細(xì)胞出了什么問(wèn)題？

欒兆琳

大眾健康：癌癥到底是一種什么??？

田?。哼@是個(gè)既可笑又無(wú)奈的問(wèn)題，同時(shí)也是最基礎(chǔ)的問(wèn)題，回答不了這個(gè)問(wèn)題，就無(wú)法正確理解癌癥，更不能有效的預(yù)防和治療癌癥。

一般而言，病發(fā)生在哪個(gè)部位，就說(shuō)是哪里的病，比如肝硬化發(fā)生在肝上，稱為“肝硬化”；心臟病發(fā)生在心臟，稱為“心臟病”。癌癥也是這樣劃分的，比如癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)在肝上，就叫“肝癌”，但是癌相較其它的病而言，似乎又不大相同，癌細(xì)胞可以產(chǎn)生和擴(kuò)散到身體任何地方，癌癥也可以發(fā)生在身體的幾乎任何地方，從頭到腳，有細(xì)胞的地方就有可能長(zhǎng)。

似乎沒(méi)有任何一種其它的病可能發(fā)生在我們身體所有的部位。那么癌就是一種“細(xì)胞病”了吧？那細(xì)胞出了什么問(wèn)題呢？

研究者們?yōu)榇瞬粩噙M(jìn)行各種研究，雖然在一些特定的癌，如“慢性粒性白血病”的形成機(jī)理上取得突破。但是也沒(méi)能解釋普遍的腫瘤發(fā)生規(guī)律，而研究者們通過(guò)大量的研究，越來(lái)越傾向于一個(gè)答案，即腫瘤既不只是某個(gè)蛋白，也不只是幾個(gè)基因出了問(wèn)題而導(dǎo)致的，而是“一大堆”的基因，“一大堆”的蛋白，而引起的“一大堆”的細(xì)胞功能都出了問(wèn)題。

大眾健康：那么誰(shuí)左右了這一大堆的基因，一大堆的蛋白呢？

田?。嚎茖W(xué)家們傾向于我們通常所說(shuō)的“基因組”，也就是所有基因的總和以及基因的排列方式的總和。腫瘤，被認(rèn)為是一種基因組病。當(dāng)發(fā)生腫瘤時(shí)，細(xì)胞的基因組發(fā)生了“突變”，這就是“病因”。細(xì)胞的基因組在自身復(fù)制或者被外界因素影響時(shí)不斷的產(chǎn)生突變，大部分的突變細(xì)胞都自然代謝掉或者被我們的免疫系統(tǒng)殺死了，只有極少的突變能夠躲過(guò)強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)而生存下來(lái)，這些留下來(lái)的如果超越了細(xì)胞的周期限制，變成“不死”的細(xì)胞，進(jìn)一步的獲得了不斷增殖的能力，而且有一些不安于留在原來(lái)的位置，喜歡到處流竄，一般都是先隨著血液和淋巴系統(tǒng)，轉(zhuǎn)移到近處的淋巴結(jié)，而后就可能到各個(gè)臟器去。

大眾健康：癌癥會(huì)遺傳嗎？

田?。哼@又不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題，無(wú)法直接回答“是”或者“否”，因?yàn)榘┌Y的類型太多了，病因也不單一。絕大部分的腫瘤并沒(méi)有十分典型的遺傳病特征，更多是符合“復(fù)雜”疾病的規(guī)律，也就是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。而大約5%～10%的癌癥患者確實(shí)攜帶一些已知的遺傳因素，例如BRCA1和BRCA2突變導(dǎo)致的乳腺癌， BRCA1/2是兩種具有抑制惡性腫瘤發(fā)生的基因，在調(diào)節(jié)人體細(xì)胞的復(fù)制、遺傳物質(zhì)DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞的正常生長(zhǎng)方面有重要作用。擁有這個(gè)基因突變的家族傾向于具有高乳腺癌發(fā)生率 ，通常發(fā)生在較年輕時(shí)，病人的兩側(cè)乳房都生癌，且同時(shí)患有卵巢癌。遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌（HNPCC），是一種常染色體顯性遺傳病，與MSH2等基因突變相關(guān)。

2013年5月好萊塢明星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）自曝已經(jīng)接受了預(yù)防性乳房切除術(shù)，以降低罹癌風(fēng)險(xiǎn)。而真正的原因是由于朱莉母親給她遺傳了突變的BRCA1基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的幾率都比較高，分別是87%和50%。近期朱莉又宣布已經(jīng)切除卵巢，也是一種預(yù)防性切除。

大眾健康：癌癥有哪些診斷方式？

田埂：既然說(shuō)是腫瘤，那么肯定有腫塊，但其實(shí)腫塊的形成可能是由于炎癥、寄生蟲(chóng)、器官肥大等引起的，所以詳細(xì)的查體很重要，腫瘤的部位、形態(tài)、硬度、活動(dòng)度及與周?chē)M織關(guān)系，同時(shí)進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)檢查。

影像學(xué)診斷影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤的診斷起著重要作用。包括X線透視、攝片、造影、斷層掃描、超聲波檢查、放射性核素掃描以及選擇性血管造影等等，都可為腫瘤提供確切的定位診斷。其中PET-CT被稱為目前影像學(xué)的“終極檢測(cè)”，這一技術(shù)將PET與CT完美融為一體，PET是英文 Positron Emission Tomography的縮寫(xiě)，全稱為正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像，由PET提供病灶詳盡的功能與代謝等分子信息，而CT提供病灶的精確解剖定位，一次顯像可獲得全身各方位的斷層圖像， 具有靈敏、準(zhǔn)確、特異及定位精確等特點(diǎn)，可一目了然的了解全身整體狀況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的。有了PET-CT的指導(dǎo)，可以進(jìn)行個(gè)體化的放療，針對(duì)腫瘤組織大小位置特征，控制劑量，也可以更好的指導(dǎo)臨床手術(shù)。

手術(shù)或者活檢獲取病灶組織后，就可以進(jìn)行酶學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)的檢測(cè)進(jìn)一步確認(rèn)腫瘤的分型和特征。通過(guò)腫瘤組織里的蛋白和免疫學(xué)特征進(jìn)行檢測(cè)，其中最重要的，或者說(shuō)臨床上指導(dǎo)意義最大的是病理學(xué)的檢測(cè)。

病理學(xué)診斷病理學(xué)（Pathology）一詞，源于古希臘的詞根pathos （π？θο？），意思是“經(jīng)驗(yàn)”和“痛苦”的意思，-logia （-λογ？α）則是“報(bào)告”的意思，直譯過(guò)來(lái)就是“經(jīng)驗(yàn)報(bào)告”，也就是有經(jīng)驗(yàn)的人通過(guò)觀察到的現(xiàn)象和自己的經(jīng)驗(yàn)，給出的關(guān)于疾病診斷的描述?，F(xiàn)代的病理學(xué)，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和診斷學(xué)的最重要的組成部分?，F(xiàn)代病理檢查是用以檢查機(jī)體器官、組織或細(xì)胞中的病理改變的形態(tài)學(xué)方法。腫瘤手術(shù)病理檢查的目的，一是為了明確診斷及驗(yàn)證術(shù)前的診斷，提高臨床的診斷水平；二是診斷明確后，可決定下步治療方案及評(píng)估預(yù)后，進(jìn)行綜合治療，提高治療水平?？梢哉f(shuō)現(xiàn)代的腫瘤治療，離開(kāi)病理就是無(wú)根之水。而目前的腫瘤病理學(xué)已經(jīng)進(jìn)入組化、免疫組化、分子生物學(xué)及癌基因檢查的水平上。

分子病理學(xué)是通過(guò)研究來(lái)自器官、組織、體液中的分子來(lái)診斷疾病的學(xué)科。通過(guò)運(yùn)用分子和遺傳學(xué)方法對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷和分類，設(shè)計(jì)和驗(yàn)證對(duì)治療反應(yīng)和病情發(fā)展有預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)記物，了解不同的基因?qū)δ[瘤的個(gè)體易感性，以及環(huán)境因素和生活方式對(duì)腫瘤發(fā)生的影響。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種“組學(xué)”數(shù)據(jù)的應(yīng)用，特別是“高通量測(cè)序技術(shù)”在分子病理學(xué)方面的應(yīng)用，為病理學(xué)家提供了前所未有的信息，通過(guò)這些信息可以為臨床提供更多的指導(dǎo)，特別是腫瘤分型、藥物靶點(diǎn)，以及預(yù)后等的指導(dǎo)，對(duì)腫瘤治療有非凡的意義。

大眾健康：有沒(méi)有分子病理學(xué)應(yīng)用的成功案例？

田?。?012年華盛頓大學(xué)的一位專門(mén)研究白血病的醫(yī)生Lukas Wartman自己不幸患上了這種癌癥。在化療和骨髓移植并未完全見(jiàn)效的情況下，他的同事們?yōu)樗哪[瘤細(xì)胞及健康細(xì)胞進(jìn)行了基因組測(cè)序并進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)FLT3基因的異常表達(dá)導(dǎo)致了這種疾病，而后輝瑞制藥免費(fèi)提供了FLT3基因的抑制劑舒尼替尼，在有針對(duì)性的治療下白血病得到了控制。這就是分子病理學(xué)應(yīng)用的最真實(shí)的案例。

大眾健康：癌癥能治愈嗎？

田?。捍鸢甘强隙ǖ?。任何一種腫瘤，都不是無(wú)緣無(wú)故的發(fā)生，也不會(huì)無(wú)緣無(wú)故的“消失”。既然有病因，就應(yīng)該可以治療。可是，患者被發(fā)現(xiàn)是腫瘤的時(shí)候一般已經(jīng)太晚了，治療已經(jīng)無(wú)效了。如果我們把身體比喻為一部機(jī)器，那么剛開(kāi)始可能是螺絲壞了，而后因?yàn)槁萁z壞搞得這個(gè)螺絲連接的部件壞了，部件壞又引發(fā)機(jī)器的部分功能出現(xiàn)問(wèn)題，進(jìn)而影響到整部機(jī)器報(bào)廢。腫瘤發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，往往類似機(jī)器的重要功能出問(wèn)題的階段，很難修好了，如果在螺絲壞的階段發(fā)現(xiàn)，那么大部分都能得到很好的治愈。所以癌癥是可以治愈的，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)早治療。

大眾健康：癌癥治療都有哪些方式？

田?。弘m然腫瘤的突變類型很復(fù)雜，但是通過(guò)科學(xué)家的不懈努力，腫瘤的治療方法也有了長(zhǎng)足的進(jìn)步。目前臨床上在使用的治療方法分為：手術(shù)、放射治療、化學(xué)藥物治療、靶向治療和生物治療等，其中前三種最為常見(jiàn)，也是目前腫瘤治療的“三板斧”。當(dāng)然，中醫(yī)治療也是其中一種。

大眾健康：近年來(lái)，靶向治療和生物治療逐漸興起。那么什么是靶向治療呢？

田?。喊邢蛑委煟窃诩?xì)胞分子水平上，針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)（可以是腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的一個(gè)蛋白分子，也可以是一個(gè)基因片段），來(lái)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來(lái)相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而理論上不會(huì)波及腫瘤周?chē)恼＝M織細(xì)胞。許多基于不同原理的靶向藥物已經(jīng)得到了批準(zhǔn)，包括：激素治療、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、基因表達(dá)調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑、血管生成抑制劑、毒素傳遞分子等。

大眾健康：請(qǐng)列舉幾種成熟的靶向治療藥物及其治療的原理。

田埂：著名的費(fèi)城染色體（ph染色體），指患者的染色體發(fā)生移位，表現(xiàn)為9號(hào)染色體長(zhǎng)臂移至22號(hào)染色體短臂上，造成了兩個(gè)基因BCR和ABL兩個(gè)基因的融合。Bcr/Abl融合基因在大部分慢性粒性白血?。–ML），部分急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），及少數(shù)急性髓性細(xì)胞白血?。ˋML）有所發(fā)生。Bcr/Abl融合基因，產(chǎn)生一種新的mRNA，編碼一種新蛋白，這種蛋白具有增強(qiáng)酪氨酸激酶的活性，改變了“一大堆”細(xì)胞功能，并抑制了凋亡的發(fā)生，所以，細(xì)胞就開(kāi)始“瘋狂”擴(kuò)增了。

格列衛(wèi)（Gleevec），商標(biāo)名為甲磺酸伊馬替尼，在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr/Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr/Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒性白血病（CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。格列衛(wèi)的出現(xiàn)，讓Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒性白血病得到了治愈。

選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR，Epidermal Growth Factor Receptor），是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一。HER家族在細(xì)胞生理過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。EGFR信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化等生理過(guò)程發(fā)揮重要的作用。EGFR表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，而在一些腫瘤細(xì)胞中常過(guò)表達(dá)，EGFR的過(guò)表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)、預(yù)后差有關(guān)。

易瑞沙（Iressa）或稱吉非替尼（Gefitinib）是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），易瑞沙在黃種人EGFR陽(yáng)性的NSCLC治療效果非常顯著，已經(jīng)成為經(jīng)典的靶向治療方案之一。

類似這樣的靶向治療藥物還有很多種，目前美國(guó)FDA審批了使用較多的靶向藥物（見(jiàn)圖示）。

大眾健康：這么說(shuō)，靶向藥物的使用在臨床上比較成熟了嗎？

田埂：不是的，靶向藥目前在臨床上使用依然很有限，一則是分子診斷技術(shù)的普及度不高，二則靶向藥一般都比較貴，且一旦使用不能停藥，給病人家庭帶來(lái)很大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這一情況的改善需要國(guó)內(nèi)原創(chuàng)藥物和仿制藥物研發(fā)的進(jìn)步，也有賴于醫(yī)療保險(xiǎn)體制的評(píng)估和改革。

大眾健康：再請(qǐng)您解釋下什么是生物治療。

田?。荷镏委熓沁\(yùn)用生物技術(shù)和生物制劑對(duì)從病人體內(nèi)采集的免疫細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和擴(kuò)增后回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)的方法，來(lái)激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。

目前主要的生物治療過(guò)程是從患者的外周血中采集單核細(xì)胞（PBMC），然后送到GMP工作室內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)、擴(kuò)增、誘導(dǎo)、行腫瘤抗原刺激，從而獲得能識(shí)別不同類型的免疫活性細(xì)胞，然后如同打點(diǎn)滴一樣分次回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、消除轉(zhuǎn)移病灶，達(dá)到預(yù)防和控制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的目的，實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)患者生存期、提高患者生活質(zhì)量的多重目標(biāo)。

大眾健康：中醫(yī)治療在癌癥治療中可取么？

田埂：這是一個(gè)讓很多中國(guó)人糾結(jié)的問(wèn)題。中醫(yī)中藥很大程度上是在調(diào)節(jié)免疫能力，而免疫力是抵御腫瘤最重要的環(huán)節(jié)，所以，我們也支持中醫(yī)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫，間接可以治療癌癥的觀點(diǎn)。但是前提還是很好的、明確的診斷和合理的中醫(yī)治療。

大眾健康：謝謝您！

田埂，清華大學(xué)基因組與合成生物學(xué)中心主任，博士。研究方向?yàn)榛蚪M學(xué)與合成生物學(xué)。帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)先后完成項(xiàng)目：第一個(gè)亞洲人基因組測(cè)序；國(guó)際千人基因組計(jì)劃；國(guó)際大熊貓基因組計(jì)劃；炎黃一號(hào)甲基化研究項(xiàng)目；北京空氣污染微生物研究、醫(yī)療環(huán)境感染微生物研究等。