線粒體蛋白酶對線粒體動力學的調(diào)控及機理

王稱心　宋質(zhì)銀

摘 要：線粒體是細胞的主要供能細胞器，也參與磷脂合成、氨基酸代謝等生物化學反應，同時參與鈣離子的貯存和調(diào)節(jié)，并在細胞免疫、增殖、分化、凋亡、自噬等多種生理活動中起著重要的調(diào)節(jié)作用。線粒體相互聯(lián)系，構(gòu)成線粒體網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡維持著分裂、融合的動態(tài)平衡。線粒體動力學即研究線粒體的分裂、融合、運動等方面，并且參與線粒體的質(zhì)量控制，動力學的紊亂與代謝性疾病、神經(jīng)疾病等密切相關。OPA1是調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜融合的重要蛋白，L-OPA1與S-OPA1對介導內(nèi)膜的融合非常重要。線粒體內(nèi)的蛋白酶體系通過多種機制來調(diào)節(jié)其動力學，其中很重要的機制就是剪切或降解OPA1。闡明線粒體蛋白酶的作用機理對于探明許多疾病的發(fā)病機制有著重要的意義。

關鍵詞：線粒體動力學；線粒體質(zhì)量控制；蛋白酶；OPA1；疾病

中圖分類號 Q25 文獻標識碼 A 文章編號 1007-7731（2015）10-25-05

Abstract：Mitochondria provides main source of energy for cell and also is involved in some biochemical reactions such as phospholipid synthesis and amino acid metabolism.Mitochondria regulates the level of Ca2+，which is an important signal for some physiological activities such as immunity，cell proliferation，cell differentiation，apoptosis and autophagy.Mitochondria connects with each other，forming a mitochondrial network which maintains the dynamic balance of fusion and fission.Mitochondrial dynamic is about the fusion，fission and transposition of the organelle and is invoved in mitochondrial quality control.The disorder of dynamics is related to metabolic diseases and neurological diseases.Optic atrophy 1（OPA1），which composed of L-OPA1 and S-OPA1，is of importance to regulate the fusion of mitochondrial inner membranes.The proteases in the mitochondria regulate its dynamics through a variety of mechanisms One important mechanism is to clave or degrade OPA1.Elucidating the role of mitochondrial proteases is of great significance to reveal the pathogenesis of many diseases.

Key words：Mitochondrial dynamics；Mitochondrial quality control；Proteases；OPA1；Diseases

線粒體是細胞的主要供能細胞器，有“能量工廠”之稱，同時還參與鈣離子的調(diào)節(jié)、細胞增殖、細胞分化、細胞死亡等活動。因此，線粒體的質(zhì)量調(diào)控非常重要。線粒體通過分裂、融合的動態(tài)平衡構(gòu)成線粒體網(wǎng)絡，即為線粒體動力學，線粒體動力學是線粒體質(zhì)量調(diào)控的重要方式。本文就線粒體內(nèi)的蛋白酶通過調(diào)節(jié)線粒體動力學來調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)量綜述如下。

1 線粒體的超微結(jié)構(gòu)及其功能

線粒體是普遍存在于真核生物中的細胞器，它由2層膜包裹，在光學顯微鏡下可以看到顆粒狀或短線狀，因此得名[1]。通常情況下，直徑為0.3～1.0μm，長度為1.5～3.0μm。但是，其大小和形態(tài)具有組織特異性，也會隨著細胞周期、細胞分化、細胞死亡等活動而呈現(xiàn)變化[2]。在細胞內(nèi)，有數(shù)百至數(shù)千個線粒體，它們形成相互聯(lián)系、高度動態(tài)的網(wǎng)絡，該網(wǎng)絡受到高度調(diào)控[3]。由于線粒體是細胞ATP的重要來源，被稱為“能量工廠”[1]，同時也是還原力（NADH和NADPH）的主要來源[4]。

線粒體由內(nèi)膜和外膜2層單位膜封閉包裹。外膜平展，起到與外界的屏障作用，但通透性高，主要參與膜磷脂合成、色氨酸降解、脂肪酸鏈延長等活動。內(nèi)膜富含心磷脂，通透性差，這也是質(zhì)子電化學梯度建立和ATP的合成所必需[5]。內(nèi)膜向內(nèi)折疊延伸，特化成嵴。ATP合酶附著在嵴上，嵴是氧化磷酸化的關鍵場所[6]。內(nèi)外膜之間的空間為膜間隙，其寬度比較穩(wěn)定，維持在6～8nm，并且受到精密的調(diào)控。內(nèi)膜所封閉的空間被稱為基質(zhì)，基質(zhì)中存在三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、氨基酸降解等相關的酶，以及DNA、RNA、核糖體及轉(zhuǎn)錄、翻譯所必需的重要分子[1]。大量的研究證實，線粒體除了為細胞提供能量，也是活性氧自由基ROS的主要來源，而ROS可以引起細胞損傷，引起程序性細胞死亡[7]。

線粒體對細胞的命運有著決定性的作用，它參與了細胞周期進程的調(diào)控、細胞分化、發(fā)育、免疫應答、脂類與鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)、凋亡、自噬等活動[8]。線粒體的這些功能與其結(jié)構(gòu)變化有很大的關系[9]，線粒體的結(jié)構(gòu)異常會導致很多疾病，如心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病等[2]。

2 線粒體動力學

2.1 線粒體動力學及其調(diào)控 線粒體的網(wǎng)絡是高度動態(tài)的，其結(jié)構(gòu)由融合、分裂、運動、聚集等進程來決定。而這些進程受到了嚴格的調(diào)控，它們相互協(xié)作，并應答于各種細胞信號通路及壓力應激反應。線粒體分裂和融合這2個相反的活動進程，是維持線粒體的形成和功能所必需。線粒體的融合協(xié)助各組分間信息傳遞、物質(zhì)流通，并且可以緩解暫時的功能受損。線粒體的分裂協(xié)助了線粒體運動、分布、質(zhì)量控制介導的細胞器降解（[10]。

線粒體中高度保守的蛋白，動力相關蛋白DRP（dynamin related protein）家族中的成員調(diào)節(jié)著線粒體的分裂、融合這2個相反的進程。這些蛋白的分子量都相對較大，是自我折疊、組裝的GTP酶[11]。線粒體外膜蛋白Mfn1、Mfn2，內(nèi)膜蛋白OPA1調(diào)節(jié)著線粒體的融合[3]。線粒體分裂蛋白Drp1，介導了線粒體的分離。這4個DRPs構(gòu)成了線粒體分裂融合機制的核心，并受到許多調(diào)控機制如蛋白穩(wěn)定表達、翻譯后修飾、蛋白酶水解等活動的嚴密調(diào)節(jié)。

在膜式生物釀酒酵母中，首次發(fā)現(xiàn)了DRPs的效應蛋白Mdv1，隨后又在許多后生生物中發(fā)現(xiàn)了Mff、MiD49、MiD51等效應蛋白。這些蛋白招募可溶性的Drp1至線粒體外膜。基于對Mdv1的研究，推測這些蛋白可能刺激了DRPs組裝整合成螺旋狀結(jié)構(gòu)，并包裹在線粒體周圍。Drp1的GTP酶活性結(jié)構(gòu)域位于2個相近的螺旋環(huán)之間，當GTP水解時，引起一系列構(gòu)象變化，進而引起螺旋環(huán)收縮，從而導致了線粒體的分裂。在分裂進程中，Drp1所介導的線粒體膜的重塑過程，在多個位點受到調(diào)控，包括將Drp1招募到線粒體外膜上、GTP水解、Drp1螺旋環(huán)的收縮、解聚、Drp1翻譯后修飾等。Drp1翻譯后修飾包括磷酸化、蘇素化、泛素化、亞硝基化、糖基化[12]。經(jīng)過選擇性剪切，形成了不同Drp1異形體，它們會有不同的翻譯后修飾。也有研究表明，有一些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)圍繞在線粒體周圍，它們相互結(jié)合的位點是線粒體分裂所必需的。這個過程可能涉及到ER相關蛋白INF2，myosin II所介導的actin的多聚化。

對于線粒體融合的機理，目前知之甚少。據(jù)相關報道，DRPs參與了線粒體的融合，據(jù)推測，GTP水解依賴性的構(gòu)象改變和組裝對于線粒體融合過程中膜質(zhì)的重塑、脂類的融合起著重要的作用。有實驗表明，線粒體內(nèi)膜和外膜的融合經(jīng)歷了2個不同的階段，膜聚集和脂類相融，它們都需要融合型的DRPs的參與。膜質(zhì)聚集需要融合型DRPs自組裝，隨即引起GTP水解，構(gòu)象改變，脂雙層的不穩(wěn)定，進而促進了脂質(zhì)的混合，線粒體的融合[13]。OPA1介導了線粒體內(nèi)膜的融合，在內(nèi)膜融合時，OPA1起到了類似于分子馬達的驅(qū)動作用，并需要prohibitins等蛋白的協(xié)助。線粒體去乙酰化酶Sirt3調(diào)節(jié)OPA1的乙?；潭龋阴；腛PA1活性降低[14]。在一些壓力狀態(tài)下，乙?；部梢哉{(diào)節(jié)線粒體外膜的融合，Mfn1的乙?；?，可以促進其泛素化，進而被降解。在一些特異的刺激下，Mfn1/2會被磷酸化或泛素化，進而引發(fā)了降解，從而抑制了線粒體外膜的融合。此外，Mfn2既定位在線粒體，又定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，這預示蛋白的不同定位可能是調(diào)節(jié)線粒體融合的一種方式[15]。線粒體定位的Mfn1/2與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位的Mfn2相互作用，使線粒體聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)附近。因此，線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)合位點可能直接調(diào)控了線粒體的融合。線粒體內(nèi)膜與外膜融合的機制比較復雜，還有更多的調(diào)控機制有待闡明[16]。

2.2 線粒體質(zhì)量控制與線粒體動力學 線粒體的質(zhì)量控制對于細胞避免死亡至關重要，線粒體通過多種機制來維持其穩(wěn)態(tài)。首先，線粒體有特有的蛋白酶體系來降解錯誤折疊的蛋白[17]。其次，受損的線粒體外膜的蛋白會被細胞質(zhì)中的蛋白酶清除[18]。再次，通過不停的分裂融合進程，線粒體網(wǎng)絡修復其中的受損成分，通過分裂，使受損的線粒體得以被分離，通過融合，使正常的線粒體之間的物質(zhì)得以交流[19]。另外，在氧化應激條件下，一部分線粒體通過出芽形成線粒體囊泡，這些囊泡隨后與溶酶體融合，降解線粒體中氧化損傷的蛋白。另一方面，損傷的線粒體可以形成球狀體，然后被溶酶體標記，這也許是移除受損線粒體的一種方式。最后，受損線粒體可以被自噬小體包裹來引發(fā)溶酶體依賴的線粒體自噬[19]。

有研究表明，功能受損的線粒體可以通過使融合機制失去活性或加速分裂來失去融合的能力，來抑制受損的線粒體與健康線粒體所形成的網(wǎng)絡混合。用熒光標記線粒體可以觀察到，線粒體經(jīng)歷著不停的分裂融合循環(huán)，而且表現(xiàn)出很強的異質(zhì)性[20]。通過分裂產(chǎn)生的子代線粒體，有的膜電勢升高，有的膜電勢降低。膜電勢高的線粒體被認為是質(zhì)量與功能完好的線粒體，將會進行融合。膜電勢低的線粒體通常認為是功能受損的線粒體，將會通過線粒體自噬途徑被降解。因此，線粒體的融合與分裂的動態(tài)循環(huán)，可能通過融合來保護完好的線粒體，通過分裂來清除受損的線粒體[2]。當線粒體功能受損并不嚴重時，將會引發(fā)蛋白酶的加工和OPA1的失活，進而導致線粒體內(nèi)膜的融合障礙，而不影響外膜的融合。嚴重的損傷將會激活Pink-Parkin介導的Mfn1和Mfn2的泛素化和蛋白酶體的降解，進而誘發(fā)線粒體自噬[21]。然而，在營養(yǎng)供應充分的條件下，Mfn1和Mfn2 knock out的MEF細胞系并沒有增加線粒體自噬，這預示僅有線粒體分裂并不足以引發(fā)線粒體自噬[19]?？赡艿臋C制是除了線粒體片段化，線粒體還需要功能受損或去極化來招募自噬受體蛋白，引發(fā)自噬。也有可能是體積較小的線粒體更容易被自噬體包裹，進而形成更長的線粒體。研究證明，在CCCP處理后，線粒體蛋白酶OMA1的活性升高，促進了L-OPA1的剪切，抑制了線粒體的融合，導致線粒體的片段化[14]。

3 線粒體蛋白酶對線粒體動力學的調(diào)節(jié)

3.1 線粒體中蛋白酶體系間的相互作用 線粒體穩(wěn)態(tài)的維持依賴于定位在線粒體不同部位的蛋白酶。泛素-蛋白酶體系通過外膜相關的降解（OMMAD）機制，在外膜的胞質(zhì)側(cè)對蛋白進行質(zhì)量控制。OMMAD由膜錨定的RING-finger型E3泛素連接酶和AAA-ATP酶Cdc48/p97結(jié)合被泛素化的蛋白，將它們運輸?shù)郊毎|(zhì)，進行降解[22]。有實驗表明，線粒體其他區(qū)域的蛋白可以再度定位到線粒體外膜，然后被泛素化，進而被降解[28]。

在膜間隙有可溶型的蛋白酶HtrA2/Omi和金屬蛋白酶Atp23。HtrA2/Omi是絲氨酸蛋白酶，參與調(diào)節(jié)線粒體泛素連接酶MulanE3，HtrA2/Omi的下調(diào)，會引起Mulan E3的積累，引起線粒體自噬（21）。在酵母中，Atp23具有雙重功能，既參與蛋白質(zhì)的加工組裝，又參與輔助ATP合成酶的生物合成。

2個定位于內(nèi)膜的蛋白酶復合物是線粒體質(zhì)量調(diào)控的重要執(zhí)行者，即i-AAA和m-AAA蛋白酶。i-AAA蛋白酶的催化結(jié)構(gòu)域面向膜間隙，而m-AAA的活性中心在線粒體基質(zhì)側(cè)。金屬蛋白酶OMA1和presenilin相關的菱形蛋白酶PARL（也被稱為Pcp1，Rbd1或Mdm37）也定位在線粒體內(nèi)膜[23]。OMA1在ATP的作用下，調(diào)節(jié)了錯誤折疊的多功能的內(nèi)膜蛋白Oxa1的剪切。在果蠅和哺乳動物中，PARL剪切PINK1和HtrA2/Omi。PARL在A130位剪切Pink1，并且PARL對PINK1的剪切是其適當定位所必需。一旦進入線粒體，PINK1的線粒體定位序列將會被MPP切除，形成60kd的肽段。經(jīng)PARL在A130剪切后，形成52kd的肽段，并以一種未知的機制并釋放到細胞質(zhì)基質(zhì)中。更重要的是，依賴于PARL的剪切，PINK1招募下游的功能蛋白Parkin到受損的線粒體，來起始線粒體自噬，而線粒體自噬是一種重要的線粒體質(zhì)量調(diào)控機制[24]。線粒體自噬被抑制可能會導致病理性的帕金森綜合征，在該病癥的病人的體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了N端突變的PARL[25]，因此，PARL可能在預防帕金森綜合癥起著重要的作用。

3.2 線粒體蛋白酶通過剪切OPA1對線粒體動力學的調(diào)控 哺乳動物的OPA1在許多細胞活動中起著作用，如線粒體嵴的構(gòu)筑、凋亡抑制、mtDNA完整性的維持、氧化磷酸化的維持等，這些活動又與線粒體動力學相互影響。OPA1的生物合成，受到轉(zhuǎn)錄和翻譯2個水平的調(diào)控。在酵母中，OPA1同源蛋白Mgm1有2條剪接體，在哺乳動物中OPA1有許多的剪接體。OPA1 pre-mRNA在外顯子4，4b和5b處選擇性剪接，產(chǎn)生了組織特異性表達的8種mRNA通過選擇性剪接，產(chǎn)生了至少8條mRNA來編碼OPA1。剪接體特異性的干擾技術表明，這些不同形式的OPA1剪接體有不同的功能[14]。這些mRNA編碼的多肽，除了含有線粒體基質(zhì)蛋白酶MPP剪切位點外（切除線粒體引導序列），都還有S1剪切位點，有些多肽的C端還有S2剪切位點。S1、S2位點的剪切發(fā)生在外顯子5或5b所編碼的肽段序列，使得OPA1失去跨膜結(jié)構(gòu)域。從理論上推測，任何一條mRNA經(jīng)翻譯后，都可以產(chǎn)生一條長形式的OPA1，即L-OPA1（只在MPP位點剪切）和一條或更多條短形式的OPA1，即S-OPA1（在S1或S2位點剪切）。長形式的OPA1與短形式的OPA1對于線粒體的融合都很重要，它們形成寡聚體，來維持嵴的構(gòu)筑。促凋亡等應激刺激，擾亂了它們的寡聚化，使L-OPA1轉(zhuǎn)變?yōu)镾-OPA1，抑制了線粒體的融合[26]。持續(xù)的分裂使線粒體網(wǎng)絡出現(xiàn)片段化，受損的線粒體經(jīng)線粒體自噬或凋亡等途徑被選擇性消除。OPA1的水解因此對于線粒體的質(zhì)量控制很重要。

但對于OPA1在S1及S2位點的剪切機制，目前了解很少。有實驗數(shù)據(jù)表明，菱形蛋白酶PARL及m-AAA蛋白酶paraplegin參與了OPA1的剪切。但是細胞在缺乏PARL及paraplegin的情況下，OPA1的剪切并未受到明顯的影響，在PARL敲除的細胞系中，OPA1的加工并沒有出現(xiàn)異常。在paraplegin的RNA干擾細胞系中，OPA1的加工也只是受到了一定的影響，而沒有完全喪失，這說明OPA1的剪切機制還有其他蛋白的參與[27]。另外，在酵母中表達OPA1時，它的剪切依賴于2個其他的m-AAA蛋白酶Afg3L1和Afg3L2。最近有報道稱，線粒體內(nèi)膜蛋白酶OMA1及i-AAA蛋白酶YME1L分別在S1，S2位點剪切OPA1。L-OPA1可以被不同的誘導性蛋白酶剪切。L-OPA1定位在線粒體線粒體內(nèi)膜，S-OPA1定位在線粒體膜間隙。在應激條件下，如線粒體膜電勢降低、ATP缺陷、凋亡等均可誘導L-OPA1的剪切。這種剪切是快速并徹底的，使OPA1完全失活。質(zhì)子載體CCCP使線粒體膜電勢降低，使OPA1失活，使線粒體融合受阻。當CCCP被洗脫后，線粒體膜電勢得以恢復，其形態(tài)會重新構(gòu)筑成細纖維狀，但這需要OPA1的重新合成[28]。

人類的Yme1L蛋白酶定位于線粒體內(nèi)膜，水解酶活性依賴于ATP，屬于高度保守的AAA蛋白酶家族，它有AAA結(jié)構(gòu)域以及M41金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域。M41金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域都擁有HEXXH序列，是金屬結(jié)合位點。YME1L的缺失，使OPA1在S2位點的本底水平的剪切受損，使線粒體出現(xiàn)片段化，擾亂了嵴形態(tài)構(gòu)筑，使細胞更易于凋亡[29]。OMA1是一種不依賴于ATP的鋅離子金屬蛋白酶，有多次跨膜結(jié)構(gòu)域和鋅指結(jié)合基序。在OMA1缺失的條件下，OPA1在S1位點的剪切出現(xiàn)障礙，但線粒體的形態(tài)沒有受到很大的影響，但在壓力刺激下，線粒體出現(xiàn)片段化，需要OMA1剪切OPA1。OMA1缺陷鼠可以存活，但會患飲食導致的肥胖癥，并且機體的生熱作用異常，這預示著在維持代謝平衡時，OMA1對OPA1的剪切起著重要作用[14]。

4 展望與結(jié)語

綜上所述，線粒體動力學受到嚴密的調(diào)控，并且參與了線粒體質(zhì)量調(diào)控。線粒體動力學的紊亂與代謝性疾病如糖尿病、動脈粥樣硬化，以及神經(jīng)疾病如帕金森綜合癥、早老性癡呆癥等都密切相關。線粒體蛋白酶OMA1、Yme1L、PARL通過剪切或降解OPA1調(diào)節(jié)線粒體動力學，但是具體機理尚未闡明。因此，研究蛋白酶的作用機理將有助于探明一些疾病的發(fā)病機理，從而可能找到一些重要的分子靶標。

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