不同化療方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的臨床療效對比分析

楊 凱 何學鵬 樓金星 劉曉東 郭 智 張 媛 陳 鵬 陳惠仁

·臨床研究·

不同化療方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的臨床療效對比分析

楊 凱 何學鵬 樓金星 劉曉東 郭 智 張 媛 陳 鵬 陳惠仁

目的探索兩種不同化療方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的療效及不良反應。方法47例原發(fā)性鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者分為兩組，其中13例接受含培門冬酶的SMILE方案化療，34例接受包含左旋門冬酰胺酶標準SMILE方案化療，定期監(jiān)測所有患者血常規(guī)、肝功能、凝血功能、乳酸脫氫酶、血淀粉酶及血糖。結果培門冬酶方案化療組完全緩解率和總有效率(61.5%和76.9%)高于左旋門冬酰胺酶方案化療組(58.8%和70.6%)，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組不同化療方案骨髓抑制情況及不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論應用培門冬酶的SMILE方案化療是安全、有效的治療措施，在未增加NK/T細胞淋巴瘤患者不良反應的情況下，可取得與標準SMILE化療方案近似的療效。

NK/T細胞淋巴瘤；培門冬酶；左旋門冬酰胺酶；療效

(ThePracticalJournalofCancer，2015，30：1625～1628)

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type)是1種侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其受累部位多為淋巴結外器官，腫瘤僅局限于鼻腔或直接侵犯相鄰區(qū)域組織和結構，區(qū)域淋巴結侵犯或遠處轉移少見，分期多為臨床Ⅰ、Ⅱ期，WHO在2001年將其劃為淋巴造血組織腫瘤新分類中的獨立類型，與EB病毒感染有明確相關性。早期患者應用局部放療，近期療效好，遠期復發(fā)率較高[1]，Ⅲ、Ⅳ期患者預后差，5年生存率僅為10%～30%，常規(guī)以蒽環(huán)類為主的CHOP等化療方案易引起耐藥，遠期療效不佳。近年來，以門冬酰胺酶為基礎的化療方案如SMILE方案等在治療NK/T細胞淋巴瘤過程中取得了一定療效，基于該方案，本研究應用培門冬酶(pegaspargase，PEG-ASP)聯(lián)合SMILE方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，以期提高NK/T細胞淋巴瘤緩解率及改善患者預后，取得了一定的臨床效果，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2011年1月-2014年6月我科治療的47例原發(fā)性鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，其中男性20例，女性27例，年齡17～75歲，平均年齡(54.9±7.2)歲，所有病例均經組織(淋巴結及鼻咽部腫物)活檢，并行組織病理學檢查及免疫組織化學染色確診，伴CD56(+)、CD3(+)、CD45RO(+)或CD2(+)等，同時B細胞抗原標志CD19、CD20、CD79a等為陰性。初治患者16例，復治患者31例。其中復治患者應用CHOP方案化療多次，出現(xiàn)耐藥病情進展后改為改良SMILE方案繼續(xù)化療。國際預后指數(shù)(IPI)0～1分32例，≥2分15例。Ann Arbor分期Ⅰ、Ⅱ期患者19例，Ⅲ、Ⅳ期患者28例。早期臨床表現(xiàn)：鼻涕中帶血26例，鼻干痛不適17例，進行性鼻阻塞16例，偶伴低熱5例，頭痛3例，面部腫脹3例。所有患者均應用改良SMILE方案治療，按照方案中應用培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-ASP)不同，隨機分為2組，培門冬酶組13例，左旋門冬酰胺酶組34例。兩組患者在性別、年齡、病情、病程、臨床表現(xiàn)等一般資料的比較上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。本研究經我院倫理委員會審核通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

左旋門冬酰胺酶組：地塞米松，20 mg，靜點 d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，靜點 d 1；異環(huán)磷酰胺，1.5 g/m2，靜點，d 2～4；左旋門冬酰胺酶，6 000 IU/m2，靜點(需皮試)d 8～20，1次/隔日；依托泊苷，100 mg/m2，靜點，d 2～4；21～28 d重復1次。

培門冬酶組：地塞米松，20 mg，靜點 d 1～7；甲氨蝶呤，1 000 mg/m2，靜點，d 1；異環(huán)磷酰胺，1.5 g/m2，靜點，d 2～4；培門冬酶，2 500 IU/m2，肌注(不需皮試)，d 2；依托泊苷，100 mg/m2，靜點，d 2～4；21～28 d重復1次。

所有患者在治療前均進行血常規(guī)、生化、凝血功能、血淀粉酶、EB病毒檢測、鼻咽顱底CT或MRI、骨掃描檢查或全身PET-CT 檢查，全面評估病情及ECOG 評分。用藥期間定期復查上述指標，化療后每2 個月進行影像學檢查，評價療效。隨訪時間截至2014年10月。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床治療效果 所有患者經化療后均行病變部位CT復查，分別對2組患者的臨床治療效果進行評價，評價標準參照WHO推薦的評價標準，完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD)，常規(guī)化療2個周期以上評價客觀療效。

1.3.2 不良反應發(fā)生情況 所有患者在治療過程中，每隔3天檢測血常規(guī)、乳酸脫氫酶、凝血功能、血淀粉酶及血糖，每7天檢測肝、腎功能，每兩周復查心電圖。隨時記錄藥物的不良反應，并按CTC 3.0進行分度。

1.3.3 預后情況 所有患者在治療后均進行隨訪，隨訪時間為5～12個月，對2組患者治療后的無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)進行統(tǒng)計分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組患者治療后臨床療效分析

培門冬酶組13例，完全緩解(CR)8例，部分緩解(PR)2例，疾病穩(wěn)定 (SD)2例，疾病進展(PD)1例，CR率為61.5%，總有效率為76.9%；左旋門冬酰胺酶組34例，完全緩解(CR)20例，部分緩解(PR)4例，疾病穩(wěn)定 (SD)9例，疾病進展(PD)1例，CR率為58.8%，總有效率為70.6%。兩組間療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后臨床療效對比分析(例，%)

2.2 2組患者治療期間不良反應發(fā)生情況分析

培門冬酶組主要不良反應發(fā)生率為46.15%；左旋門冬酰胺酶組主要不良反應發(fā)生率為79.4%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。LDH升高(培門冬酶組與左旋門冬酰胺酶組發(fā)生率分別為7.7%，5.9%)、APTT時間延長(7.7%，23.5%)、血淀粉酶升高(0，5.9%)、血糖升高(23.1%，26.5%)、γ-GT升高(7.7%，17.6%)，其中左旋門冬酰胺酶組APTT時間延長明顯增加，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組患者不良反應發(fā)生情況對比分析(例，%)

2.3 2組患者治療期間骨髓抑制情況比較分析

化療期間兩組患者均出現(xiàn)程度不同白細胞減少、血紅蛋白降低及血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象，并以白細胞計數(shù)降低最為顯著，上述情況兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 2組患者化療后骨髓抑制情況比較(例，%)

2.4 2組患者治療后的PFS及OS

培門冬酶組患者平均PFS和OS分別為(7.6±2.5)個月和(13.2±4.6)個月，左旋門冬酰胺酶組的平均PFS和OS分別為(8.5±3.2)個月和(12.4±6.1)個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

鼻腔NK/T細胞淋巴瘤的發(fā)病具有明顯的地域分布特點，歐美國家發(fā)病率低，而在我國等亞洲國家發(fā)病率較高。以原發(fā)于鼻腔多見，以鼻及面部中線部位的病變?yōu)樘卣?，也可原發(fā)于韋氏環(huán)，主要侵及鼻咽、扁桃體、口咽和舌根等部位。其臨床表現(xiàn)主要有鼻塞、鼻衄、流涕、吞咽困難和發(fā)熱等[2]。病變可造成面部廣泛毀損及潰瘍形成，少量患者表現(xiàn)為腫塊伴潰瘍，一般在就診時多數(shù)患者處于病變的早期。病變臨床發(fā)展過程不均一，部分患者可經過放療而治愈，但相當一部分患者雖然經過聯(lián)合化療和放療，仍可出現(xiàn)早期局部或系統(tǒng)性復發(fā)，諸如皮膚、肝臟、胃腸道及睪丸等處的遠隔轉移，表現(xiàn)出高度惡性的生物學特征，因此積極地采取早期綜合治療是提高長生存的有效手段之一。雖然早期患者對放療敏感，但單純給予放療的初治患者復發(fā)率較高，因此目前多建議采用放化療聯(lián)合治療，晚期及復發(fā)難治患者多以化療為主，放療為輔的治療方法。而鼻腔NK/T細胞淋巴瘤常伴有p53的異常表達，使得多藥耐藥基因P-糖蛋白過度表達，因而該類型淋巴瘤對常規(guī)CHOP等方案不敏感[3]，采用傳統(tǒng)CHOP化療方案治療鼻型NK/T細胞淋巴瘤療效局限，這促使臨床醫(yī)師嘗試更為有效化療方案，本研究中采用的SMILE方案即基于鼻型NK/T細胞淋巴瘤的腫瘤特性及前期臨床研究結果，規(guī)避其耐藥基因作用以達到有效治療的目的。

L-ASP是1種降解血清中門冬酰胺的細菌酶，而特定的腫瘤細胞缺乏門冬酰胺合成酶，使其DNA、RNA及蛋白質合成受抑發(fā)揮抗腫瘤的作用[4]。應用L-ASP為基礎的化療方案治療成人惡性淋巴瘤已有多年歷史，特別是近些年來更是備受重視[5]，可明顯改善患者的遠期療效，尤其對于NK/T細胞來源淋巴瘤和前體T淋巴母細胞淋巴瘤療效更為顯著[6]。自2010年版NCCN指南開始，以L-ASP為基礎的聯(lián)合化療已作為NK/T細胞淋巴瘤的一線治療，特別對晚期及復發(fā)難治性患者，治療效果更好?？紤]L-ASP作用機制獨特，療效確切，Yong等[7]應用含L-ASP的化療方案治療CHOP方案化療無效的復發(fā)患者及晚期初治患者，取得較好的療效。Yamaguchi等[8]進一步提出SMILE方案，應用于臨床，總有效率達70%以上。但由于L-ASP過敏及其他不良反應，安全性稍差，明顯地限制了其臨床應用。同時大腸桿菌來源的門冬酰胺酶最主要、最常見的毒性是過敏反應，發(fā)生率高達15%～73%。

PEG-ASP是將L-ASP與聚乙二醇(PEG)及磷脂雙分子層連接而形成的，其磷脂雙分子層可增加門冬酰胺酶的穩(wěn)定性，進而保護酶不易被水解，延長了酶的作用時間從而保持其長效性，半衰期可達(170±45)h；同時采用PEG包裹，可以避免人體免疫系統(tǒng)識別，極大地降低了過敏風險[9]。因而PEG-ASP在對大腸桿菌L-ASP過有敏病史的患者安全性更高，適用于需要L-ASP但有天然狀態(tài)過敏的患者。而且，在體內PEG-ASP的半衰期大為延長，延長了有效藥物濃度時間，特別因其在人體抗蛋白酶水解的能力比門冬酰胺酶提高10倍以上，使得劑量和使用頻率大大減低。因而我們探索應用包含培門冬酶的SMILE方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤，以達到提高療效同時減輕不良反應的目的，并與接受含L-ASP的SMILE方案進行了對比，結果說明：培門冬酶組完全緩解率為61.5%，總有效率為76.9%，而左旋門冬酰胺酶組完全緩解率為58.8%，總有效率為70.6%，盡管培門冬酶組總有效率高于左旋門冬酰胺酶組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，在反應預后的PFS及OS上，兩組患者之間的差異無統(tǒng)計學意義。同時比較接受不同化療方案兩組患者骨髓抑制情況及不良反應發(fā)生情況，培門冬酶組不良反應稍低，盡管差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但至少說明PEG-ASP的應用并未增加化療風險，考慮本研究病例數(shù)較少，需進一步擴大樣本的臨床試驗以證實是否應用培門冬酶的SMILE化療方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤更有優(yōu)勢。

通過以上，應用培門冬酶的SMILE化療方案治療鼻腔NK/T細胞淋巴瘤是安全、有效的治療措施，在未增加NK/T細胞淋巴瘤患者不良反應的情況下，可取得與標準SMILE化療方案近似的療效。

[1] Jaccard A，Hermine O.Extranodal natural killer/T-cell lymphoma：advances in the management〔J〕.Curr Opin Oncol，2011，23(5)：429-435.

[2] Wang ZY，Li YX，Wang H，et al.Unfavorable prognosis of elderly patients with early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma〔J〕.Ann Oncol，2011，22(2)：390-396.

[3] Zhang XX，Xie CH，Xu Y，et al.Salvage treatment improved survival of patients with relapsed extranodal natural killer/t-cell lymphoma，nasal type〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2009，74(3)：747-752.

[4] Wang L，Wang ZH，Chen XQ，et al.First-line combination of gemcitabine，oxaliplatin，and L-asparaginase (GELOX)followed by involved-field radiation therapy for patients with stage IE/IIE extranodal natural killer/T-cell lymphoma〔J〕.Cancer，2013，119(2)：348-355.

[5] 劉恩伊，鐘美佐，劉 巍，等.改良SMILE方案治療ENKTL-NT的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2010，25(5)：517-519.

[6] Suzuki R.Pathogenesis and treatment of extranodal natural killer/T-cell lymphoma〔J〕.Semin Hematol，2014，51(1)：42-51.

[7] Yong W，Zheng W，Zhu J，et al.L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type〔J〕.Ann Hematol，2009，88(7)：647-652.

[8] Yamaguchi M，Suzuki R，K wong YL，et al.Phase l study of dexamethasone，methotrexate，ifosfamide，L-asparaginase，and etoposide (SMILE)chemotherapy for advanced-stage，relapsed or refractory extranodal natural killer(NK)/T-cell lymphoma and leukemia〔J〕.Cancer Sci，2008，99(5)：1016-1020.

[9] Wen JY，Li M，Li X，et al.Efficacy and tolerance of pegaspargase-based chemotherapy in patients with nasal-type extranodal NK/T-cell lymphoma：a pilot study〔J〕.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15(15)：6275-6281.

(編輯：吳小紅)

Comparison of Clinical Efficacy of Different Chemotherapy for Nasal NK/T-cell Lymphoma

YANGKai，HEXuepeng，LOUJinxing，etal.

Objective To explore the theapeutic effects and adverse reactions of 2 chemotherapy methods for nasal NK/T-cell lymphoma.Methods 47 patients with nasal NK/T-cell lymphoma were divided into 2 groups，13 cases

the chemotherapy of smile regimen containing PEG-ASP，34 cases received the chemotherapy of standard smile regimen containing L-ASP.Laboratory tests，including hemogram，liver function，coagulation function，serum amylase，lactate dehydrogenase and blood glucose were used to detect regularly.Results The complete remission ratio and the total effective ratio were 61.5% and 76.9%，respectively，in the PEG-ASP group，which were much higher than those of the L-ASP group(58.8% and 70.6%)，but the above difference was not statistically significant(P>0.05).There was no statistically difference in the myelosuppression and the incidence of adverse reactions between the 2 groups(P>0.05).Conclusion The chemotherapy of smile regimen of PEG-ASP for nasal NK/T-cell lymphomais safe and effective，without increase in adverse reactions，it can can obtain similar result as standard SMILE chemotherapy.

Nasal NK/T-cell lymphoma；PEG-ASP；L-ASP；Theapeutic effects

國家自然科學基金資助項目(編號：31300747)

100700 北京軍區(qū)總醫(yī)院血液病科

楊 凱

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.013

R733.4

A

1001-5930(2015)11-1625-04

2014-12-09

2015-04-08)

BeijingMilitaryGeneralHospital，Beijing，100700