藥物性肝損傷35例臨床特點分析

孫秀靜，趙 婷，王紅霞，徐欣萍，徐有青，鄒 軍

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100050；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京口腔醫(yī)院藥劑科，北京 100050；3. 北京市石景山醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100043）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害［1］。據(jù)報道，在已上市應(yīng)用的化學(xué)性或生物性藥物中，有1100種以上具有潛在的肝毒性，且急性肝損傷是最常見的發(fā)病形式，占藥物性肝病的90%以上［2］。為了解引起DILI的藥物種類和其臨床特點，收集我院近10年DILI患者的資料，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 我院2004年1月～2014年5月“藥物性肝損傷”的住院患者病例，并根據(jù)《急性藥物性肝損傷診治建議（草案）》中的臨床診斷標準進行重新確認診斷［3］。

1.2 研究方法 通過電子病案管理系統(tǒng)，回顧性分析患者的臨床資料，包括性別、年齡、既往史、過敏史、所用藥物、臨床癥狀、血常規(guī)、肝功能、病毒學(xué)標志物、自身免疫性抗體、影像學(xué)檢查等。

1.3 DILI分型 根據(jù)藥物導(dǎo)致?lián)p傷的靶位不同和用藥后血清酶學(xué)升高的特點，將DILI分為3種類型［4］。①肝細胞損傷型：ALT>2×ULN，ALP正常，或R≥5；②膽汁淤積型：AL P>2×ULN，ALT正?；騌≤2；③混合型：ALT和ALP同時升高≥2×ULN，2

1.4 療效判斷 ①治愈：臨床癥狀體征完全消失或明顯改善，肝功能基本恢復(fù)正常；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能指標較治療前下降50%以上；③無效：癥狀體征無改善，肝功能指標無明顯改善或加重；④死亡：住院期間死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料用百分比表示，計量資料用均數(shù)±標準差表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集35例明確診斷為DILI的病例，其中男12例（占34.3%），女23例（占65.7%），男女比例為1∶1.9。年齡最小19歲，最大86歲，平均年齡53.5±15.0歲，其中55歲及以上者占57.1%，55歲以下者占42.9%，兩組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。合并脂肪肝4例，乙型肝炎2例，癲癇2例，肺結(jié)核1例。

2.2 引起DILI的藥物種類 中藥17例（占48.6%），西藥18例（占51.4%）。西藥具體包括降脂藥4例，抗生素4例，抗腫瘤藥3例，抗癲癇藥3例，解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥2例，抗心律失常藥1例，抗結(jié)核藥1例。

2.3 臨床癥狀及分型 35例患者中，出現(xiàn)黃疸18例，惡心嘔吐12例，皮膚瘙癢5例，腹部不適11例，發(fā)熱1例，小便色深17例。其中9例患者為體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常。肝細胞損傷型31例，膽汁淤積型3例，混合型1例。

2.4 實驗室檢查 31例肝細胞損傷型DILI患者，以性別、年齡、用藥分組，對ALT、AST、ALP和GGT四項指標進行統(tǒng)計分析，結(jié)果見表1～2。男性患者的GGT水平明顯高于女性（P=0.014）；年齡<55歲患者的ALT水平明顯高于≥55歲組（P=0.042）；而西藥組與中藥組的上述各項肝功能指標均無統(tǒng)計學(xué)差異。

表1 男女組間肝功能結(jié)果統(tǒng)計

表2 不同年齡組間肝功能結(jié)果統(tǒng)計

2.5 療效觀察 所有35例DILI患者中，痊愈28例，好轉(zhuǎn)7例（均為肝細胞損傷型DILI）。

3 討論

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，DILI已經(jīng)上升為全球肝病死亡原因的第五位［5］。在我國，DILI占住院肝病患者的1%～5%，急性肝炎患者的10%，爆發(fā)型肝炎患者的12.2%［6］。目前已發(fā)現(xiàn)可引起DILI的藥物有1100多種，其中在美國LiverTox網(wǎng)站中收錄的肝損傷相關(guān)藥物有近700種，包括中草藥和西藥。

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性DILI的發(fā)病率明顯高于男性，可能與男性肝腎微粒體內(nèi)藥酶活性略高于女性有關(guān)［7］；55歲及以上患者出現(xiàn)DILI的風(fēng)險明顯高于55歲以下患者，考慮與基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥、免疫力低等因素有關(guān)。因此，中老年女性在使用具有潛在肝損傷的藥物時需格外謹慎。調(diào)查中顯示，西藥引起的DILI占51.4%，降脂藥、抗生素和抗腫瘤藥為引起DILI前三位的西藥。此外，由于近些年中草藥的廣泛使用和不合理使用，導(dǎo)致中草藥引起的DILI發(fā)病率逐漸提高［8］，因此臨床醫(yī)生和藥師在不排除DILI時，需特別詢問患者草藥或膳食補充劑的應(yīng)用史。根據(jù)文獻報道，雷公藤、何首烏、八角蓮、補骨脂、麻黃、烏頭等中草藥均具有肝毒性，而有護肝作用的小柴胡湯和聯(lián)苯雙酯也有報道可導(dǎo)致DILI［9］。藥物本身對肝臟的損害及機體對藥物的特異質(zhì)反應(yīng)是DILI的發(fā)病原因。

藥物性肝損傷目前還沒有明確的診斷指標，主要是排除其他原因所致的肝損傷，并且有用藥史、有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的潛伏期。排除因素主要包括：病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病和代謝、遺傳性肝病，另外對懷疑膽汁淤積型DILI還應(yīng)該排除原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎等［10］。

一般情況下，對于未曾報道的有明顯肝毒性的藥物，不需要監(jiān)測；對于可能有肝毒性的藥物，需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標。尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險因素時，推薦至少每月監(jiān)測1次。對于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達正常值上限2～5倍的無癥狀者，建議每1～2周監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標的動態(tài)變化。根據(jù)美國FDA新近發(fā)布的藥物性肝損傷診療指南，對于以下情況，需要停藥觀察或進一步保肝治療：①ALT或AST>8×ULN；②ALT或AST>5×ULN，并持續(xù)2周；③ALT或AST>3×ULN，且總膽紅素>2×ULN，或國際標準化比率（INR）>1.5；④ALT或AST>3×ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和（或）嗜酸性粒細胞>5%［11］。

臨床懷疑或確診為DILI者，應(yīng)立即停用和避免重新給予引起肝損傷及同一生化家族的藥物，嚴重肝損傷者可給予保肝藥物和對癥治療，必要時可行血漿置換或透析治療，多數(shù)預(yù)后良好。在保肝藥物治療中，通?？蛇x用1～2種藥物，最多一般不超過 3 種，以免增加肝臟負擔；且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯(lián)用。在使用具有肝毒性的抗腫瘤藥物和抗結(jié)核藥物等時，可考慮預(yù)防性給予保肝藥物。

藥物性肝損傷引起的危害不容忽視，在不排除DILI時，需特別詢問患者草藥或膳食補充劑的應(yīng)用史。并且，DILI好發(fā)于中老年女性，在使用具有潛在肝損傷的藥物時需格外謹慎。

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