雷公藤與金錢草配伍抗食管癌作用的組成配比及其劑量效應關系研究

王君明，代永霞，陳玉龍，苗明三，張月月，李曉冰，崔瑛，屈凌波

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合研究·

雷公藤與金錢草配伍抗食管癌作用的組成配比及其劑量效應關系研究

王君明，代永霞，陳玉龍，苗明三，張月月，李曉冰，崔瑛，屈凌波

背景中藥雷公藤與金錢草配伍具有中醫(yī)藥理論依據(jù)、應用及現(xiàn)代研究基礎，但迄今為止二者配伍在抗食管癌作用方面的研究鮮有報道。目的考察雷公藤與金錢草配伍抗食管癌增效作用的最佳質(zhì)量配比及其劑量效應關系。方法2013年12月選取人食管癌Eca9706細胞，分為對照組、雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組，分別提取水提取物和醇提取物，采用MTT法測量各組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率，選取雷公藤與金錢草配伍抗食管癌增效作用的最佳質(zhì)量配比，進一步分為對照組、5氟尿嘧啶(5－Fu)組、不同濃度醇提取物組(50、100、200、300、400μg/ml組)，測量人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率。結(jié)果與對照組比較，雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);與雷公藤組比較，金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人Eca9706細胞增殖抑制率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05)。與對照組比較，雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);與雷公藤組比較，金錢草組、1∶4組、1∶2組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低，2∶1組、4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);與金錢草組比較，1∶1組、2∶1組、4∶1組醇提物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);與2∶1組比較，4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低(P＜0．05)。雷公藤與金錢草配伍抗食管癌增效作用的最佳質(zhì)量配比為2∶1。與對照組比較，5－Fu組、50μg/m l組、100μg/ml組、200μg/ml組、300μg/ml組、400μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);與5－Fu組比較，50μg/ml組、100μg/ml組、200μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低，300 μg/ml組、400μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高(P＜0．05);50μg/ml組、100μg/ml組、200μg/ml組、300μg/m l組、400μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05)。半數(shù)抑制濃度(IC50值)為316μg/ml。結(jié)論雷公藤與金錢草配伍的醇提取物對人食管癌Eca9706細胞具有抗癌增效作用，二者最佳質(zhì)量配比2∶1，濃度為50～400μg/ml時對人食管癌Eca9706細胞的抗癌增效作用呈現(xiàn)出明顯的劑量效應關系。

食管腫瘤;雷公藤;金錢草;中藥配伍;劑量效應關系;藥物

王君明，代永霞，陳玉龍，等．雷公藤與金錢草配伍抗食管癌作用的組成配比及其劑量效應關系研究［J］．中國全科醫(yī)學，2015，18(36):4496－4500．［www．chinagp．net］

Wang JM，Dai YX，Chen YL，et al．Component ratio and dose－response relationship of tripterygium wilfordii combined with lysimachia christinae in inhibiting esophageal cells［J］．Chinese General Practice，2015，18(36):4496－4500．

雷公藤為衛(wèi)矛科植物雷公藤(Tripterygium Wilfordii Hook．f．)的干燥根，性寒，味苦、辛，歸肝、腎經(jīng)，功效祛風除濕、活血通絡、消腫止痛和殺蟲解毒，具有廣譜抗癌活性，卻毒性較大［1－4］，限制了其療效發(fā)揮及應用。雷公藤與金錢草配伍具有減毒增效作用，然而其減毒增效的科學內(nèi)涵依然未知。本研究旨在探討雷公藤與金錢草配伍對人食管癌Eca9706細胞抗癌增效作用的最佳質(zhì)量配比及其劑量效應關系，為雷公藤與金錢草配伍在抗癌尤其是防治食管癌的聯(lián)合應用提供臨床前初步實驗依據(jù)。

1材料與方法

1．1細胞株2013年12月選取人食管癌Eca9706細胞，由河南中醫(yī)學院分子生物學實驗中心提供。

1．2試劑5氟尿嘧啶(5－Fu)購于上海伊卡生物技術有限公司，純度≥99%〔高效液相色譜法(HPLC)〕，批號: EK140319。雷公藤:產(chǎn)地廣西，批號:121101，經(jīng)河南中醫(yī)學院藥學院生藥學科陳隨清教授鑒定為衛(wèi)矛科植物雷公藤的干燥根。金錢草:產(chǎn)地廣東，批號:130912，經(jīng)河南中醫(yī)學院藥學院生藥學科陳隨清教授鑒定為報春花科植物過路黃(Lysimachia Christinae Hance)的干燥全草。RPMI1640培養(yǎng)基(Gibco公司)、胎牛血清(HyClone公司)、MTT(Amresco公司)、二甲基亞砜(DMSO)(Amresco公司)、胰蛋白酶－乙二胺四乙酸(EDTA)消化液(0．25%)含酚紅(Solarbio公司)。

1．3主要儀器酶標儀(BioTek ELx800uv)，Heraeus細胞培養(yǎng)箱(德國Kendro)，倒置顯微鏡(ZESS)，SG－603生物安全柜(Bake)，Milli－Q Advantage A10型超純水機(Millipore)，3－18K高速冷凍離心機(Sigma)，DL5B臺式離心機(上海安亭科學儀器廠)，XK96－B渦流混合器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司)，BS210S型電子天平(北京塞多利斯天平有限公司)，DZF－6020真空干燥箱(上海精宏實驗設備有限公司)，RE－52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)，HH6數(shù)顯恒溫水浴鍋(上海比朗儀器有限公司)。

1．4提取物的制備

1．4．1水提取物分別取雷公藤、金錢草、雷公藤與金錢草不同質(zhì)量配比(1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1)的飲片，加10倍量水(W/V=1∶10)，浸泡1 h后，回流提取3次，2 h/次，以4 000 r/min離心10 min(離心半徑9 cm)，合并離心上清液，回收水，減壓干燥得干浸膏，稱重。其中，雷公藤、金錢草、雷公藤與金錢草不同質(zhì)量配比(1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1)的水提取物得率依次為9．9%、27．7%、36．5%、23．0%、29．3%、16．6%、12．5%。

1．4．2醇提取物分別取雷公藤、金錢草、雷公藤與金錢草不同質(zhì)量配比(1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1)的飲片，加10倍量75%乙醇(W/V=1∶10)，浸泡1 h后，回流提取3次，2 h/次，以4 000 r/min離心10min(離心半徑9 cm)，合并離心上清液，回收乙醇，減壓干燥得干浸膏，稱重。其中，雷公藤、金錢草、雷公藤與金錢草不同質(zhì)量配比(1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1)的醇提取物得率依次為9．8%、23．8%、16．0%、15．3%、14．6%、14．1%、13．8%。

1．5分組人食管癌Eca9706細胞，配比篩選試驗的水提取物和醇提取物各分8組，即對照組、雷公藤組、金錢草組、雷公藤與金錢草各配伍組(1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組)，各給藥組劑量均為200μg/ml;選取雷公藤與金錢草配伍抗食管癌增效作用的最佳質(zhì)量配比，固定質(zhì)量配比劑量效應關系實驗分7組，即對照組、5－Fu組、不同濃度醇提取物組(50μg/ml組、100μg/ml組、200μg/ml組、300μg/ml組、400μg/m l組)。水提取物配比篩選試驗以雙蒸水作為對照組，醇提取物配比篩選試驗和固定質(zhì)量配比劑量效應關系試驗均以0．4%DMSO作為對照組，水提取物各藥物組均用雙蒸水溶解，5－Fu組和不同濃度醇提取物組均用DMSO溶解并使作用于細胞的DMSO終濃度不高于0．4%。

1．6 MTT法測定細胞增殖抑制率細胞培養(yǎng):細胞置于含10%胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中，于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，每間隔48 h更換1次培養(yǎng)基，實驗時細胞用消化液(0．02%EDTA和0．25%胰蛋白酶以1∶1比例配制)進行消化，并以1×104/孔接種于96孔培養(yǎng)板，于37℃、5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)24 h。每組設3個復孔，繼續(xù)培養(yǎng)48 h，去除培養(yǎng)基上清液，每孔加入0．5mg/ml的MTT 100μl，繼續(xù)培養(yǎng)4 h，小心吸去上清液，并加入150μl DMSO溶解紫色沉淀，用酶標儀在波長為570 nm/630 nm處測定吸光度〔D(λ)值〕。實驗重復3次。按以下公式計算細胞增殖抑制率:細胞增殖抑制率采用SPSS 11．5統(tǒng)計學軟件計算半數(shù)抑制濃度(IC50值)。

1．7統(tǒng)計學方法采用SPSS 11．5統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析(One－Way ANOVA)，組間兩兩比較采用最小顯著差法(LSD－t)檢驗。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2．1水提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較對照組、雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與對照組比較，雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與雷公藤組比較，金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組水提取物人Eca9706細胞增殖抑制率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0．05，見表1)。

表1對照組、雷公藤組、金錢草組及不同濃度水提取物組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較(x±s，%)Table 1 Comparison of Eca9706 cell inhibition rate of water extract among the eight groups

2．2醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較對照組、雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與對照組比較，雷公藤組、金錢草組、1∶4組、1∶2組、1∶1組、2∶1組、4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與雷公藤組比較，金錢草組、1∶4組、1∶2組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低，2∶1組、4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與金錢草組比較，1∶1組、2∶1組、4∶1組醇提

本研究創(chuàng)新點:

食管癌是我國及世界上最常見的消化道惡性腫瘤之一，由于早期診斷率低，即使手術切除，預后仍較差，全世界每年約有30萬人死于此類疾病。隨著新化療藥物的不斷出現(xiàn)，以氟尿嘧啶和順鉑為基礎的聯(lián)合化療使約50%的食管癌患者得以緩解，然而80%的患者就診時已發(fā)生了廣泛的轉(zhuǎn)移，因此目前5年生存率仍低于30%。西醫(yī)治療在縮小瘤體方面有一定的優(yōu)勢，而中醫(yī)治療除具有直接抗腫瘤作用外，還可以配合放療和化療，起到減毒增效的作用，增強患者對放療和化療的耐受性，提高生存質(zhì)量，延長生存期，因此，從中醫(yī)藥中尋找新的腫瘤防治藥物及方式(如聯(lián)合用藥)是近年來研究的熱點。雷公藤與金錢草聯(lián)合用藥具有中醫(yī)藥理論及臨床應用依據(jù)，但二者配伍是否有抗癌增效作用及其劑量效應關系如何，迄今為止依然未知。本研究考察雷公藤與金錢草配伍的抗癌增效作用，明確其最佳質(zhì)量配比及其劑量效應關系，為二者配伍在抗癌尤其是防治食管癌方面的應用提供了臨床前實驗基礎。物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與2∶1組比較，4∶1組醇提取物人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05，見表2)。雷公藤與金錢草配伍抗食管癌增效作用的最佳質(zhì)量配比為2∶1。

2．3雷公藤與金錢草最佳質(zhì)量配比的醇提取物對人食管癌Eca9706細胞抗癌增效作用的劑量效應關系對照組、5－Fu組、50μg/ml組、100μg/ml組、200μg/ml組、300μg/ml組、400μg/m l組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與對照組比較，5－Fu組、50 μg/m l組、100μg/ml組、200μg/ml組、300μg/ml組、400 μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);與5－Fu組比較，50μg/ml組、100 μg/m l組、200μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率降低，300μg/m l組、400μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0．05);50μg/ml組、100μg/m l組、200μg/ml組、300μg/ml組、400μg/ml組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0．05，見表3)。IC50值為316μg/ml。

3討論

雷公藤與金錢草聯(lián)合用藥屬于中藥相殺配伍的范疇［5］，其中來自雷公藤的二萜、三萜類成分和金錢草所含的黃酮類成分均具有抗腫瘤作用［6－8］。然而，迄今為止，有關雷公藤與金錢草配伍在抗腫瘤活性上增效作用的研究鮮有報道，限制了雷公藤與金錢草配伍的科學合理應用。為了探索雷公藤與金錢草配伍的抗癌增效作用，本研究制備不同質(zhì)量配比雷公藤與金錢草，選取人食管癌Eca9706細胞，通過體外MTT法觀測雷公藤與金錢草配伍對人食管癌Eca9706細胞抗癌增效作用的質(zhì)量配比，結(jié)果顯示，雷公藤與金錢草配伍的醇提取物對體外人食管癌Eca9706細胞具有抗癌增效作用，二者質(zhì)量配比應在2∶1～4∶1，且尤以在2∶1作用為佳，提示通過聯(lián)合金錢草用藥一方面可以對雷公藤起到抗癌增效作用，另一方面還可起到降低雷公藤用量從而以降低其中毒風險。此外，本研究通過體外MTT法觀測了雷公藤與金錢草配伍抗癌增效作用的劑量效應關系，結(jié)果顯示，雷公藤與金錢草質(zhì)量配比為2∶1的醇提取物，在濃度為50～400μg/ml對人食管癌Eca9706細胞的抗癌增效作用具有良好的劑量效應關系，其IC50值為316μg/ml;進一步分析顯示，雷公藤與金錢草配伍醇提取物濃度為300～400 μg/m l比5－Fu對人食管癌Eca9706細胞的抗癌增效作用強。本研究將為雷公藤與金錢草配伍抗癌尤其在防治食管癌的應用提供臨床前初步實驗依據(jù)。

本研究采用MTT法從體外細胞實驗角度觀察了雷公藤與金錢草配伍抗癌增效作用的最佳質(zhì)量配比及其劑量效應關系，證實了雷公藤與金錢草配伍的抗癌增效作用，方法正確，結(jié)果可靠。眾所周知，藥物經(jīng)體外實驗取得的結(jié)果并不能完全反映其體內(nèi)過程，而本文尚未考察雷公藤與金錢草配伍體內(nèi)抗癌增效作用，是本研究的不足之一;進一步探討二者配伍的體內(nèi)抗癌增效作用及其機制，將是下階段重要的研究方向之一。此外，下階段深入研究不同質(zhì)量配比的化學基礎變化與抗癌增效作用的相關性及差異，從化學角度揭示雷公藤與金錢草配伍抗癌增效作用的科學內(nèi)涵，將會推動雷公藤與金錢草配伍的應用進程。

利益沖突聲明:本課題未涉及任何廠家及相關雇主或其他經(jīng)濟組織直接或間接的經(jīng)濟或利益的贊助。無利益沖突。

表2對照組、雷公藤組、金錢草組及不同濃度醇提取物組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較(x±s，%)Table 2 Comparison of Eca9706 cell inhibition rate of ethanol extract among the eight groups

表3對照組、5－Fu組、不同濃度醇提取物組人食管癌Eca9706細胞增殖抑制率比較(x±s，%)Table 3 Comparison of Eca9706 cell inhibition rate among control group，5－Fu group and groups of different concentrations of ethanol extract

［1］Wang JM，Jia YM，Cui Y．Research progress and strategy in toxicity of Tripterygium wilfordii Hook．f．with triptolide as the main anticancer bioactive component［J］．Lishizhen Medicine and Materia Medica Research，2012，23(2):1324－1326．(in Chinese)王君明，賈玉梅，崔瑛．基于以雷公藤甲素為主要抗癌活性成分的雷公藤毒性研究進展及對策［J］．時珍國醫(yī)國藥，2012，23 (2):1324－1326．

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Com ponent Ratio and Dose－response Relationship of Tripterygium W ilfordii Combined W ith Lysimachia Christinae in Inhibiting Esophageal Cells

WANG Jun－ming，DAIYong－xia，CHEN Yu－long，et al．Collaborative Innovation Center for Respiratory Disease Diagnosis and Treatment＆Chinese Medicine Development of Henan Province，Henan University of TCM，Zhengzhou 450046，China

【Abstract】BackgroundTripterygium wilfordii(LGT)/Lysimachia Christina(JQC)compatibility has bases in the theory of traditional Chinesemedicine(TCM)，clinical application and modern research．However，until now，research on their anti－esophageal cancer efficiency has been rarely reported．Objective To investigate the of optimal component ratio and doseresponse relationship of LGT combined with JQC in inhibiting esophageal cells．M ethods In December 2013，human Eca9706 esophageal cancer cells were selected and were divided into eight groups including control，LGT，JQC，1∶4，1∶2，1∶1，2∶1 and 4∶1 groups，and thewater extracts and ethanol extractswere prepared．MTT assay was used to determine the inhibition rate of cell proliferation，and thus the optimal component ratio of LGT combined with JQC in inhibiting Eca9706 cells was determined．The group with the optimal ratio was further divided into control group，5－Fu group and groups with different concentrations of ethanol extracts(50，100，200，300 and 400μg/ml group)．Results Compared with control group，LGT group，JQC group，1∶4 group，1∶2 group，1∶1 group，2∶1 group and 4∶1 group were higher in the Eca9706 cell inhibition rate ofwater extract(P＜0．05);compared with LGT group，JQC group，1∶4 group，1∶2 group，1∶1 group，2∶1 group and 4∶1 group were higher in the Eca9706 cell inhibition rate of water extract(P＜0．05);JQC group，1∶4 group，1∶2 group，1∶1 group，2∶1 group and 4∶1 group were not significantly different in Eca9706 cell inhibition rate of water extract(P＞0．05)．Compared with control group，LGT group，JQC group，1∶4 group，1∶2 group，1∶1 group，2∶1 group and 4∶1 group were higher in the Eca9706 cell inhibition rate of ethanol extract(P＜0．05);compared with LGT group，JQC group，1∶4 group and 1∶2 group were lower in Eca9706 cell inhibition rate of ethanol extract(P＜0．05)，and 2∶1 group and 4∶1 group were higher in the Eca9706 cell inhibition rate of ethanol extract(P＜0．05);compared with JQC group，1∶1 group，2∶1group and 4∶1 group were higher in the Eca9706 cell in hibition rate of ethanol extract(P＞0．05);compared with 2∶1 group，4∶1 group was lower in the Eca9706 cell inhibition rate of ethanol extract(P＜0．05)．The optimal component ratio of of LGT combined with JQC in inhibiting Eca9706 cellswas2∶1．Compared with control group，5－Fu group，50μg/ml group，100μg/ml group，200μg/m l group，300μg/m l group and 400μg/ml group were higher in Eca9706 cell inhibition rate(P＜0．05);compared with 5－Fu group，50μg/m l group，100μg/ml group and 200μg/ml group were lower in Eca9706 cell inhibition rate(P＜0．05)，and 300μg/ml group and 400μg/ml group were higher in Eca9706 cell inhibition rate(P＜0．05);50μg/ml group，100μg/ml group，200μg/ml group，300μg/ml group and 400μg/ml group were significantly different in Eca9706 cell inhibition rate(P＜0．05)．IC50value was 316μg/ml．Conclusion The ethanol extract of LGT－JQC compatibility has synergistic effect on Eca9706 cell proliferation，The ethanol extract of LGT－JQC with the optimal component ratio of 2∶1 and a concentration of 50－400μg/ml shows obvious dose－response relationship in inhibiting the proliferation of Eca9706 cells．

Esophageal neoplasms;Tripterygium wilfordii;Lysimachia christinae;Compatibility(TCD);Doseresponse relationship;Drug

R 735．1

A

10．3969/j．issn．1007－9572．2015．36．020

2015－04－15;

2015－08－27)

(本文編輯:陳素芳)

國家自然科學基金青年科學基金項目(81503269);中國博士后科學基金(2012M521412);河南中醫(yī)學院省屬高?；究蒲袠I(yè)務專項人才培養(yǎng)項目(2014KYYWF－QN01);河南省高等學校青年骨干教師資助計劃(2014GGJS－072);河南中醫(yī)學院博士科研基金(BSJJ2010－22)

450046河南省鄭州市，河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心(王君明，苗明三，張月月，崔瑛)，藥學院(王君明，張月月，崔瑛)，分子生物學實驗中心(陳玉龍)，基礎醫(yī)學院(李曉冰);鄭州澍青醫(yī)學高等?？茖W?；A醫(yī)學部(代永霞);鄭州大學化學與分子工程學院(屈凌波)

王君明，450046河南省鄭州市，河南中醫(yī)學院呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心＆藥學院;

E－mail:mjw98_2010@163．com

屈凌波，450001河南省鄭州市，鄭州大學化學與分子工程學院;E－mail:qulingbo@zzu．edu．cn