難治性抑郁癥患者rTSM治療前后雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)1H-MRS分析

劉 鵬，鄭會(huì)蓉，李凌江，劉建濱，張 燕，劉曉云

（1.湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省人民醫(yī)院放射科，長沙 410008；2.廣東省人民醫(yī)院精神衛(wèi)生中心，廣州 510000；3.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙 410011）

隨著分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的不斷發(fā)展，精神疾病的神經(jīng)病理生理基礎(chǔ)研究成為研究的熱點(diǎn)。難治性抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)理目前仍不清楚。磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscopy，MRS）作為目前唯一能夠測(cè)量活體內(nèi)生化物質(zhì)的無創(chuàng)方法在研究抑郁癥的神經(jīng)生化物質(zhì)代謝的改變有巨大的潛力［1］。對(duì)于抑郁癥患者腦1H-MRS的研究尚處于探索階段，相關(guān)的研究并不完全一至［2-3］。本文通過應(yīng)用磁共振氫質(zhì)子波譜（1H-MRS）技術(shù)對(duì)比難治性抑郁癥患者與健康志愿者及難治性抑郁癥患者經(jīng)rTMS治療前后前額葉背外側(cè)區(qū)的腦代謝產(chǎn)物的變化，并探討發(fā)生變化可能的病理生理機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 一般資料 病例組：本研究從中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院、湘雅三醫(yī)院、湘雅一醫(yī)院和湖南師范大學(xué)第一附屬醫(yī)院入組難治性抑郁癥患者34 例。其中男 22 例，女12 例，年齡 18～40 歲。 病程 1～12 年，平均年齡 27.2±5.2 歲，平均受教育年限為13.5±2.5 年。入組標(biāo)準(zhǔn)為：本次發(fā)作已使用兩種及兩種以上不同機(jī)制抗抑郁藥物治療 4 周仍符合 DSM-IV 抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)；HAMD17項(xiàng)總分>18 分；漢族及初中以上教育程度。排除標(biāo)準(zhǔn)為：⑴有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史或重大軀體疾病史；⑵有酒精或藥物濫用、依賴史；⑶腦內(nèi)有植入金屬材料，起搏器等；⑷有躁狂發(fā)作史或雙相障礙家族史；⑸妊娠期及哺乳期婦女；⑹入組前 6 個(gè)月內(nèi)有做 ECT 者；⑺入組前曾做過rTMS。對(duì)照組：28 名健康對(duì)照者，其中男 16名，女 12名，年齡18～40 歲，平均年齡 27.6±4.7歲。平均受教育年限 14.9±2.2 年。均排除軀體疾病及精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病。兩組對(duì)象的性別、年齡、受教育年限的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。全部對(duì)象均為右利手，對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 M RS掃描及結(jié)果分析 采用西門子公司3.0T超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（Magnetom Trio Tim，Siemens），首先以sE序列行MRI常規(guī)掃描排除腦部病變，并為1H-MRS定位，本研究采用三軸定位。定位后選定感興趣區(qū)（VOI）（16×16），體素大小1cm×lcm×1.5cm，避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結(jié)構(gòu)，并使用飽和帶，避免周圍組織對(duì)檢查結(jié)果的影響。掃描體素內(nèi)的勻場(chǎng)、水抑制均由掃描序列自動(dòng)進(jìn)行。采用多體素（Multi voxel imaging，MVS）三維 CSI（chemical shift image）序列進(jìn)行1H-MRS掃描（TR=1700ms，TE=135ms）。

MRS掃描解剖定位：前額葉背外側(cè)區(qū)是指額下回上面的區(qū)域，對(duì)應(yīng)Brodmann 9區(qū)，其上界以額上溝，下界為外側(cè)裂的水平支，外界為皮層的外側(cè)緣［3］。

健康對(duì)照組掃描1次頭顱常規(guī) MRI及1H-MRS。難治性抑郁癥患者在 rTMS 治療前檢測(cè)第1次1H-MRS數(shù)據(jù)，在完成最后一次rTMS 治療后的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行第 2次1H-MRS 測(cè)量。原始數(shù)據(jù)經(jīng)西門子公司提供的軟件包Siemens Syngo MR進(jìn)行后處理。計(jì)算 NAA/Cr，Cho /Cr，m I/Cr及Glx/Cr的比值。所有掃描均由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師操作，最后在同一時(shí)間段進(jìn)行數(shù)據(jù)測(cè)量。

1.3 難治性抑郁癥患者治療方案 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的抑郁癥患者34例，隨機(jī)分為rTMS組和假刺激組。rTMS組 19 例，男 12 例，女7例。假刺激組15例，男10例，女 5例。兩組在年齡、性別、受教育程度及病程方面差異無顯著性（P>0.05）所有患者在接受rTMS 研究期間服用草酸艾司西酞普蘭片 10mg/每天。rTMS治療參數(shù)：刺激頻率l5Hz，刺激強(qiáng)度110MT。每次50個(gè)序列，每個(gè)序列60個(gè)刺激數(shù)，每次治療28分鐘。每周治療5次治療4周共 20次治療?？紤]患者的耐受性，第1周刺激強(qiáng)度維持100MT 第2周開始調(diào)整到110MT。臨床療效根據(jù) HAMD 減分率來確定。減分率>50%為有效，減分率<50%為無效。HAMD 總分<8分為臨床痊愈。研究中沒有人因?yàn)椴涣际录ㄒ贿^性不適或頭痛）而出現(xiàn)電極脫落，亦未見癲癇等嚴(yán)重的副反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 病例組與健康志愿者組檢測(cè)結(jié)果比較 由表1可見在左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)，難治性抑郁癥rTMS組、假刺激組 m I/Cr 均低于對(duì)照組。

表1 病例組與對(duì)照組雙側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)MRS結(jié)果比較

2.2 治療有效患者與無效患者治療前后結(jié)果比較 以HAMD減分率>50%為有效標(biāo)準(zhǔn)。治療后 rTMS 組12個(gè)有效者，假刺激組 1個(gè)有效者。rTMS 組治療有效者左側(cè)前額葉背外側(cè) m I/Cr 明顯增高與治療前比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與治療無效者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見表2。rTMS 組治療有效者左側(cè)前額葉背外側(cè)Cho/Cr有增高趨勢(shì)但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 治療組有效與無效病例左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)MRS結(jié)果比較

3 討論

前額葉是人類大腦情緒調(diào)節(jié)的關(guān)鍵解剖部位，無論是形態(tài)學(xué)［4］還是功能影像學(xué)［5］研究都顯示前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)的神經(jīng)病理改變?cè)谝钟舭Y的抑郁情緒和認(rèn)知缺陷中有重要作用。難治性抑郁癥（reatment-resistant depression TRD）定義是指在患者依從性良好的情況下，經(jīng)過2種不同類型的抗抑郁藥物足劑量，足療程治療4周以上，抑郁癥狀無明顯緩解。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是治療難治性抑郁癥的一種新方法。一個(gè)大樣本、多中心的研究顯示，經(jīng)rTMS治療有效的患者，多在4~6周表現(xiàn)療效［6］。本研究的病人都經(jīng)過4周的rTMS治療。

NAA是正常神經(jīng)元的標(biāo)志物，主要位于2.02ppm水平，是MRS譜線的最高峰，主要位于神經(jīng)元的胞體和其軸索中。當(dāng)NAA減少時(shí)往往提示神經(jīng)元減少或功能障礙。對(duì)于抑郁癥患者額葉1H-MRS NAA的變化文獻(xiàn)多有報(bào)道但是結(jié)果都不盡相同。林明方等［7］的研究顯示，首發(fā)抑郁癥患者雙側(cè)額葉的NNA/Cr值無明顯變化，另有研究報(bào)道抑郁癥患者雙側(cè)額葉及顳葉皮層的NAA/Cr明顯下降［8］。而本研究顯示病例組與健康對(duì)照組的NAA/Cr無明顯變化，筆者推測(cè)這可能是由于病人選擇不同，如抑郁癥患者的類型和程度，是否經(jīng)過藥物治療等。1H-MRS空間定位方式是另一個(gè)可能的影響因素，單體素激勵(lì)回波采集序列有可能造成近50%的信號(hào)丟失，而點(diǎn)解析波譜序列在選擇TE時(shí)間較長的掃描是會(huì)造成短T2時(shí)間代謝產(chǎn)物的丟失。本研究所采用的三維多體素掃描技術(shù)，雖然覆蓋范圍廣、掃描效率高，但是容易受到體素外信號(hào)的干擾，對(duì)磁場(chǎng)的均勻性要求更高，譜線的穩(wěn)定性不如單體素。

谷氨酸類化合物Glx峰代表的是谷氨酸、谷氨酰氨復(fù)合物，它們是谷氨酸一谷氨酰氨循環(huán)的組成部分。由于J-偶聯(lián)的中用，常規(guī)1H-MRS掃描序列中并不能準(zhǔn)確區(qū)別Glu和Gln的化學(xué)位移，只能粗略的估算Glx的相對(duì)濃度，本研究顯示Glx/Cr無論是病例組與健康者的對(duì)照，還是在rTMS治療前后都沒有明顯的變化。高成閣［9］等研究顯示，首發(fā)重型抑郁癥患者的右側(cè)額葉和左側(cè)海馬Glx/Cr無明顯變化。通過解剖學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，抑郁癥患者前額葉等部位的膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，而Cho 主要位于膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，理論上說抑郁癥患者腦內(nèi)病變部位的Cho會(huì)減少。但是本研究表明健康組與對(duì)照組額葉的前額葉的Cho/Cr無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與該理論推測(cè)并不一致。但是經(jīng)rTMS治療有效組左側(cè)前額葉Cho/Cr有增加的趨勢(shì)，并沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而治療無效組Cho/Cr的變化則沒有這種趨勢(shì)。筆者推測(cè)這種結(jié)果可能和樣本數(shù)較少有關(guān)，也在一定程度上表明rTMS治療有效可能在一定程度上增強(qiáng)了病變區(qū)域膠質(zhì)細(xì)胞的功能或數(shù)量，當(dāng)然這種推論尚需要病理學(xué)的進(jìn)一步證實(shí)。

在本研究中 rTMS 治療有效者左側(cè)前額葉背外側(cè)m I/Cr 明顯增高。顯示有效的 rTMS 治療可能改善神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞儲(chǔ)存肌醇，并把它輸送到神經(jīng)元轉(zhuǎn)化為磷脂酰肌醇循環(huán)的前體。因此肌醇的變化反映了細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的變化。治療有效后恢復(fù)正常的肌醇水平不僅反映了神經(jīng)膠質(zhì)活動(dòng)的變化，也可能包含了神經(jīng)元的功能活動(dòng)［10］。肌醇增高也可能是抑郁癥狀緩解的標(biāo)志。近年來神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)能觸發(fā)大腦血流活動(dòng)［11］，而 rTMS治療緩解的病人腦前額葉的血流和代謝都得到了增加［12］，因此從一定程度說明抑郁癥患者腦功能的改變是一個(gè)復(fù)雜、多種因素作用的過程。

［1］Moore GJ, Galloway MP. Magnetic resonance spectroscopy: neurochemistry and treatment effects in affective disorders［J］. Psychopharmacol Bull［J］. 2002, 36(2): 5-23.

［2］Ende G, Demirakca T, Tost H. The biochemistry of dysfunctional emotions: proton MR spectroscopic findings in major depressive disorder［J］.Prog Brain Res［J］. 2006, 156: 481-501.

［3］O'Reardon JP, Solvason HB, Janicak PG, et al. Efficacy and safety of transcranial magnetic stimulation in the acute treatment of major depression: a multisite randomized controlled trial［J］. Biol Psychiatry,2007, 62(11): 1208-1216.

［4］Salvadore G, Nugent AC, Lemaitre H, et al. Prefrontal cortical abnormalities in currently depressed versus currently remitted patients with major depressive disorder. Neuroimage［J］. 2011, 54(4): 2643-2651

［5］Sheline YI, Gado MH, Price JL. Amygdala core nuclei volumes are decreased in recurrent major depression［J］. Neuroreport, 1998, 9(9):2023-2028.

［6］Georgems, Lisanby SH, Avery D, McDonald WM, Durkalski V, Pavlicova M, et al. Daily left prefrontal transcranial magnetic stimulation therapy for major depressive disorder: a sham-controlled randomiz ed trial［J］. Arch Gen Psychiatry, 2010, 67( 5): 507-516.

［7］林明方, 李建軍, 王桂華, 等.抑郁癥首次發(fā)病患者額葉三維磁共振氫質(zhì)子波譜分析研究［J］. 中華精神科雜志, 2006, 39(1): 5-8.

［8］Sassi RB, Stanley JA, Axelson D, et a1.Reduced NAA levels in the dorsolateral prefrontal cortex of young bipolar patients［J］. Am J Psychiatry, 2005, 162(11): 2109-2115.

［9］高成閣, 孫彥, 孫親利, 等. SSRIs抗抑郁藥治療首發(fā)重性抑郁癥患者前后雙側(cè)額葉和海馬1H-MRS的分析［J］. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2008, 29(6): 670-673.

［10］Greenwald AG, Nosek BA. Health of the implicit association test at age 3［J］. Z Exp Psychol, 2001, 48(2): 85-93.

［11］Mahgoub NA, Kotbi N. Acute depression and suicidal attempt following lowering the frequency of deep brain stimulation［J］. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2009, 21(4): 468.

［12］鄒賜嵐. 大學(xué)生孤獨(dú)感的實(shí)證研究［J］. 中國青年政治學(xué)院學(xué)報(bào),2008, 5: 35-39.