陳 越 孟章富 畢作偉
(山東東岳高分子材料有限公司,山東 淄博 256401)
二氟甲基在生理活性物質(zhì)中的應(yīng)用及二氟甲基化反應(yīng)研究進(jìn)展
陳 越 孟章富 畢作偉
(山東東岳高分子材料有限公司,山東 淄博 256401)
介紹了含二氟甲基的化合物在新型醫(yī)藥、農(nóng)藥等生理活性物質(zhì)創(chuàng)制中的應(yīng)用,并介紹了近年來向芳烴及雜環(huán)底物中引入二氟甲基的研究進(jìn)展。
二氟甲基;二氟甲基化;含氟醫(yī)藥;含氟農(nóng)藥;
多年來的研究發(fā)現(xiàn),氟元素特殊的物理化學(xué)性質(zhì)為其在醫(yī)藥、農(nóng)藥等生理活性物質(zhì)中贏得了重要地位。在生理活性物質(zhì)分子設(shè)計(jì)過程中引入氟,可以通過影響脂溶性、穩(wěn)定性、滲透性等性能來改變其生物活性; 也可以通過改變影響構(gòu)象關(guān)系的各種因素,如結(jié)合到靶標(biāo)受體或酶、從施用點(diǎn)運(yùn)輸?shù)侥繕?biāo)位點(diǎn)阻礙代謝失活等作用來增強(qiáng)化合物的性能[1],這使得很多含氟藥物在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)。
由于含氟生理活性物質(zhì)的優(yōu)良特性,其在農(nóng)藥、醫(yī)藥等各種領(lǐng)域得到越來越廣泛的應(yīng)用。最新統(tǒng)計(jì)表明,目前全球含氟藥物年銷售額在 400 億美元左右,全球銷售前 200 名的藥物中,含氟藥物就占了29個(gè),銷售額總計(jì) 320 億美元,同時(shí)約有 25%~30% 的新藥研發(fā)是建立在含氟化合物基礎(chǔ)之上的[2]。截止到2013年,在當(dāng)今用于作物保護(hù)的564個(gè)統(tǒng)計(jì)農(nóng)藥品種中,有99個(gè)為含氟農(nóng)藥品種,占17.55%。在564個(gè)品種中,20世紀(jì)90年代后上市的品種有223個(gè),其中含氟品種65個(gè),占29.15%。具有生理活性物質(zhì)的含氟化合物多為低氟代的芳香族化合物,含氟基團(tuán)的引入及生理活性的研究對于新型農(nóng)藥、醫(yī)藥的創(chuàng)制具有極其重要的意義。
由于目前含氟醫(yī)藥、農(nóng)藥中大部分為含有氟原子和三氟甲基取代基的化合物,對于氟原子及三氟甲基的引入手段以及相應(yīng)化合物的生理活性研究已比較廣泛。而近年來二氟甲基(-CHF2)在新型醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)制中獲得了越來越多的關(guān)注和應(yīng)用。本文僅就二氟甲基的應(yīng)用及二氟甲基化反應(yīng)的一些研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。
目前的研究表明,二氟甲基除了表現(xiàn)出氟原子的模擬效應(yīng)和阻礙效應(yīng)以外, 其中的氫原子還可以作為氫鍵供體,同時(shí)能有效地改善藥物的膜滲透性,促進(jìn)藥物的吸收,進(jìn)一步提高藥物的藥效。另外,二氟甲基與羥基具有類似的極性和體積,可以模仿蛋白質(zhì)、酶和某些物質(zhì)中的羥基而產(chǎn)生代謝阻礙效應(yīng)。在分子中有選擇地引入二氟甲基官能團(tuán),可使其具有優(yōu)良的生物活性,產(chǎn)生許多新的、特殊的功能[3]。
在醫(yī)藥方面,雖然迄今為止尚沒有含二氟甲基(-CHF2) 芳雜環(huán)亞結(jié)構(gòu)單元的藥物上市,但是二氟甲基獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)仍然吸引了許多藥物化學(xué)家的注意。例如Narjes. F等人在抗丙肝病毒(HCVNS3)蛋白酶抑制劑的研發(fā)過程中[4], 成功地利用二氟甲基取代并模仿母體化合物中硫醇的功能。作為對比,未引入二氟甲基的化合物的酶抑制常數(shù)Ki為30 nM,而引入二氟甲基后化合物的酶抑制常數(shù)Ki降為10 pM,化合物抑制酶活性得到顯著提升。
Chowdhury等人利用在氮原子上引入二氟甲基作為異羥肟酸中羥基的等排物,開發(fā)了新的 COX-2和 5-LOX 雙重抑制劑(用作抗炎鎮(zhèn)痛藥)。經(jīng)測試,其比傳統(tǒng)藥物如布洛芬等具有較低的生物毒性和較高的藥效[5]。
王靜等人在專利[6]中提到通過在金雀花堿的3位和5位引入二氟甲基,利用二氟鍵的大極性以期改變該類化合物的物化性質(zhì),并且有利于提高藥物的選擇性和有效性。所述化合物具有較好的抗腫瘤活性,可進(jìn)一步開發(fā)應(yīng)用。
在農(nóng)藥方面,含二氟甲基的化合物已經(jīng)開發(fā)出商品化產(chǎn)品,并被各大農(nóng)藥公司寄予厚望。如分子結(jié)構(gòu)含有-CF2H基團(tuán)的除草劑主要品種為噻草啶、氟硫草啶、氟嘧磺隆、磺酰唑草酮、氟唑草酮、五氟磺草胺、氟唑草酯、pyrimisulfan 和 pyroxasulfone等[7]。
含二氟甲基的殺蟲劑品種較少,目前只有Pyriprole和氟氰戊菊酯[8]。Pyriprole是由日本農(nóng)藥公司于2004年報(bào)道的吡唑類殺蟲劑,殺蟲譜與氟蟲腈相仿,但活性高于氟蟲腈,主要用于防治水稻害蟲。氟氰戊菊酯是擬除蟲菊酯類殺蟲劑,作用方式以觸殺、胃毒為主,無熏蒸和內(nèi)吸作用,主要用于蔬菜、棉花等作物上防治鱗翅目、雙翅目、鞘翅目、同翅目等多種害蟲。
在殺菌劑方面,含二氟甲基的吡唑類化合物可作為SDH(琥珀酸脫氫酶)抑制劑類殺菌劑。SDH型殺菌劑作用機(jī)制新穎,不但用于葉面噴霧,也可作種子處理劑使用;而且藥劑在應(yīng)用中藥效強(qiáng),作用持久,增產(chǎn)效果顯著,也是近年來各農(nóng)藥公司巨頭激烈爭奪的新領(lǐng)域,多個(gè)產(chǎn)品被寄希望于成為“重磅炸彈”類產(chǎn)品。目前已登記上市的產(chǎn)品有先正達(dá)公司的isopyrazam和sedaxane ,巴斯夫公司的fluxapyroxad和拜耳公司的bixafen。從其分子式中可以看出都包含N-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酰胺這一活性結(jié)構(gòu),區(qū)別在于延長另一側(cè)芳環(huán)的再修飾[9]。
雙環(huán)氟唑菌胺(isopyrazam) 是先正達(dá)公司開發(fā)的主流SDH 型殺菌劑,在其結(jié)構(gòu)中不但含有吡唑環(huán),還含有第二個(gè)Benzonrben環(huán)。這兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)使原藥分子具有特強(qiáng)的柔酯性,能與作物葉面的蠟狀表面及真菌病原的靶點(diǎn)部位強(qiáng)有力地結(jié)合形成雙重效果,即在葉面形成長效保護(hù)層,從而提高農(nóng)藥的耐雨性。
環(huán)苯吡菌胺(sedaxane)是先正達(dá)公司特別開發(fā)的SDH型種子處理劑的第一個(gè)原藥,已在美國、法國、阿根廷、加拿大、澳大利亞等國獲登記。環(huán)苯吡菌胺本身以及與其他農(nóng)藥復(fù)配種子處理劑,可用于谷類(大麥、小麥、黑麥、燕麥等)、大豆、油菜等多種作物;可控制鐮刀菌、絲核菌、殼針孢、腐霉病、種子內(nèi)生的鏈格孢菌等引起的病害,如苗期枯萎病、根腐病、猝倒病及散黑穗病、立枯病等多種病害。
聯(lián)苯吡菌胺(bixafen)是拜耳公司開發(fā)的酰胺類殺菌劑,亦為琥珀酸脫氫酶抑制劑。它具有廣泛的殺菌譜,可用于多種作物上防治包括灰霉病、白粉病、菌核病和褐腐病等在內(nèi)的許多病害,并在低用量下便能提供較高的防效。該公司預(yù)計(jì)其年峰值銷售額將超過4.3億美元。
氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)是巴斯夫公司開發(fā)的酰胺類殺菌劑,亦為琥珀酸脫氫酶抑制劑。主要用于谷物、大豆、玉米、蔬菜、水果、經(jīng)濟(jì)作物等,通過葉面或種子處理防治多種病害。氟唑菌酰胺已在美國、澳大利亞、加拿大、新西蘭等國家獲登記,巴斯夫公司寄希望于該原藥年度最高銷售額達(dá)2.78 億美元。
胡金波教授[10]以及 Tobias Ritter[11]等人已將選擇性二氟甲基化的方法作了很好的綜述??梢钥闯觯鄬τ诜紵N的三氟甲基化和氟化反應(yīng),芳烴和雜芳烴的二氟甲基化研究略薄弱,方法學(xué)方面的研究也顯零散。隨著二氟甲基的應(yīng)用日漸受到重視,對芳烴及雜環(huán)中引入二氟甲基方式的研究持續(xù)深入,這一狀況最近到了很大的改觀。以下僅選取一些重要的和最新的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。
2.1 直接引入二氟甲基
Hartwig小組[12]將著名的Ruppert-Prakash試劑(TMSCF3)經(jīng)過硼氫化鈉還原制備了新的二氟甲基化試劑 TMSCF2H,在銅鹽催化下可實(shí)現(xiàn)碘苯的二氟甲基化,反應(yīng)的收率高,操作簡單易行。但此類反應(yīng)只適用于富電型碘苯底物,且反應(yīng)時(shí)需投入過量的二氟甲基化試劑(5倍當(dāng)量)。另外,由于會發(fā)生對羰基的親核加成,此反應(yīng)不能兼容醛、酮等官能團(tuán)。
Prakash小組[13]則利用三丁基二氟甲基錫試劑n-Bu3SnCF2H在銅鹽催化下實(shí)現(xiàn)了碘苯類底物的二氟甲基化,反應(yīng)溫度在100~120 ℃。相對于TMSCF2H,二氟甲基錫試劑不僅可以與含吸電子基團(tuán)的底物反應(yīng),同時(shí)還兼容醛、酮等官能團(tuán)。
Baran小組[14]成功制備了含二氟甲基結(jié)構(gòu)的亞磺酸鋅鹽( DFMS), 在過氧化叔丁醇為引發(fā)劑的條件下可以與多種芳烴及雜環(huán)化合物反應(yīng),直接引入二氟甲基。DFMS試劑穩(wěn)定,不怕水不怕氧,而且反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行,操作簡單易行;同時(shí)反應(yīng)展示良好的區(qū)域選擇性,缺電子和富電子的雜環(huán)也能參與反應(yīng);該試劑目前已商業(yè)化。
Baran 小組利用該試劑對一些天然產(chǎn)物和上市的“重磅炸彈”藥物, 如氫化奎寧以及輝瑞制藥的戒煙藥物Chantix等進(jìn)行了后二氟甲基化。通過在母體化合物中有效地引入CF2H 官能團(tuán),不失為藥物創(chuàng)新改造和開拓構(gòu)效關(guān)系(SAR) 研究的新方法和快速通道[15]。
2.2 官能團(tuán)轉(zhuǎn)化引入二氟甲基
除了直接向芳烴或雜環(huán)內(nèi)引入二氟甲基之外,通過向底物中引入含二氟亞甲基的官能團(tuán)(-CF2R),再通過脫去反應(yīng),也可以作為引入二氟甲基的一種有效手段。
如Amii小組利用碘苯和 2- 三乙基硅-2 ,2- 二氟代乙酸乙酯的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備芳香基取代的二氟代乙酸酯,再經(jīng)過水解和脫羧,最終完成了芳香環(huán)的二氟甲基化。其中脫羧反應(yīng)溫度比較高,為170~200 ℃[16]。
最近,南京大學(xué)的俞壽云課題組在可見光條件下以Ir(ppy)3為催化劑,利用較廉價(jià)的溴二氟乙酸乙酯與含有異腈基的芳香族底物反應(yīng)引入二氟代乙酸乙酯,再經(jīng)過水解和脫羧反應(yīng)得到了含二氟甲基的菲啶衍生物。反應(yīng)可在室溫下進(jìn)行,且催化劑用量較小,反應(yīng)收率也比較高[17]。
中國科技大學(xué)的王細(xì)勝課題組[18]利用Ru(bpy)3Cl2·6H2O為催化劑,在可見光條件下,利用PhSO2CF2I作為氟源,向含N、S、O的富電型雜環(huán)中引入含二氟甲基的官能團(tuán),再通過脫磺?;鶊F(tuán),最終實(shí)現(xiàn)了二氟甲基的引入。王細(xì)勝教授認(rèn)為,相較于Baran的DFMS試劑,他們提出的方法更適合于富電型的雜環(huán)底物。
2.3 合成砌塊引入二氟甲基
利用一些含氟中間體作為合成砌塊,通過合適的反應(yīng)途徑合成含氟目標(biāo)分子,是合成含氟有機(jī)化合物的重要方法。一方面,選擇方便易得的中間體作為含氟砌塊有利于目標(biāo)分子的工業(yè)化合成;另一方面,含氟砌塊法由于反應(yīng)中不涉及C-F鍵而只是普通的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化和C-C鍵的形成,從而具有反應(yīng)溫和、選擇性好以及產(chǎn)率較高的優(yōu)點(diǎn)[19]。在含二氟甲基化合物的合成中,二氟乙酸酯及二氟乙酸衍生物類砌塊由于其適合工業(yè)化生產(chǎn),而且其含有的羰基、烯基等官能團(tuán)可以作為反應(yīng)位點(diǎn),使二氟甲基高效地引入有機(jī)分子中,故越來越受到關(guān)注[20]。
在上文中提到的二氟甲基吡唑酰胺類農(nóng)藥中,其關(guān)鍵中間體1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸就可以利用二氟乙酸乙酯為合成砌塊進(jìn)行合成。以二氟乙酸乙酯為原料,在堿性條件下和乙酸乙酯發(fā)生克萊門森縮合反應(yīng);接著和原甲酸乙酯發(fā)生縮合消除反應(yīng);再于低溫下和甲基肼進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)并水解即可得到產(chǎn)物。由于二氟乙酸乙酯可工業(yè)化生產(chǎn),此工藝成本較低,具有產(chǎn)業(yè)化價(jià)值[21]。
在含二氟甲基吡啶類化合物的合成中,Desrosiers小組[22]利用含二氟甲基的丁烯酮型砌塊與不同底物通過類似Bohlmann-Rahtz反應(yīng)的過程,可以得到多種目標(biāo)產(chǎn)物,表1列出了不同官能團(tuán)反應(yīng)的產(chǎn)率。從表1可以看出,反應(yīng)產(chǎn)率較高。而這種丁烯酮砌塊可以利用較廉價(jià)的二氟乙酸酐或二氟乙酰氯與乙基乙烯醚反應(yīng)制得。
他們還利用同樣的丁烯酮砌塊與脒類底物在醇鈉存在的條件下進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,加入水冷卻,過濾并干燥,最終得到了相應(yīng)的含有二氟甲基的嘧啶類化合物[23]。
隨著對二氟甲基對化合物生理活性影響的了解越來越深,向化合物中引入二氟甲基也將成為新型醫(yī)藥、農(nóng)藥創(chuàng)制的重要新思路和新方法。而發(fā)展高效、高選擇性、低成本的二氟甲基引入手段也必將隨之成為有機(jī)氟化學(xué)研究的熱點(diǎn),二氟甲基化試劑、二氟甲基化合成砌塊等也將可能成為有巨大市場潛力的含氟中間體產(chǎn)品,國內(nèi)企業(yè)可對此領(lǐng)域保持關(guān)注。
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Application of Difluoromethyl in Biologically Active Molecules and Research Progress on Difluoromethylation
Chen Yue, Meng Zhangfu, Bi Zuowei
(Shandong Dongyue Polymer Material Co., Ltd., Zibo 256401, China)
Application and prospect of difluoromethyl in fluorine-containing biologically active molecules were introduced. Recent research progresses on difluoromethylation of aromatic and heterocyclic compounds were reviewed.
difluoromethyl; difluoromethylation; fluorine-containing agrochemicals; fluorine-containing medicines
陳越 (1982—),男,博士,高級工程師,長期從事含氟精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)工作。