加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察

岑晴，莫鈞婷，鐘潤芬，陳佳

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論著·臨床

加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效觀察

岑晴，莫鈞婷，鐘潤芬，陳佳

目的 觀察加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)的療效及安全性。方法 PDPN患者136例按隨機數(shù)字表法分為對照組46例，α-硫辛酸組44例，加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸組(聯(lián)合組)46例，治療4周，觀察3組療效，治療前后視覺模擬評分法(VAS)評分，多倫多臨床評分系統(tǒng)(TCSS)評分，運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)、感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)的變化情況及各組治療過程中的不良反應。結果 治療后聯(lián)合組總有效率(91.3%)高于α-硫辛酸組(68.2%)及對照組(60.9%)(χ2=11.71、7.52，P<0.05)。3組治療后VAS、TCSS評分均下降(P<0.05)，聯(lián)合組下降幅度與對照組及α-硫辛酸組相比具有統(tǒng)計學差異(qVAS=17.15、9.78，qTCSS=11.12、6.58，P<0.05)，α-硫辛酸組VAS、TCSS與對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(q=7.18、4.42，P<0.05)；治療后3組神經(jīng)傳導速度均增加(P<0.05)，聯(lián)合組SNCV增加幅度與對照組及α-硫辛酸組相比差異具有統(tǒng)計學意義(正中神經(jīng)q=6.76、2.34；腓總神經(jīng)q=0.89、4.26，P<0.05)，α-硫辛酸組MNCV、SNCV增加幅度較對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組均未觀察到需要臨床干預或中止治療的不良反應。結論 加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸可有效緩解PDPN患者臨床癥狀，聯(lián)合治療療效優(yōu)于單藥，同時具有一定的安全性。

糖尿病周圍神經(jīng)病變；加巴噴??；α-硫辛酸

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN) 是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，在2型糖尿病患者中DPN的發(fā)病率高達60%～90%，其中痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(PDPN)占25%～50%[1]，以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏為特征，疼痛嚴重而劇烈，夜間尤為明顯，患者常寢食難安，易合并失眠、焦慮、抑郁，給患者造成極大的痛苦，甚至導致足部潰瘍或截肢,嚴重影響患者生活質量。目前尚未完全闡明其發(fā)病機制，其治療方法療效有限。現(xiàn)采用加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸治療PDPN取得較好療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我科2012年12月—2014年12月住院的2型糖尿病(DM)合并PDPN患者136例，均符合1999年WHO制定的糖尿病診斷及分型標準[2]，并符合PDPN的診斷標準[3]：(1)伴有明顯的自發(fā)性神經(jīng)痛和麻木等神經(jīng)病變癥狀，四肢感覺異常，以下肢明顯，呈灼痛、熱痛、刀割樣、蟲咬樣、撕裂樣、針刺樣疼痛，常伴夜間加重和/或睡眠障礙。(2)肌電圖檢查神經(jīng)傳導速度有以下2項或2項以上減慢，包括正中神經(jīng)、尺神經(jīng)和腓總神經(jīng)的運動傳導速度和腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺傳導速度。(3)排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾患，患者均無明顯心、肝、腎功能不全。根據(jù)隨機數(shù)字表法分為3組，其中對照組46例，男24例，女22例，年齡46～72(63.1±8.3)歲，糖尿病病程5～20(10.5±5.6)年，PDPN病程2～7(4.7±2.1)年，HbA1c6.8～10.7(8.2±1.3)%；α-硫辛酸組44例，男23例，女21例，年齡48～74(63.2±8.8)歲，糖尿病病程6～21(12.4±7.2)年，PDPN病程1.5～7 (4.2±2.0)年，HbA1c6.5～11.5(7.8±1.2)%；聯(lián)合組46例，男26例，女20例，年齡44～74(63.0±8.6)歲，糖尿病病程6～22(13.2±7.6)年，PDPN病程2～8 (4.9±2.6)年，HbA1c6.3～11.1(7.6±1.2)%。3組在性別、年齡、糖尿病病程、PDPN病程、HbA1c等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者均常規(guī)予糖尿病飲食控制、適當運動，采用胰島素控制血糖，使血糖達標(空腹血糖≤7.0 mmol/L,餐后血糖≤10.0 mmol/L),同時給予前列地爾(凱時)10 μg+生理鹽水100 ml靜脈滴注，1次/d；甲鈷胺(彌可保)500 μg靜脈推注，1次/d。α-硫辛酸組在此基礎上予以α-硫辛酸(奧立寶)600 mg+生理鹽水250 ml靜脈滴注，1次/d。聯(lián)合組予以加巴噴丁第1 天0.1 g/次口服，3次/d;第2天0.2 g/次口服，3次/d;第3天起0.3 g/次口服，3次/d，從第4天開始維持此劑量，余治療同α-硫辛酸組。治療時間均為4周。

1.3 觀測指標及標準 治療前后進行視覺模擬(VAS)評分、多倫多臨床評分(TCSS)評分，神經(jīng)傳導速度，肝、腎功能監(jiān)測，記錄其他臨床不良反應。

1.3.1 VAS評分[4，5]： 即在白紙上畫一條長10 cm的直線，兩端分別標上無痛和最嚴重的疼痛，由患者本人根據(jù)自己所感受的疼痛程度在直線上某一點作一記號以表示疼痛的強度。從起點至記號處的距離長度也就是疼痛的量。評分：0分為無痛；1～3分為輕度疼痛，表情自然，不影響休息，睡眠未受到干擾；4～6分為中度疼痛，表現(xiàn)為皺眉，輕度呻吟，睡眠受到干擾；7～10分為重度疼痛，表現(xiàn)為痛苦面容，面色蒼白，大聲呻吟，影響食欲，睡眠嚴重受到干擾。

1.3.2 TCSS評分： 包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射及感覺功能檢査評分。神經(jīng)癥狀包括下肢麻木、疼痛、針刺樣感覺、乏力、走路不穩(wěn)及上肢相似癥狀, 正常計0分, 存在相應癥狀計1分, 共6分;神經(jīng)反射包括踝反射及膝反射, 為雙側計分, 正常計0分, 減弱計1分, 消失計2分, 共8分;感覺功能檢査包括痛覺、溫度覺、觸壓覺、振動覺、位置覺5項, 僅檢查右側拇趾，正常0分, 異常1分, 共5分。得分越高，神經(jīng)功能受損越嚴重，最高分為19分[6，7]。

1.3.3 肌電圖檢測： 治療前后使用上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司生產(chǎn)的NDN-200P+神經(jīng)電檢診儀/肌電圖誘發(fā)電位儀測定正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)運動及感覺傳導速度。患者仰臥平躺于檢查床，檢查室室溫保持22～25℃，室內(nèi)保持安靜，皮膚溫度保持32～34℃，正中神經(jīng)：中指—腕感覺傳導速度，腕—肘運動傳導速度；腓總神經(jīng)：感覺傳導速度測定踝—腓骨小頭下，運動傳導速度測定腓骨小頭上—踝。

1.4 療效評價標準 顯效: 自覺癥狀、跟膝腱反射明顯好轉或深淺感覺完全恢復正常，神經(jīng)傳導速度較前增加5 m/s 以上或恢復正常;有效: 自覺癥狀改善，跟膝腱反射有所好轉，深、淺感覺有所改善，神經(jīng)傳導速度較前增加<5 m/s;無效: 癥狀無減輕，腱反射、深淺感覺無改善，神經(jīng)傳導速度較前無變化[8]。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以率(%)表示，采用卡方檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)前后比較用配對t檢驗，組間兩兩比較采用q檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較 聯(lián)合組總有效率(91.3%)明顯高于對照組(60.9%)及α-硫辛酸組(68.2%)(χ2=11.71、7.52，P<0.05)，α-硫辛酸組總有效率較對照組增加不明顯(χ2=23.3，P>0.05)，見表1。

表1 臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組比較，aP<0.05；與α-硫辛酸組比較，bP<0.05

2.2 VAS、TCSS評分比較 治療前3組VAS、TCSS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P﹥0.05)。治療后3組VAS、TCSS評分均有不同程度的降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但聯(lián)合組下降幅度較對照組及α-硫辛酸組明顯(qVAS=17.15、7.18；qTCSS=11.12、4.42，P<0.05)，提示聯(lián)合組治療后疼痛改善情況較對照組及α-硫辛酸組明顯。α-硫辛酸組VAS、TCSS與對照組相比差異具有統(tǒng)計學意義(qVAS=9.78、qTCSS=6.58，P<0.05)。見表2。

2.3 神經(jīng)傳導速度比較 治療前3組的神經(jīng)傳導速度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后各組的神經(jīng)傳導速度均增加(P<0.05)。聯(lián)合組SNCV增加幅度與對照組及α-硫辛酸組相比具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)。α-硫辛酸組MNCV、SNCV增加幅度與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 不良反應 3組患者治療前后肝、腎功能均在正常范圍。治療過程中，聯(lián)合組有5例出現(xiàn)頭暈，未予特殊處理，約1周后癥狀自行緩解，無患者退出治療。

3 討 論

PDPN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，疼痛嚴重而劇烈，給患者造成極大的痛苦，嚴重影響患者生活質量。本研究采取VAS評分系統(tǒng)評價疼痛的程度，TCSS評分系統(tǒng)反映PDPN的嚴重程度。結合神經(jīng)傳導速度測定結果，更直觀地反映治療前后的變化。

DPN的發(fā)生機制未完全闡明，普遍認為和高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、氧化應激和遺傳因素有關。而PDPN的神經(jīng)性疼痛可能與長期嚴重的高血糖毒性、鈉通道表達和分布的改變、神經(jīng)血供障礙、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、交感神經(jīng)增殖、氧化應激自由基增多和自身免疫紊亂以及小型有髓鞘的Aδ纖維和無髓鞘的C纖維損傷等多因素有關[9]。α-硫辛酸是天然抗氧化劑，通過清除自由基，再生抗氧化物質，減弱氧化應激，減輕炎性狀態(tài)，改善血管內(nèi)皮細胞功能，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加Na+-K+-ATP活性，提高神經(jīng)細胞能量的利用;修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽Y、神經(jīng)生長因子及P物質恢復正常，改善周圍神經(jīng)的營養(yǎng)狀態(tài)和傳導速度等，從而有效地緩解糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病變癥狀。目前臨床上多采用控制血糖、改善神經(jīng)營養(yǎng)、改善微循環(huán)、抗氧化應激等治療，但疼痛緩解不明顯。本研究也顯示α-硫辛酸能加快神經(jīng)的傳導速度，稍改善了疼痛癥狀，但與對照組比較總有效率無明顯增加。因此需要尋求其他方法或藥物進一步改善疼痛癥狀?？R西平能緩解DPN疼痛，但不良反應較多較大，患者的耐受性差[10]。加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥，通過影響電壓門控性離子通道、配體門控性離子通道，改變異常的Na+、Ca2+通道活性,還可以影響GABA再吸收和AMPA受體、NMDA受體的活性, 減少離子流動, 抑制高頻放電, 導致興奮性突觸傳遞減少, 抑制性突觸傳遞增強, 最終導致細胞膜的不應期延長, 受損神經(jīng)元的動作電位放電頻率減慢, 疼痛癥狀得以緩解[11]。多項研究表明[12～14]，加巴噴丁治療糖尿病痛性神經(jīng)病變效果顯著，且不良反應發(fā)生率低。本研究顯示加巴噴丁聯(lián)合α-硫辛酸較α-硫辛酸進一步改善疼痛癥狀，與程曉亮等[15]研究一致。

表2 治療前后3組VAS、TCSS評分比較分)

注：與對照組比較，aP<0.05；與α-硫辛酸組比較，bP<0.05

表3 治療前后MNCV、SNCV比較

注：與對照組比較，MNCV 正中神經(jīng)q=2.77、2.77,q腓總神經(jīng)=0.76、2.61；SNCVq正中神經(jīng)=6.76、4.34,q腓總神經(jīng)=0.89、2.66,aP<0.05。與α-硫辛酸組比較，MNCVq正中神經(jīng)值=3.90,q腓總神經(jīng)值=3.37；SNCVq正中神經(jīng)=2.34,q腓總神經(jīng)=4.26,bP<0.05本結果顯示，與α-硫辛酸組相比，聯(lián)合組VAS、TCSS評分下降幅度大，患者的臨床癥狀緩解更明顯[16～18]。因此該治療方案對痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變有顯著的療效，可極大改善患者的生活質量，值得臨床推廣。

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Therapeutic effects of gabapentin combined with alpha lipoic acid on painful diabetic peripheral neuropathy

CENQing,MOJunting,ZHONGRunfen,CHENJia.DepartmentofEndocrinology,RuikangHospitalAffiliatedtoGuangxiChineseMedicineUniversity,Nanning530011,China

Objective To observe the efficacy and safety of gabapentin combined with alpha 13 lipoic acid in the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy (PDPN).Methods One hundred and thirty-six PDPN patients according to the random number table, were divided into control group (46 cases) and alpha lipoic acid group 44 cases, gabapentin combined with alpha lipoic acid group (combined group) 46 cases, 4 weeks of treatment, observed the curative effect of the three groups, before and after the treatment, the visual simulation (VAS) scores, Toronto clinical scoring system (TCSs) score, motor nerve conduction velocity (MNCV), feeling of nerve conduction velocity (SNCV) changes and each treatment process’ adverse reactions were observed.Results After the treatment, combined group’s total effective rate (91.3%) was higher than that of the alpha lipoic acid group (68.2%) and control group (60.9%) (χ2=11.71,χ2=7.52,P<0.05). The 3 groups after treatment’s VAS, TCSS scores were decreased (P<0.05), compared with control group and alpha lipoic acid group, combined group decreased more significantly (VAS,q=17.15,q=9.78, TCSS,q=11.12,q=6.58,P<0.05), and alpha lipoic acid group’s VAS, TCSS had significant difference from control group (q=7.18,q=4.42,P<0.05); 3 groups’ nerve conduction velocity was increased after treatment (P<0.05), significant increase of SNCV in combined group was found than control group and alpha lipoic acid group (the median nerve,q=6.76,2.34; common peroneal nerve,q=0.89,q=4.26,P<0.05), and alpha lipoic acid group’s MNCV, SNCV increased more obviously than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). No adverse reactions were observed in the 3 groups, which needed clinical intervention or discontinuation of treatment.Conclusion Gabapentin combined with alpha lipoic acid can effectively relieve the clinical symptoms of patients with PDPN, and the combined therapy is better than single drug, also has a certain degree of security.

Diabetes peripheral neuropathy; Gabapentin; Alpha lipoic acid

530011 南寧，廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院內(nèi)分泌科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.06.009

2015-03-16)