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    奧利司他原料藥制備過程中的雜質(zhì)分析

    2015-06-15 21:31:25張寶棟劉秀香
    現(xiàn)代養(yǎng)生·下半月 2015年2期

    張寶棟 劉秀香

    [摘要]目的:對(duì)奧利司他原料藥制備過程中的雜質(zhì)進(jìn)行分析。方法:采用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定奧利司他在發(fā)酵、制備以及包裝的過程中產(chǎn)生的雜質(zhì),本次檢測(cè)色譜柱Agilent C18柱;流動(dòng)相;乙腈-水;紫外(UV)檢測(cè)波長195nm,流速:1.2mL/min。結(jié)果:奧利司他在發(fā)酵、制備以及包裝過程中均會(huì)由于微生物代謝、氧化、水解及降解等反應(yīng)引入或產(chǎn)生雜質(zhì),不同包裝材料同樣會(huì)引起雜質(zhì)。結(jié)論:只有分析奧利司他原料藥制備過程中雜質(zhì)引入情況,才能進(jìn)一步采取解決措施,有效控制雜質(zhì)含量,提高藥品質(zhì)量。

    [關(guān)鍵詞]奧利司他;原料藥制備過程;雜質(zhì)分析

    奧利司他是全球唯一在售非處方減肥藥,超過四千萬人次使用并成功達(dá)到減重目的,廣泛受到消費(fèi)者的歡迎。奧利司他是強(qiáng)效特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,其減重機(jī)制在于直接阻斷人體從食物中吸收脂肪,減小能量攝入,達(dá)到減重目的。該藥物作用于機(jī)體所產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少,由于不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),不會(huì)產(chǎn)生頭暈、心慌、失眠等情況;同時(shí)有效成分不會(huì)進(jìn)入血液循環(huán),作用安全。但其原料藥在制備過程中產(chǎn)生雜質(zhì)的情況較多,本文圍繞奧利司他原料藥制備過程中的雜質(zhì)進(jìn)行分析,對(duì)控制雜質(zhì)含量,提高藥品質(zhì)量進(jìn)行探討。資料整理如下。

    1.儀器與試劑

    1.1儀器

    高效液相色譜儀系統(tǒng)(AgilentC18)。

    1.2試劑

    色譜純(乙腈);分析純(氫氧化鈉、甲醇、過氧乙酸、庚烷、鹽酸)。

    1.3色譜條件

    流動(dòng)相(乙腈:水=80:20);色譜柱:Agilent C18;UV檢測(cè)波長:195nm;流速:1.2mL/min;進(jìn)樣量:20uL。

    2.方法與結(jié)果

    2.1雜質(zhì)分析

    原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)主要包含發(fā)生反應(yīng)的副產(chǎn)物、未反應(yīng)完全的中間體以及未發(fā)生反應(yīng)的原料藥、溶劑等。特別對(duì)于有發(fā)酵工藝藥物來說,引入的雜質(zhì)種類與數(shù)量更多。以下對(duì)奧利司他制備中所可能引入的相關(guān)雜質(zhì)進(jìn)行簡單分析。

    (1)發(fā)酵過程引入的雜質(zhì)。奧利司他是由前提藥物利普斯他汀通過發(fā)酵得來,在發(fā)酵過程中不可避免的引入了雜質(zhì)。通過分析發(fā)現(xiàn),此過程中的雜質(zhì)主要是毒三素鏈霉菌次級(jí)代謝產(chǎn)物,其性質(zhì)與利普斯他汀差異不明顯,保留時(shí)間較接近,利用單純的層析或者萃取的方式很難去除,根據(jù)國際藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范的要求,可改進(jìn)發(fā)酵工藝,有效控制及降低雜質(zhì)含量。除此之外,雜質(zhì)中還可能含有微生物的代謝產(chǎn)物,例如一些色素等,對(duì)于其可通過重結(jié)晶的方去除雜質(zhì)。

    (2)氧化反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)。奧利司他含有酯式結(jié)構(gòu),容易發(fā)生氧化反應(yīng)。本研究中通過模擬加速氧化過程,發(fā)現(xiàn)圖譜中比標(biāo)準(zhǔn)品多出了5個(gè)雜質(zhì)峰,且主峰面積減少,說明奧利司他發(fā)生分解。通過分析雜質(zhì)峰出現(xiàn)的先后時(shí)間,總結(jié)得出,可以通過縮短制備時(shí)間、防止與氧化物質(zhì)過分接觸以及填充惰性氣體防止氧化的方式,有效對(duì)雜質(zhì)生成進(jìn)行控制。對(duì)于在奧利司他之前產(chǎn)生的雜質(zhì)可以通過結(jié)晶法去除,對(duì)于其后產(chǎn)生的雜質(zhì)可以通過層析聯(lián)合結(jié)晶的方式去除。

    (3)自然降解過程引入的雜質(zhì)。實(shí)驗(yàn)表明,在含水的醇溶液里,本品會(huì)出現(xiàn)水解,在不含水的醇溶液里不會(huì)發(fā)生水解。因此在對(duì)奧利司他純化的過程中避免使用含水醇溶液,利用硅膠層析或極性有機(jī)溶劑層析結(jié)晶可去除雜質(zhì)。

    (4)受熱分解產(chǎn)生的雜質(zhì)。制備奧利司他會(huì)經(jīng)過減壓濃縮的工序,受熱會(huì)使奧利司他分解,為除去這一過程所帶來的雜質(zhì),可控制壓力及濃度,縮短時(shí)間,減少雜質(zhì)生成。另外可通過非極性溶劑結(jié)晶法去除由受熱分解產(chǎn)生的雜質(zhì)。

    (5)遇酸、堿性物質(zhì)產(chǎn)生的雜質(zhì)。通過實(shí)驗(yàn),營造酸性與堿性環(huán)境,都可觀察到奧利司他發(fā)生分解,通過比較,在堿性環(huán)境中的破壞作用最強(qiáng),因此,在制備及保存過程中要嚴(yán)禁與酸性或堿性的物質(zhì)接觸。

    (6)不同包裝材料引入的雜質(zhì)。制備奧利司他過程中,相關(guān)有機(jī)溶劑的使用較多,而大部分的有機(jī)溶劑對(duì)于聚乙烯材料都有溶解作用,若使用該種材料包裝藥品,會(huì)引入較多雜質(zhì),因此在藥品的儲(chǔ)存過程中要盡量選擇耐有機(jī)溶劑腐蝕的材料。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),乳橡膠、聚乙烯等材料會(huì)引起較多雜質(zhì),而采用聚丙烯或聚酰胺類材料,一般不會(huì)引入雜質(zhì),因此在藥品包裝材料的選擇上要尤為注意。

    3.討論

    奧利司他是一種不進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脂肪酶抑制劑,主要采用微生物發(fā)酵工藝生產(chǎn),由前體原料藥利普斯他汀經(jīng)過分離純化、氫化及結(jié)晶得到,制備工藝中通常涉及到有機(jī)溶劑萃取、打孔吸附、硅膠層析以及結(jié)晶等分離技術(shù),引入雜質(zhì)的可能性比較大。通過本文研究發(fā)現(xiàn),發(fā)酵、氧化、受熱、強(qiáng)酸強(qiáng)堿以及不同的包裝材料都會(huì)引起不同的雜質(zhì),因此制備時(shí)要尤為注意,避免新雜質(zhì)的引入,優(yōu)化制備工藝,提高藥品質(zhì)量。

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