近年來學會也十分注重對外學術交流，在各種國內(nèi)外大型會議上都設定來自中國的臨床研究報告專場，更好地發(fā)揮了學術引領作用；科研管理層面，需要各級政府將更多的資源向臨床研究傾斜；社會層面，需要建立高質(zhì)量的CRO、核心實驗室和核心導管室，及其高素質(zhì)的管理人才，才能更好地幫助臨床醫(yī)生規(guī)劃、設計、準備、實施及發(fā)表高質(zhì)量的研究；企業(yè)層面，需要外企越發(fā)重視國內(nèi)日益龐大的市場，也呼吁更多的中國企業(yè)參與到國際競爭中來，并通過高質(zhì)量的臨床研究來證明自己的品牌。而挖掘越來越多的高質(zhì)量的中國研究數(shù)據(jù)所產(chǎn)生的有重要臨床價值的結論，才會得到國外同行的認可。

[1]Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Evidence-based medication use among Chinese patients with acute coronary syndromes at the time of hospital discharge and 1 year after hospitalization: results from the Clinical Pathways for Acute Coronary Syndromes in China (CPACS) study[J]. Am Heart J, 2009, 157(3): 509-516.

[2]Li J, Li X, Wang Q, et al. ST-segment elevation myocardial infarction in China from 2001 to 2011 (the China PEACE-Retrospective Acute Myocardial Infarction Study): a retrospective analysis of hospital data[J]. Lancet, 2015, 385(9966): 441-451.

[3]Goodman SG, Huang W, Yan AT, et al. The expanded Global Registry of Acute Coronary Events: baseline characteristics, management practices, and hospital outcomes of patients with acute coronary syndromes[J]. Am Heart J, 2009, 158(2): 193-201.

[4]Zhao FH, Chen YD, Song XT, et al. Predictive factors of recurrent angina after acute coronary syndrome: the global registry acute coronary events from China (Sino-GRACE)[J]. Chin Med J, 2008, 121(1): 12-16.

[5]Liang ZY, Han YL, Zhang XL, et al. The impact of gene polymorphism and high on-treatment platelet reactivity on clinical follow-up: outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug-eluting stent implantation[J]. EuroIntervention, 2013, 9(3): 316-327.

[6]Tang XF, Wang J, Zhang JH, et al. Effect of the CYP2C19 2 and 3 genotypes, ABCB1 C3435T and PON1 Q192R alleles on the pharmacodynamics and adverse clinical events of clopidogrel in Chinese people after percutaneous coronary intervention[J]. Eur J Clin Pharmacol, 2013, 69(5): 1103-1112.

[7]Zhang L, Chen Y, Jin Y, et al. Genetic determinants of high on-treatment platelet reactivity in clopidogrel treated Chinese patients[J]. Thromb Res, 2013, 132(1): 81-87.

[8]Freedman JE, Hylek EM. Clopidogrel, genetics, and drug responsiveness[J]. N Engl J Med, 2009, 360(4): 411-413.

[9]Han YL, Guo JC, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs haparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction-The BRIGHT randomized clinical trial[J]. JAMA, doi:10.1001/jama.2015.2323.

[10] Stone GW, McLaurin BT, Cox DA, et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes[J]. N Engl J Med, 2006, 355(21): 2203-2216.

[11] Stone GW, Witzenbichler B, Guagliumi G, et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2008, 358(21): 2218-2230.

[12] Han YL, Zhang QY, Li Y, et al. Clinical presentations, antiplatelet strategies and prognosis of patients with stent thrombosis: an observational study of 140 patients[J]. PLoS One, 2012, 7(10): e48520.

[13] Sun YH. Update and explanation of suggestions on anticoagulant therapy of atrial fibrillation and valvular heart disease in the 2012-edition guideline from The American College of Chest Physicians[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(5): 369-371. [孫藝紅. 美國新版《抗栓治療和血栓預防指南》心房顫動和瓣膜病的更新解讀[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(5): 369-371.]

[14] Chen Y, Chen Z, Zhong WZ, et al. Clinical features and vascular morphology in adults of different age groups with posterior circulation ischemia[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(4): 296-299. [陳淵, 陳志, 鐘維章, 等. 不同年齡段后循環(huán)梗死臨床特征及血管形態(tài)分析[J]. 中國實用內(nèi)科雜志, 2013, 33(4): 296-299.]

[15] Ji SZ, Han YL, Jing QM, et al. Effects of rosuvastatin on LDL-C concentration and incidence of cardiovascular events after percutaneous coronary intervention in patients with diabetes mellitus associated with mild-moderate renal insufficiency[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(4): 259-264. [吉蘇珍, 韓雅玲, 荊全民, 等. 瑞舒伐他汀對糖尿病合并輕、中度腎功能不全患者PCI術后LDL-C水平及心血管事件發(fā)生的影響[J]. 解放軍醫(yī)學雜志, 2014, 39(4): 259-264.]

[16] Han YL. Chinese herb (Tong Xin Luo) improved clopidogrel resistance after PCI: a randomized, multi-center clinical trial[C]. The 10th International Conference on Winding Epidemiology, 2014. [韓雅玲. 中成藥(通心絡)改善ACS患者PCI術后氯吡格雷抵抗的多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的先期臨床研究[C]. 第十屆國際絡病學大會, 2014.]

[17] Luo J, Song W, Yang G, et al. Compound Danshen (Salvia miltiorrhiza) dripping pill for coronary heart disease: an overview of systematic reviews[J]. Am J Chin Med, 2015, 43(1): 25-43.

[18] Liu L, Li J, Zhang Y, et al. Salvianolic acid B inhibits platelets as a P2Y12 antagonist and PDE inhibitor: evidence from clinic to laboratory[J]. Thromb Res, 2014, 134(4): 866-876.

[19] Lee SW, Lee JY, Ahn JM, et al. Comparison of dual versus triple antiplatelet therapy after drug-eluting stent according to stent length (from the pooled analysis of DECLARE trials)[J]. Am J Cardiol, 2013, 112(11): 1738-1744.

[20] Lee SW, Ahn JM, Han S, et al. Differential impact of cilostazol on restenosis according to implanted stent type (from a pooled analysis of three DECLARE randomized trials)[J]. Am J Cardiol, 2013, 112(9): 1328-1334.

[21] Lee SW, Park SW, Yun SC,et al. Triple antiplatelet therapy reduces ischemic events after drug-eluting stent implantation: Drug-Eluting stenting followed by Cilostazol treatment REduces Adverse Serious cardiac Events (DECREASE registry)[J]. Am Heart J, 2010,159(2):284-291.

[22] Han YL, Zhang L, Yang LX, et al. A new generation of biodegradable polymer-coated sirolimus-eluting stents for the treatment of coronary artery disease: final 5-year clinical outcomes from the CREATE study[J]. EuroIntervention, 2012, 8(7): 815-822.

[23] Han Y, Xu B, Jing Q, et al. A randomized comparison of novel biodegradable polymer- and durable polymer-coated cobalt-chromium sirolimuseluting stents[J]. JACC Cardiovasc Interv, 2014, 7(12): 1352-1360.

[24] Liang ZY, Han YL, Zhang XL, et al. The impact of gene polymorphism and high on-treatment platelet reactivity on clinical follow-up: outcomes in patients with acute coronary syndrome after drug-eluting stent implantation[J]. EuroIntervention, 2013, 9(3): 316-327.

[25] Xie X, Ma YT, Yang YN, et al. Individualized antiplatelet therapy based on CYP2C19 genotype after PCI: a randomized single center study[C]. The Chinese Medical Association Annual Meeting of the National Cardiovascular Disease, 2013. [謝翔, 馬依彤, 楊毅寧, 等. PCI術后基于CYP2C19基因型指導下的個體化抗血小板治療: 單中心臨床隨機對照研究[C]. 中華醫(yī)學會全國心血管病年會, 2013.]

[26] Li Y, Han Y, Guan S, et al. Optimal- versus standard- antiplatelet therapy on platelet function and long-term clinical outcomes in patients with high on-treatment platelet reactivity: 2-year outcomes of the multicenter, randomized Optimal antiPlatelet Therapy (OPT) trial[J]. Eur Heart J Suppl, 2015, In press.

Exploration into antithrombotic treatment of coronary heart disease and its perspective in China

HAN Ya-ling

Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110016, China

Antithrombotic therapy is the cornerstone of the treatment of coronary heart disease. To optimize antithrombotic therapy is one of ongoing efforts made by cardiovascular physicians. The randomized controlled clinical research of high quality in the field of antithrombotic therapy for coronary heart disease is still lacking in our country at present, and it become an important problem to be urgently solved in China. As there are studies with rich research data on antithrombotic therapy for cardiovascular disease domestically, and the differences in the problems involved between eastern and western populations, a preliminary exploration had been done in 2012 in the research center where the author is serving. This paper chiefly reviews the problems of major concern in antithrombotic therapy, our present situation, and treatment strategy based on our experience in clinical research for years.

coronary disease; thrombolytic therapy; angioplasty

R541.4

A

0577-7402(2015)04-0255-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.04.01

2015-01-26；

2015-03-04)

(責任編輯：張小利)

110016 沈陽 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科(韓雅玲)