丹參酮類化合物對髓系白血病的作用機制研究進展

向 洪，王春森，李 慧

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

△通訊作者

丹參酮類化合物對髓系白血病的作用機制研究進展

向 洪1，2，王春森2△，李 慧2

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610072；2.川北醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000)

丹參是臨床常用的活血化瘀藥物之一，由于價格低廉、療效確切，長期廣泛應(yīng)用于心血管系統(tǒng)疾病。丹參酮類化合物因其獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，具有廣泛的抗腫瘤作用，是目前研究的丹參的主要抗腫瘤活性成分。大量體內(nèi)外實驗證明，丹參酮類化合物對髓系白血病細胞有細胞毒作用。同時有報道認為丹參酮類化合物可以抑制JAK/STAT3信號通路，降低P-gp表達，逆轉(zhuǎn)多耐藥，抑制NF-κB的表達，有潛在的靶向治療髓細胞白血病的作用。本文就丹參酮類常見化合物的結(jié)構(gòu)、抗腫瘤的構(gòu)效關(guān)系及丹參酮類化合物對髓系白血病的作用及其機制做一綜述。

髓細胞白血??；丹參酮；作用

髓細胞白血病是一種異質(zhì)性的惡性腫瘤，也是血液系統(tǒng)常見的疾病之一。髓系白血病(Myeloid leukemia)按自然病程及腫瘤細胞的成熟程度可以分為急性和慢性兩大類。急性髓細胞白血病是成人白血病中最常見的類型之一，同時也是預(yù)后最差的白血病類型。其致死率高，約有半數(shù)以上的成年患者及90%的老年患者死于該病[1]。慢性髓細胞白血病占成人白血病的15%，隨著酪氨酸激酶抑制劑的應(yīng)用，其臨床預(yù)后有顯著的提高。但包括異基因骨髓移植在內(nèi)的經(jīng)典治療手段都存在著副作用大、耐藥、容易復(fù)發(fā)及老年患者不易耐受等問題，因此，髓細胞白血病的治療仍面臨著嚴峻的挑戰(zhàn)。中藥抗癌已有數(shù)百年的歷史，臨床常以單藥或復(fù)方制劑應(yīng)用于白血病的輔助治療。與傳統(tǒng)西醫(yī)化療藥物相比，中醫(yī)藥具有延長或阻止白血病復(fù)發(fā)、預(yù)防及逆轉(zhuǎn)白血病多耐藥以及防治白血病治療相關(guān)并發(fā)癥等優(yōu)勢[2，3]。目前研究表明，中藥及其提取物，如夾竹桃、野生甘菊、葛根素、當(dāng)歸多糖、半枝蓮、苦參、蟾蜍、丹參酮、 魚藤素、β-七葉皂苷等有抗白血病的作用。傳統(tǒng)中醫(yī)以“扶正祛邪”為原則治療腫瘤疾病，常用活血化瘀藥物祛邪。丹參為常用的活血化瘀藥物，臨床常用于心血管疾病，也用于腫瘤的輔助治療。丹參酮作為丹參根部的乙醚或乙醇提取物，是丹參抗腫瘤的主要有效成分。近年來大量研究證實，丹參酮類化合物對急性髓細胞白血病細胞有抑制增殖與誘導(dǎo)分化、凋亡的作用[4～6]。同時有研究表明在腫瘤細胞內(nèi)，丹參酮可以降低P-gp、NF-κB的表達[7，8]。以上研究證實丹參酮類化合物應(yīng)用于髓細胞白血病，有潛在的抗白血病的臨床價值。

1 丹參酮類化合物的結(jié)構(gòu)及抗腫瘤作用的構(gòu)效關(guān)系

丹參的活性成分分為脂溶性和水溶性兩種，水溶性活性成分主要為酚酸類化合物，脂溶性的活性成分主要為二萜醌類化合物。二萜醌類化合物骨架上多具有三元或四元碳環(huán)的對醌或鄰醌結(jié)構(gòu)，統(tǒng)稱為丹參酮類化合物。隨著色譜和光譜技術(shù)的發(fā)展，丹參酮類化合物的分離和鑒定也有了長足的進展。目前，已分離出的丹參酮類化合物有數(shù)十種成分，主要有丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、次甲丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ、羥基丹參酮ⅡA、丹參新酮等[9]。

丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ是丹參中最主要的丹參酮類化合物，其含量也較高，均為鄰醌型的二萜醌類化合物[10]。這四種化合物均以1，2臨醌為基本母核，結(jié)構(gòu)差異表現(xiàn)為A環(huán)與C環(huán)的不同(圖1)。其中二氫丹參酮Ⅰ與丹參酮Ⅰ的A環(huán)為芳環(huán)，丹參酮ⅡA與隱丹參酮的A環(huán)為脂環(huán)。二氫丹參酮Ⅰ與隱丹參酮的C環(huán)為二氫呋喃環(huán)，丹參酮Ⅰ與丹參酮ⅡA的C環(huán)為呋喃環(huán)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮類化合物的菲醌結(jié)構(gòu)是其抗腫瘤的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，但各種化合物因其A環(huán)與C環(huán)的結(jié)構(gòu)差異，抗腫瘤的療效不一。葉因濤等通過研究丹參酮類化合物對HeLa細胞、SPC-A-1細胞、NB4 細胞、K562細胞的生長抑制與構(gòu)效關(guān)系證明：丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、二氫丹參酮Ⅰ均能有效抑制腫瘤細胞生長，但A環(huán)為芳環(huán)的化合物(二氫丹參酮Ⅰ與丹參酮Ⅰ)的細胞毒性作用優(yōu)于A環(huán)為脂環(huán)的丹參酮類化合物(丹參酮ⅡA與隱丹參酮)。A環(huán)為芳環(huán)，可以使丹參酮類化合物的B環(huán)和C環(huán)的夾角減小，增強藥物的細胞毒性作用。同時，認為二氫丹參酮Ⅰ的細胞毒性強于丹參酮Ⅰ，是由于兩種化合物的C環(huán)結(jié)構(gòu)差異，認為二氫呋喃環(huán)的毒性作用優(yōu)于呋喃環(huán)。但是該結(jié)論卻難以解釋實驗的另一結(jié)果，即C環(huán)為呋喃環(huán)的丹參酮ⅡA對腫瘤細胞的作用卻優(yōu)于C環(huán)為二氫呋喃環(huán)的隱丹參酮[11～14]。

圖1 丹參酮類化合物的結(jié)構(gòu) a：丹參酮類化合物的基本結(jié)構(gòu)；b：二氫丹參酮Ⅰ；c：丹參酮Ⅰ；d：丹參酮ⅡA；e：隱丹參酮

2 丹參酮類化合物對髓系白血病的作用及其機制

目前，髓細胞白血病的臨床治療仍以聯(lián)合化療和干細胞移植為主?；煷嬖诟弊饔么?，易耐藥及早期復(fù)發(fā)等缺陷。因此，尋找高效低毒的治療藥物，是當(dāng)前研究領(lǐng)域的熱點。大量體外研究證實，丹參酮類化合物有抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等多種腫瘤細胞的作用。同時研究表明，丹參酮類化合物對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的增殖抑制與誘導(dǎo)分化、凋亡作用尤其顯著[15，16]。

2.1 抑制髓系白血病細胞增殖和DNA合成 丹參酮類化合物的菲環(huán)結(jié)構(gòu)可以與DNA結(jié)合，發(fā)揮其抗腫瘤的作用。丹參酮類化合物的呋喃環(huán)、醌類結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生自由基，引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA功能障礙，從而抑制DNA合成。通過抑制DNA合成，阻滯腫瘤細胞周期G1期進入S期，延長細胞周期，抑制腫瘤細胞的增殖作用。體外實驗顯示，人早幼粒細胞白血病(NB4)、維甲酸耐藥的NB4(MR2)、紅白血病(K562)細胞被丹參酮阻滯于G0/G1期，S期細胞減少[16]。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡 丹參酮類化合物作用于腫瘤細胞，可以激活信號通路，激活內(nèi)切酶等效應(yīng)分子，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。介導(dǎo)細胞凋亡的三大途徑，分別為線粒體信號通路、死亡受體信號途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑。它們介導(dǎo)的凋亡上游事件機制不盡相同，但分別通過激活Caspase-9、Caspase-8、Caspase-12，最終均引起凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)酶Caspase-3激活。正常情況下，Caspase-3 以無活性的酶原形式存在，廣泛分布于各種不同類型的細胞中，其相對分子質(zhì)量為32000，通過Asp-28-Ser29 和Asp175-Ser-176兩個位點酶切后而激活。激活后的Caspases-3 相對分子質(zhì)量為17000，可進一步激活Caspases 活化的核酸內(nèi)切酶(CAD)，活化的CAD可切割DNA，導(dǎo)致細胞發(fā)生凋亡。多數(shù)資料顯示，藥物或者某些生物活性因子都是通過激活Caspases 途徑開始，最終產(chǎn)生誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用[17]。實驗證明，丹參酮ⅡA可以激活Caspases-3，誘導(dǎo)白血病細胞凋亡[18，19]。Li等對比單獨或聯(lián)合丹參酮ⅡA及三氧化二砷作用于維甲酸耐藥的急性早幼粒細胞株的效果，發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA與三氧化二砷對該細胞株的誘導(dǎo)凋亡作用有協(xié)同性。丹參酮ⅡA是通過激活Caspases-3、激活Caspases-8、上調(diào)腫瘤壞死因子-α的表達、釋放細胞色素C，改變線粒體跨膜電位等作用機制誘導(dǎo)維甲酸耐藥的急性早幼粒細胞株的凋亡[20]。葛宇清等對K562 細胞進行體外培養(yǎng)，采用不同濃度的隱丹參酮作用于K562 細胞[21]。該實驗認為隱丹參酮可以增加Bax/Bcl-2蛋白的表達，下調(diào)線粒體膜電位，增加細胞膜通透性和釋放到胞漿的Cyt C，激活促凋亡蛋白Caspase-3、Caspase-9 和PARP，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

2.3 誘導(dǎo)腫瘤細胞分化 丹參酮可以誘導(dǎo)腫瘤細胞逆轉(zhuǎn)，促使腫瘤細胞重新向正常成熟的方向分化。丹參酮ⅡA可以通過調(diào)控分化等多種相關(guān)基因，誘導(dǎo)白血病細胞分化[22]。梁勇等選用臨床初治、復(fù)發(fā)及維甲酸耐藥的急性早幼粒細胞白血病患者的原代細胞進行培養(yǎng)，對丹參酮ⅡA與維甲酸的作用進行對比[23]。體外實驗結(jié)果表明，對初治、復(fù)發(fā)病例、ATRA繼發(fā)耐藥的病例的原代細胞，丹參酮ⅡA均有誘導(dǎo)細胞分化的作用。Kaiji等采用0、0.1、1.0和10 mg/L 四個不同濃度的丹參酮ⅡA作用于NB4細胞株，48 h后采用逆轉(zhuǎn)錄——聚合酶鏈反應(yīng)和Western blot法檢測各組細胞CHOP蛋白(CAAT增強子結(jié)合蛋白同源蛋白)表達水平[6]。丹參酮ⅡA濃度為10 mg/L時，CHOP蛋白表達水平下調(diào)，NB4細胞出現(xiàn)顯著分化。因此，認為CHOP在丹參酮ⅡA作用NB4細胞過程中起著負向調(diào)節(jié)作用。流式細胞術(shù)檢測結(jié)果表明單純抑制CHOP的表達不能明顯增強凋亡效應(yīng)，聯(lián)合10 mg/L Tan 1I A進行干預(yù)，則出現(xiàn)顯著的凋亡作用，并顯示了良好的細胞分化作用。

2.4 影響JAK/STAT通路 JAK家族是一組受體相關(guān)蛋白酪氨酸激酶，是細胞因子受體的細胞內(nèi)信號效應(yīng)器，其家族成員有JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK的異常激活或失活，在炎癥、免疫性疾病以及惡性腫瘤的發(fā)生起著重要的作用[24]。STAT蛋白是JAK的重要底物之一，是一種細胞質(zhì)內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子。STAT蛋白可以進入細胞核，刺激生長因子和細胞因子，誘導(dǎo)相應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄。STAT蛋白異?？梢约せ畎┌Y細胞周期，導(dǎo)致細胞生存和衰老調(diào)節(jié)異常，在癌癥細胞的生物活動里起著重要的作用[25]。JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)基因的產(chǎn)物可以參與各種細胞生物過程，如細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥等。白血病細胞的JAK/STAT信號通路異常激活，白血病患者體內(nèi)JAK/STAT信號通路也異?；罨?，JAK/STAT信號通路可能成為白血病治療的潛在靶點[26，27]。Ji等分別采用丹參酮IIA與隱丹參酮作用于K562細胞株(慢性髓細胞白血病細胞株)，進行體外實驗研究，探討丹參酮IIA與隱丹參酮對K562細胞株的JAK/STAT信號通路的影響[28]。研究發(fā)現(xiàn)丹參酮IIA與隱丹參酮均對細胞有增殖抑制作用，其增殖抑制作用與藥物劑量有依賴性。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物IC50值約為20 μmol/l，藥物細胞毒性作用無顯著差異。通過Western blot和凝膠電泳分析認為丹參酮IIA抑制STAT5細胞通路，不抑制STAT3通路。丹參酮IIA導(dǎo)致JAK2的去磷酸化，但是對JAK1無作用。與丹參酮IIA不同，隱丹參酮抑制STAT3細胞通路，不抑制STAT5通路。JAK2是在細胞中STAT3或STAT5的上游激酶，隱丹參酮也可以抑制JAK2磷酸化。

2.5 具有逆轉(zhuǎn)多耐藥(multidrug resistance，MDR)作用 MDR是腫瘤化療失敗的主要因素之一，最常見的機制是一種分子量為170kd的跨膜蛋白在腫瘤細胞中過度表達。這種跨膜蛋白由1280個氨基酸殘基組成，依賴ATP水解提供的能量，將藥物從細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運至細胞外，降低細胞內(nèi)化療藥物的濃度。P-gp少量表達于許多正常人體組織中，在很多惡性腫瘤細胞高表達。P-gp也被證實高表達于白血病，但在各個亞型表達不一，表達高者預(yù)后較差[29]。丹參酮可以顯著降低P-gp的表達，逆轉(zhuǎn)MDR[30]。Li等采用10 mg/ml 、20 mg/ml的丹參酮IIA單獨或聯(lián)合三氧化二砷作用于耐維甲酸的NB4細胞株[31]。實驗發(fā)現(xiàn)三氧化二砷聯(lián)合使用丹參酮IIA組對細胞的抑制率顯著高于單獨使用三氧化二砷組，丹參酮IIA可以降低耐維甲酸的NB4細胞株的P-gp表達。作者認為丹參酮IIA與三氧化二砷誘導(dǎo)耐維甲酸的NB4細胞株凋亡有協(xié)同作用，同時可以降低P-gp的表達。

2.6 可能存在靶向治療白血病干細胞作用 目前認為由于髓細胞白血病干細胞的存在，維持著髓系白血病的生長、復(fù)發(fā)、耐藥。由于95%的干細胞處于G0休眠期，細胞周期特異性化療藥物作用于白血病干細胞(LSC)效果較差，導(dǎo)致聯(lián)合化療時耐藥及復(fù)發(fā)[32]。因此，靶向治療髓細胞白血病干細胞是治療髓細胞白血病的根本。Guzman等認為，與造血干細胞(HSC)不同，在LSC中轉(zhuǎn)錄因子NF-κB持續(xù)激活[33]。NF-κB異?；钴S于各種惡性血液病，可以抗凋亡，促進腫瘤細胞增殖。白血病干細胞中NF-κB因子持續(xù)激活，因此，NF-κB可能是一個潛在的白血病干細胞靶向治療的靶點[34]。有資料報道，NF-κB的藥物抑制劑治療可以有效地治療白血病[35]。Su等報道，丹參酮IIA可以抑制NF-κB的表達[36]。

3 展望

綜上所述，丹參酮類化合物應(yīng)用于髓細胞白血病，可以抑制髓系白血病細胞增殖和DNA合成、引起凋亡的關(guān)鍵效應(yīng)酶Caspase-3激活、誘導(dǎo)白血病細胞分化、抑制JAK/STAT信號通路、降低P-gp的表達、抑制NF-κB的表達等作用。這些作用證明酮類化合物可以同時靶向治療白血病細胞和白血病干細胞，逆轉(zhuǎn)多耐藥，有潛在的臨床價值。同時與傳統(tǒng)經(jīng)典化療藥物相比，具有副作用小的優(yōu)勢。若能對丹參酮類化合物針對急性髓細胞白血病的作用進行系列的體外研究，同時證實其在臨床也具有抗腫瘤、抗腫瘤干細胞、逆轉(zhuǎn)MDR活性作用，將獲益于髓細胞白血病患者。

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Progress of tanshinones on myeloid leukemia

XIANG Hong1，2，WANG Chun-sen2，LI Hui2

R557

B

1672-6170(2015)01-0165-04

2014-07-24；

2014-11-20)