慢性丙型肝炎病毒感染治療進展及展望

陳國鳳 李 冰

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慢性丙型肝炎病毒感染治療進展及展望

陳國鳳 李 冰

丙型肝炎病毒(hepatiti C virus，HCV)為單股正鏈RNA病毒，黃病毒屬，人群普遍易感。主要傳然源是丙型肝炎患者，主要傳播途徑有血液傳播、性傳播、母嬰傳播等。目前尚無針對HCV特異性預防疫苗，80%HCV感染者會轉變?yōu)槁愿腥?。慢性HCV感染具有隱匿性、進展性等特點，30～50年后可能進展為肝硬化或者肝癌。在發(fā)生率或流行率持續(xù)維持高水平的國家中，由于HCV導致的相關性肝硬化及肝細胞癌患者人數(shù)逐年增加，給患者家庭乃至整個社會帶來非常沉重的負擔。

據(jù)2013年全球數(shù)據(jù)調查顯示，全球慢性HCV感染者大約為(1.3～1.8)億，患者數(shù)量排名前31位的國家及地區(qū)的患者總數(shù)合計占全球總數(shù)的80%，中國與其他5個國家的患者人數(shù)總和占全球患者的50%[1]。2014年最新調查表明中國慢性HCV患者人數(shù)大約為1000萬[2]。在中國患者癌癥病因調查中發(fā)現(xiàn)，HCV已經繼乙肝病毒之后成為導致中國肝細胞癌的另一個重要因素[3]。有效的抗病毒治療既可以降低慢性丙肝患者作為傳染源發(fā)生HCV傳染的風險，又是阻止病情進展、減少肝硬化及肝癌發(fā)生的有效手段。所以，對于慢性丙型肝炎來講，無論是治療還是預防，清除病毒都是核心。

一、干擾素為基礎的抗病毒治療進展

1. 治療方案：HCV是1989年由美國科學家Houghton等利用分子生物學技術克隆測序并正式命名，此后便開始應用干擾素(IFN)治療慢性丙型肝炎的探索之路。起初應用普通干擾素300萬IU每周3次皮下注射24～78周，持續(xù)病毒學應答率(SVR)僅有20%[4，5]。1998年McHutchison等開始應用干擾素聯(lián)合利巴韋林(RBV)抗病毒治療，SVR上升至40%～80%以上[6，7]。自2000年以后聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療方案(P-R方案)，SVR得以進一步提升?？共《警熜cHCV基因分型密切相關。HCV基因分型可分為1～6型。中國大陸患者以基因1b型為主，約占70%，其次為2a型，占10%～30%[8]。香港地區(qū)基因1b型為主，但基因6a型占第2位，約14%。由于人口流動性大，獻血、吸毒等不同傳播因素影響病毒流行病學，導致某些邊境地區(qū)病毒基因型分布復雜。總體來說，基因2型、3型HCV對干擾素治療效果好于其他基因型?？共《舅幬飸梅桨?，見表1。PEG-IFN-α或普通IFN與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。因此，如無RBV的禁忌證，均應采用聯(lián)合療法。干擾素和利巴韋林的用藥禁忌證見表2。

表1 抗病毒藥物應用方案

*體重≤75kg者 1000mg/d，體重>75kg者1200mg/d；**體重≤65kg者800mg/d；體重66～85kg者1000mg/d；體重86～105kg者1200mg/d；體重>105kg者1400mg/d。#沒有條件使用聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)者，也可使用普通IFN-α (300～500)萬IU，肌內注射3次/周

表2 干擾素、利巴韋林應用禁忌證

2. 抗病毒治療應答：(1)生化學應答:肝功能指標如ALT和AST恢復正常。(2)病毒學應答:HCVRNA作為檢測抗病毒治療應答效果的指標，不同試劑檢測敏感度有差異，國際上公認的敏感度較高的HCV RNA檢測試劑最低檢測值可達到<15IU/ml。①快速病毒學應答(RVR)：指治療4周時檢測血清HCV RNA低于最低檢測值；②早期病毒學應答(EVR):指治療12周時檢測血清HCV RNA低于最低檢測值；③治療結束時病毒學應答(ETVR):治療結束時檢測血清HCV RNA低于最低檢測限；④部分應答(PR)：治療12周時定量檢測HCV RNA雖未低于最低檢測值，但較基線降低2個對數(shù)級(log)以上，為部分EVR(pEVR)；⑤持續(xù)病毒學應答(SVR)：治療結束至少隨訪24周時，檢測HCV RNA低于最低檢測限。獲得RVR或EVR者SVR較高，因此取得RVR或EVR可作為預測SVR的指標；⑥無應答(NR):指從未獲得EVR(pEVR)、ETVR及SVR者；⑦復發(fā)(relapse):指治療結束時檢測HCV RNA低于最低檢測值，但停藥后HCV RNA變?yōu)殛栃?；⑧病毒突?breakthrough):治療期間曾有HCV RNA載量降低或低于最低檢測值，但尚未停藥即出現(xiàn)HCV RNA上升或陽轉。(3)組織學應答:指肝組織病理學指標，如肝臟炎癥壞死和纖維化的改善情況，可采用國內外通用的肝組織分級(炎癥壞死程度)、分期(纖維化程度)或半定量計分系統(tǒng)來評價。(4)其他檢測指標：肝纖維化改善可通過無創(chuàng)肝纖維化檢測工具如肝臟瞬時彈性檢測值(fibroscan)定期檢測肝臟硬度值(liver stiffness measurement, LSM)。

4.治療過程中安全性監(jiān)測及停藥標準:因干擾素和利巴韋林都有一些不良反應，故用藥期間除定期檢測HCV RNA外，還應該定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能等。發(fā)現(xiàn)異常應根據(jù)具體情況進行相應處理。(1)中性粒細胞絕對值降至0.75×106/ml或血小板計數(shù)降至50×106/ml時，PEG-IFN-α應減量；中性粒細胞絕對值降至0.5×106/ml或血小板計數(shù)降至25×106/ml時，以及發(fā)生重度抑郁癥時PEG-IFN-α應停用； 一旦粒細胞計數(shù)或血小板計數(shù)回升，可繼續(xù)應用PEG-IFN-α治療，但應減量,并密切監(jiān)測。(2)如果血紅蛋白降至100g/L以下，RBV劑量應減量600mg/d；如血紅蛋白降至85g/L以下，應停用RBV治療。(3)重型肝炎及嚴重敗血癥患者應停止治療。(4)有過抑郁病史或有明顯抑郁癥狀的患者，在治療前應請精神科醫(yī)生會診，根據(jù)情況采取抗抑郁治療；嚴重抑郁癥及有自殺傾向者須及時停藥并采取相應治療措施。(5)任何HCV基因型，在治療12周時HCV RNA下降水平低于2lgIU/ml，或在治療24周時仍可檢測到HCV RNA(檢測敏感度為<15IU/ml)，預測獲得SVR概率極低，應停止治療。

5.獲得SVR后隨訪：(1)獲得SVR的慢性丙肝患者，應在治療結束后48周和96周復查ALT和HCV RNA，如ALT復常，HCV RNA持續(xù)低于最低檢測值可解除醫(yī)學隨訪。(2)獲得SVR的肝硬化患者，除上述監(jiān)測外還應每1～2年監(jiān)測食管胃底靜脈，每6個月超聲檢查和檢測AFP監(jiān)測肝癌。

6.難治性丙肝患者治療：廣義的難治性丙肝患者既包括P-R治療應答不佳，干擾素、利巴韋林不能耐受等情況，也涵蓋丙肝肝硬化患者以及合并糖尿病、自身免疫性肝病以及失代償期肝硬化等干擾素使用禁忌證等情況。由于我國仍存在人口基數(shù)龐大、各地區(qū)衛(wèi)生、經濟發(fā)展水平參差不齊、民眾對HCV認識不足等實際情況，故導致部分患者就診時已進展為肝硬化，累計難治性丙肝患者絕對數(shù)量增多。故臨床醫(yī)生需要針對各種難治性丙肝的不同情況，制定個體化治療方案。

經正規(guī)治療未獲得SVR的患者，包括無應答、復發(fā)、病毒突破，復發(fā)患者可考慮重復以上抗病毒治療方案，并適當延長療程。已經發(fā)展為肝硬化、嚴重肝纖維化，白細胞、血小板降低，或其他原因導致干擾素、利巴韋林耐受不佳患者，較為常見的做法包括：降低干擾素劑量、降低利巴韋林劑量、增加每次應用干擾素間隔時間、適當延長療程；或者對血小板減少、貧血、白細胞計數(shù)減少等不利因素進行預先干預或治療過程中干預等方法。但上述情況應用P-R治療獲得SVR的可能性很低，可以考慮應用最新的全口服直接抗病毒藥物(directed antivirus agents，DAAs)治療。

二、直接抗病毒藥物研究及應用

低分子抗病毒藥物，亦稱直接抗病毒藥物(DAAs)。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準蛋白酶抑制劑Boceprevir(BOC), Telaprevir(TEL)上市,分別與P-R聯(lián)合治療，使基因1型初治慢性丙型肝炎患者SVR明顯提高的報告，拉開了DAAs治療丙型肝炎的帷幕[9,10]。

DAAs更新?lián)Q代速度非?？?，多種藥物組合應用使得抗HCV治療的SVR上升至90%～95%，而且從一種DAA聯(lián)合P-R治療發(fā)展為2～3種DAAs口服藥物聯(lián)合使用，可以不用干擾素，也不用利巴韋林，即可取得極高的SVR。2014年在歐美國家第1代蛋白酶抑制劑已經被更多的DAAs取代，其中就包括NS5B核苷酸聚合酶抑制劑Sofosbuvir(SOF)以及NS5A 復合型核苷酸聚合酶抑制劑Daclatasvir(DCV)。目前DAAs藥物的研發(fā)主要針對HCV的非結構蛋白結構(圖1)進行的。如針對NS3/NS4A的蛋白酶抑制劑，針對NS5A的抑制劑(DCV等)；針對NS5B聚合酶抑制劑，包括核苷類(SOF等)和非核苷類。已經上市的各種藥物組合方案也是基于不同的DAAs藥物針對HCV不同的非結構蛋白合成酶的抑制劑組成的。

美國AASLD和歐洲的EASL、WHO均更新了慢性HCV感染的治療指南，干擾素和利巴韋林均已經不作為常規(guī)、首選藥物進行推薦。但在歐美發(fā)達國家也存在醫(yī)保報銷的問題，故綜合患者收益與花費，P-R治療仍可以作為一線治療組合[11～15]。由于DAAs的研發(fā)進展非?？焖佟⒏咝?，所以，2015年的AASLD關于HCV的指南更新中特別強調由于丙肝治療的不斷進展，需要隨時關注治療建議更新。(1)基因1型，應考慮使用全口服DAAs治療的患者范圍如下：干擾素聯(lián)合利巴韋林治療不能取得SVR患者、干擾素不耐受、有干擾素應用禁忌證的HCV感染患者，失代償肝病患者等。具體治療方案如下：①吉利德Harvoni(sofosbuvir+lediprevir, SOF+LDV)，療程12周，SVR12 90%～95%；②艾博維3D(ABT-450，ABT-267，ABT-333)療程12周，SVR12 90%～95%;③歐盟方案sofosbuvir+daclatasvir(SOF+DCV)。(2)基因1型，無條件采用全口服DAAs治療的患者，可應用DAA聯(lián)合P-R，但失代償期肝硬化仍為禁忌。具體方案如下：①Telaprevir或Boceprevir聯(lián)合P-R治療，效果優(yōu)于P-R治療。但其療程仍需要40周，SVR率僅60%左右;②Simeprevir聯(lián)合P-R治療，推薦用于HCV基因型1b者及無Q80K多形性(without the Q80K polymorphism)的1a者，效果優(yōu)于PEG-IFN-α聯(lián)合RBV治療;③SOF聯(lián)合P-R：初治患者SVR達90%。(3)基因2型患者，可使用Sofosbuvir聯(lián)合RBV治療12周，效果優(yōu)于P-R治療24周。也可以使用SOF+LDV或SOF+DCV治療，效果更佳。

三、中國患者使用DAAs治療的經驗

雖然國外DAAs治療進行的如火如荼，文獻報道各種基因型的慢性HCV感染患者，應用DAAs治療12～24周，均取得良好效果。但在國內DAAs治療慢性HCV感染的大幕還沒有正式拉開。由于相應法規(guī)限制，DAAs藥物在中國大陸還沒有被批準上市，考慮到價格等問題，預估正式上市時間不會早于2017年。國外報道的數(shù)據(jù)及經驗中，不論是BOC或是SOF及其他的DAAs，大多以初治患者為主。所以對于已經發(fā)展至肝硬化的基因1b型、P-R治療失敗的經治患者，應用DAAs藥物治療有效率及安全性仍有待進一步驗證，而這部分患者卻最有可能因為失代償肝硬化及肝癌發(fā)生率明顯偏高而成為DAAs國內上市后第1批使用的患者，所以我們應該在DAAs國內上市之前就為他們優(yōu)選出最適合的方案。這個適合方案，既包括療效，也包括安全性指標，同時還要關注到患者實際花費?；谶@個目的，我們利用國際合作機會也開展了小規(guī)模的real-life(真實世界)臨床觀察。

32名中國的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝經SOF聯(lián)合P-R治療12周，停藥觀察12周，總SVR12率50%(48周療程P-R治療組SVR率15%)，SOF聯(lián)合P-R治療SVR明顯高于P-R再次治療組，SVR的預測因素與P-R治療一致。45例中國的基因1b型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者，經SOF+DCV治療，療程12周，抗病毒治療7天71%(32/45)患者HCV RNA低于檢測值(<15IU/ml)，治療28天100%(45/45)HCV RNA檢測不到，SVR12為100%(27/27)。13名中國的基因2a型既往P-R治療失敗的慢性丙肝患者經SOF聯(lián)合利巴韋林治療12周，SVR12為85%(再次P-R治療總SVR僅為24%)。上述臨床觀察中均未發(fā)生DAAs相關性嚴重不良事件。以上研究證明DAA類低分子抗病毒藥物SOF、DCV應用于中國P-R經治患者療效及安全性均較好。

雖然我們對難治性丙肝患者應用DAAs藥物治療的觀察樣本量不大，也不是嚴格的隨機對照研究，但仍然可以看出DAAs藥物抗病毒療效好，而且安全性好、不良反應小，可用于各種原因導致的不能應用P-R治療的患者。所以，在未來的幾年，對慢性丙型肝炎來說，醫(yī)務人員要做的不僅僅是治療，而是必須治愈。

理論上講所有慢性HCV感染人群都可以使用DAA藥物進行抗病毒治療。但在中國食品與藥品監(jiān)督管理局尚未批準DAA進入中國市場的前提下，P-R治療仍是絕大多數(shù)中國患者的抗病毒方案。

四、展 望

當前，慢性丙型肝炎的治療已經進入了病毒被徹底清除的時代。國外臨床研究已證明，對于基因1型無肝硬化慢性丙肝患者，SOF/LDV治療8周與12周療程SVR相似(94% vs 95%)。隨著研究病例及研究方案的不斷增多和完善，將來可能還有更好的治療方案，更多的治療療程徹底治愈慢性丙肝。盡管中國慢性丙型肝炎患者目前還不能在國內直接購買DAA類抗HCV藥物，但隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)技術進步、國家醫(yī)療政策支持、患者、家屬及醫(yī)護人員的迫切需求等諸多因素的強有力推動，預計在不遠的將來，中國丙肝患者一定會用上DAA類抗病毒藥物，免于承受干擾素、利巴韋林的不良反應痛苦，實現(xiàn)丙肝的徹底根治。

HCV在血清及肝內清除可以使大多數(shù)慢性丙肝患者完全擺脫HCV的陰影。但是對于已經發(fā)展為嚴重肝纖維化甚至肝硬化的患者，尤其是年齡較大、患病時間較長的患者，盡管HCV的清除可以延緩或者阻止疾病進展，但仍有可能病情進展為肝癌。已經為肝硬化失代償期的患者仍然會發(fā)生某些致命的并發(fā)癥如消化道出血、昏迷等，所以，對于這類患者，在清除HCV后，未來治療的重點將轉為抗肝纖維化、預防肝癌及其他晚期并發(fā)癥。

1 Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Epidemiology and natural history of HCV infection[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2013, 10(9): 553-562

2 Wang FS, Fan JG, Zhang Z,etal. The global burden of liver disease: the major impact of China[J]. Hepatology, 2014, 60(6): 2099-2108

3 Chen JG, Zhang SW. Liver cancer epidemic in China: past, present and future[J]. Semin Cancer Biol, 2011, 21(1): 59-69

4 Davis GL, Balart LA, Schiff ER,etal. Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. Hepatitis Interventional Therapy Group[J]. N Engl J Med, 1989, 321(22):1501-1506

5 Poynard T, Bedossa P, Chevallier M,etal. A comparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treatment of chronic non-A, non-B hepatitis. Multicenter Study Group[J]. N Engl J Med,1995, 332(22):1457-14626 McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER,etal. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group[J]. N Engl J Med, 1998, 339(21) :1485-1492

7 Poynard T, Marcellin P, Lee SS,etal. Randomised trial of interferon alpha 2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis Interventional Therapy Group (IHIT)[J]. Lancet, 1998, 352(9138): 1426-1432

8 Lu L, Nakano T, He Y,etal. Hepatitis C virus genotype distribution in China: predominance of closely related subtype 1b isolates and existence of new genotype 6 variants[J]. J Med Virol, 2005, 75(4): 538-549

9 Poordad F, Mccone J Jr, Bacon BR,etal. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection[J].N Engl J Med, 2011, 364(13):1195-1206

10 Jacobson IM, McHutchison JG, Dushieiko G,etal. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection[J]. N Engl J Med, 2011, 364(25):2405-2416

11 Im GY, Dieterich DT. Direct-acting antiviral agents in patients with hepatitis C cirrhosis[J]. Gastroenterol Hepatol, 2012, 8(11): 727-765

12 Lawitz E, Mangia D, Alessandra M. Sofosbuvir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Infection[J]. N Engl J Med, 2013, 368(20):1878-1887

13 Stefan Z, Geoffrey MD, Riina S, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3[J]. N Engl J Med, 2014, 370(21):1993-2001

14 Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies and challenges[J]. Gastroenterology, 2014, 146(5):1176-1192

15 Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M,etal. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med, 2014, 370(3):211-221

(修回日期：2015-06-05)

中華醫(yī)學會臨床專項基金資助項目(13071110496)

100039 北京,解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心

陳國鳳，電子信箱：guofengchen302@163.com

陳國鳳，主任醫(yī)師，博士研究生導師。中國人民解放軍第302醫(yī)院肝纖維化診療中心主任。現(xiàn)任軍隊保健醫(yī)學委員會委員、中央首長保健會診專家、中華醫(yī)學會肝病學分會肝纖維化學組委員。國家自然科學基金、浙江省自然科學基金項目評審專家。從事傳染病臨床工作30年，對各型慢性肝病、肝纖維化、肝硬化的診斷、鑒別診斷和治療積累了豐富的經驗。發(fā)表論文40余篇，其中SCI論文6篇。主編專業(yè)書籍2部，參編10部。獲全軍醫(yī)療成果三等獎4項。

R552

A DOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2015.10.001

2015-05-27)