原發(fā)性單側(cè)癥狀帕金森病患者腦黑質(zhì)DTI和SWI的特點(diǎn)及其預(yù)后評估價(jià)值

舒紅格， 胡軍武△， 朱元清， 王秋霞， 李 麗

原發(fā)性單側(cè)癥狀帕金森病患者腦黑質(zhì)DTI和SWI的特點(diǎn)及其預(yù)后評估價(jià)值

舒紅格1， 胡軍武1△， 朱元清2， 王秋霞1， 李 麗1

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科，武漢 430030
2湖北省荊州市監(jiān)利縣人民醫(yī)院放射科，荊州 433300

目的 研究原發(fā)性單側(cè)帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）患者腦黑質(zhì)的DTI及SWI特點(diǎn)，探討PD的亞臨床期和早期診斷及預(yù)后評估中功能磁共振的臨床價(jià)值。方法 以10例原發(fā)單側(cè)癥狀PD患者為PD組，并將導(dǎo)致其出現(xiàn)癥狀的癥狀對側(cè)黑質(zhì)作為早期PD組，將癥狀同側(cè)黑質(zhì)作為亞臨床期PD組，另選年齡和性別相匹配的10名健康志愿者為對照組。分別予以磁共振DTI和SWI檢查，測量計(jì)算雙側(cè)黑質(zhì)區(qū)域的ADC值、FA值和CP值，并進(jìn)行對比分析。結(jié)果 早期PD組的黑質(zhì)FA值較亞臨床期PD組和健康對照組FA值明顯下降（分別為t＝－2.424，P＝0.038和t＝5.112，P＝0.001）；亞臨床期PD組黑質(zhì)FA值與對照組之間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.214，P＝0.002）；對照組雙側(cè)黑質(zhì)FA值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－1.187，P＝0.301）。早期PD組、亞臨床期PD組黑質(zhì)部位ADC值與對照組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為t＝0.140，P＝0.893和t＝0.334，P＝0.748）。早期PD組、亞臨床期PD組與對照組黑質(zhì)的CP值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－3.779，P＝0.007，t＝－2.132，P＝0.041）；PD組雙側(cè)黑質(zhì)CP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.332，P＝0.749）；對照組雙側(cè)黑質(zhì)CP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝－0.152，P＝0.883）。結(jié)論 PD患者早期和亞臨床期就存在黑質(zhì)鐵異常沉積，并可能存在神經(jīng)元的缺失或軸突功能受損。黑質(zhì)部位FA及CP值分析可作為PD早期或亞臨床診斷的線索之一，兩者具有協(xié)同作用。

帕金森??； 早期帕金森病； 亞臨床期帕金森病； 黑質(zhì)； 擴(kuò)散張量成像； 磁敏感成像

Key words Parkinson’s disease； early stage Parkinson’s disease； subclinical Parkinson’s disease； substantia nigra；diffusion tensor imaging； susceptibility weighted imaging

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種慢性進(jìn)行性疾病，最主要的病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺（dopamine，DA）能神經(jīng)元變性壞死和路易小體（Lewy body）的形成。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失被認(rèn)為是PD發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)，病理研究證實(shí)，只有黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少達(dá)到80%，才會出現(xiàn)PD癥狀，且病變初期癥狀常自單個(gè)肢體或單側(cè)肢體開始，進(jìn)而發(fā)展到對側(cè)肢體［1］，提示PD患者存在較長的亞臨床期。有資料顯示，從PD的疑似病例到臨床確診所需平均時(shí)間為2.5年［2］。在PD亞臨床期及早期積極進(jìn)行非藥物治療如理療、醫(yī)療體育、針灸、按摩等及營養(yǎng)保護(hù)神經(jīng)治療，可以延緩病情進(jìn)展，減輕患者的致殘率。所以，PD的亞臨床期和早期診斷意義重大。本研究旨在從功能磁共振的角度探索PD的亞臨床期和早期診斷及臨床預(yù)后評估的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集同濟(jì)醫(yī)院門診或住院原發(fā)單側(cè)癥狀PD患者10例的臨床和影像資料作為PD組，其中男6例，女4例，平均年齡53歲（44～67歲），出現(xiàn)癥狀時(shí)間為1個(gè)月～5年。PD組由至少2名主治以上神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，并依據(jù)Hoehn-Yahr分級量表進(jìn)行分級，PD組患者均為1～1.5級。因?yàn)樗蠵D組的患者都是單側(cè)肢體出現(xiàn)癥狀，所以將導(dǎo)致其出現(xiàn)癥狀的黑質(zhì)（即癥狀對側(cè)黑質(zhì)）作為早期PD組，將另外一側(cè)的黑質(zhì)（即癥狀同側(cè)黑質(zhì)）作為亞臨床期PD組。取年齡和性別與PD組匹配的健康志愿者10例作為對照組，所有志愿者神經(jīng)體征和神經(jīng)影像學(xué)檢查為陰性。

1.2 MRI檢查

采用GE1.5THD MR掃描儀，用8通道頭頸聯(lián)合線圈。常規(guī)MRI掃描序列包括矢狀位T1WI、橫軸位T1WI、T2WI和液體衰減翻轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（T2-FLAIR）。擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）采用平面回波序列（EPI），B＝1 000s／mm，TR＝10 000ms，TE＝95.8ms，25個(gè)采集方向，層厚4mm，層距0mm，F(xiàn)OV＝24cm×24cm，掃描矩陣128×128，激勵(lì)次數(shù)NEX為1。采用ADW4.2p工作站Functool軟件對DTI圖像進(jìn)行后處理，分別重建出FA圖和ADC圖，在黑質(zhì)最大層面手動勾勒整個(gè)黑質(zhì)（包括致密部和網(wǎng)狀部）的輪廓界定興趣區(qū)，測量出各興趣區(qū)的ADC和FA值。SWI成像采用高分辨率3D-SPGR序列，翻轉(zhuǎn)角30°，TR／TE:38／25ms，層厚／間距:1.5～2.0／0 mm，矩陣:512×384，空間分辨率為0.47mm× 0.63mm×2.00mm，激勵(lì)次數(shù)NEX為0.75。同時(shí)得到幅度圖和相位圖，圖像后處理在工作站經(jīng)Functool軟件處理，經(jīng)過相位圖的低通濾波、幅度圖像應(yīng)用相位掩模以及最小信號強(qiáng)度投影（min IP）等后處理技術(shù)而得到SWI圖像。并在校正相位圖上記錄、計(jì)算黑質(zhì)的校正相位（corrected phase，CP）值。

1.3 數(shù)據(jù)分析

采用SAS 8.1專業(yè)統(tǒng)計(jì)軟件將所得數(shù)據(jù)兩組之間分別進(jìn)行配對t檢驗(yàn)，比較PD組癥狀對側(cè)和同側(cè)黑質(zhì)以及對照組黑質(zhì)部位的ADC值、FA值以及CP值的差異，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各興趣區(qū)所得數(shù)據(jù)見表1，中腦層面顯示雙側(cè)黑質(zhì)見圖1。

2.1 FA值的比較

早期PD組黑質(zhì)FA值較亞臨床組和健康對照組明顯下降［分別為（0.254±0.083），（0.314± 0.022），（0.409±0.043）；t＝－2.424，P＝0.038和t＝5.112，P＝0.001］。對照組左右側(cè)黑質(zhì)FA值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（0.406±0.046），（0.419±0.030）；t＝－1.187，P＝0.301］。亞臨床期PD組黑質(zhì)FA值與對照組之間差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝6.214，P＝0.002）。

2.2 ADC值的比較

早期PD組、亞臨床期PD組黑質(zhì)部位ADC值與對照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是有增高趨勢［分別為（7.013±0.643）×10－10，（7.113± 0.319）×10－10，（6.895±0.498）×10－10；t＝0.140，P＝0.893和t＝0.334，P＝0.748］。對照組左右側(cè)黑質(zhì)部位ADC值之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（6.980±0.611）×10－10，（6.721±0.395）×10－10；t＝1.251，P＝0.251］。早期PD組和亞臨床期PD組黑質(zhì)的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（7.013±0.643）×10－10，（7.113±0.319）×10－10；t＝－0.261，P＝0.811）］。

2.3 CP值的比較

早期PD組與對照組黑質(zhì)的CP值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（－0.225±0.041），（－0.163±0.037）；t＝－3.779，P＝0.007］，亞臨床期PD組與對照組黑質(zhì)的CP值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（－0.219±0.041），（－0.163±0.037）；t＝－2.132，P＝0.041］，亞臨床期PD組與早期PD組的黑質(zhì)CP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.332，P＝0.749）；對照組左右側(cè)CP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［分別為（－0.164±0.052），（－0.161±0.039）；t＝－0.152，P＝0.883］。

表1 各研究組黑質(zhì)的FA值、ADC值和CP值（ˉx±s，n＝10）Table1 FA value，ADC value and CP value of substantia nigra in each group（ˉx±s，n＝10）

圖1 中腦層面顯示雙側(cè)黑質(zhì)Fig.1 Bilateral substantia nigra on midbrain level

3 討論

3.1 PD亞臨床期及早期診斷的意義

PD由Tames Parkinson在1817年首次提出，是一種神經(jīng)退行性運(yùn)動功能障礙，并與特定的神經(jīng)病理學(xué)改變相關(guān)的一組臨床綜合征。PD好發(fā)于老齡患者，臨床主要表現(xiàn)為震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動減少、姿勢維持障礙和癡呆。在亞臨床階段，腦內(nèi)的DA系統(tǒng)已經(jīng)失衡，但因出現(xiàn)紋狀體代償，比如神經(jīng)元的興奮性提高，DA受體的敏感性增強(qiáng)等，患者可以沒有異常表現(xiàn)。黑質(zhì)致密部神經(jīng)元缺失達(dá)到80%以前，患者并不會出現(xiàn)臨床癥狀，亞臨床期癥狀隱匿，過渡到臨床早期的時(shí)間窗比較長［3］。目前PD的診斷和病程、疾病的嚴(yán)重程度的評估一般采用UPDR評分和Hoehn-yahr分級標(biāo)準(zhǔn)。兩者均以患者的臨床癥狀和體征為依據(jù)，這樣得出的診斷可能不夠客觀，尤其是早期PD患者癥狀輕或不典型，易被誤診。也有資料表明，在正常志愿者中有30%的人在臨床神經(jīng)系統(tǒng)檢查中可以出現(xiàn)輕微的震顫癥狀［4］。這些也為盡早診斷PD以及及時(shí)采取針對性的治療措施增加了難度。PD的亞臨床期長，若能進(jìn)行臨床前期診斷，及早發(fā)現(xiàn)亞臨床期PD，采用神經(jīng)保護(hù)劑（如維生素E、SOD、谷胱甘肽及谷胱甘肽過氧化物酶、神經(jīng)營養(yǎng)因子、塞利吉林）治療，可能會延緩整個(gè)臨床期的進(jìn)程。而且在PD的亞臨床期和早期可以采用非藥物的物理治療對PD進(jìn)行積極干預(yù)，可以明顯延緩亞臨床期患者癥狀的出現(xiàn)，還可以盡量推遲抗震顫麻痹藥物應(yīng)用的時(shí)間。因此，從影像學(xué)角度找到PD的亞臨床或早期診斷的客觀依據(jù)意義重大。

3.2 興趣區(qū)的選擇及黑質(zhì)病理生理改變在PD發(fā)生、進(jìn)展中的意義

黑質(zhì)是中腦最大的細(xì)胞核團(tuán)，它位于大腦腳的背側(cè)，貫穿中腦的全長，由腦橋灰質(zhì)上界延伸至丘腦底核平面。從中腦的橫切面上看，黑質(zhì)呈半月形，邊界清楚，是我們手動界定興趣區(qū)的影像解剖基礎(chǔ)（圖1）。黑質(zhì)鐵蛋白的異常沉積是PD發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的黑質(zhì)有過量的鐵蛋白沉積，而異常沉積的鐵蛋白的神經(jīng)毒性作用會導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的凋亡［5］。中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元缺失被認(rèn)為是PD發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)。運(yùn)用MR技術(shù)在體無創(chuàng)性檢測黑質(zhì)宏觀形態(tài)、微觀結(jié)構(gòu)的改變以及黑質(zhì)的代謝異常，對PD的診斷和PD的病理生理無創(chuàng)性研究均有重要意義。

3.3 DTI用于亞臨床期及早期PD研究的意義

DTI是利用組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動存在的各向異性來探測組織微觀結(jié)構(gòu)的無創(chuàng)性功能成像方法［6］。DTI可以精確地計(jì)算出水分子擴(kuò)散的方向和速度，其代表參數(shù)分別是FA值和ADC值，兩者的改變對揭示腦組織的微觀結(jié)構(gòu)變化非常敏感。正常腦白質(zhì)是有序的具有一定排列方向的結(jié)構(gòu)，在病理狀態(tài)下，白質(zhì)的結(jié)構(gòu)受到影響而發(fā)生改變。DTI能從兩個(gè)方面顯示和反映這些病理變化:擴(kuò)散的各向異性值FA等降低；髓鞘和軸突的完整性破壞。黑質(zhì)中主要是一些多巴胺能神經(jīng)元，水分子擴(kuò)散異性的參數(shù)FA可以反映神經(jīng)細(xì)胞膜和纖維髓鞘的完整性以及白質(zhì)結(jié)構(gòu)的排列［7］。

Vaillancourt等［8］對14例PD早期患者及年齡匹配的對照組行DTI，PD患者黑質(zhì)區(qū)出現(xiàn)各向異性減低，尤其在尾鰭部減低最明顯，可與對照組明顯區(qū)分。本研究結(jié)果與之部分吻合。黑質(zhì)部位FA值降低的原因可能是:黑質(zhì)部位多巴胺能神經(jīng)元丟失或軸突功能受損以及小膠質(zhì)細(xì)胞增生，導(dǎo)致該處白質(zhì)纖維排列和結(jié)構(gòu)紊亂，從而使局部組織各向異性減低和FA值下降。這也能從一定程度上解釋PD患者黑質(zhì)部位神經(jīng)病理的改變。本研究中亞臨床期和早期PD組與對照組之間的FA值的差異顯著，提示PD亞臨床期或早期就存在神經(jīng)元微觀結(jié)構(gòu)或功能改變，所以FA值可能可以作為PD亞臨床或早期診斷的線索之一。而PD組癥狀對側(cè)和同側(cè)之間的顯著差異可以解釋PD患者初期癥狀的不對稱性，也為PD的疾病嚴(yán)重程度的評估提供了研究方向?？傊?，本研究結(jié)果表明，PD患者的黑質(zhì)部位微觀結(jié)構(gòu)在早期就有明顯改變，提示FA值可以在PD早期或亞臨床診斷方面提供線索。

ADC值主要反映細(xì)胞外水分子在梯度場下擴(kuò)散的速度。本組PD組和對照組黑質(zhì)部位的ADC值無明顯差異（P＞0.05）。一些文獻(xiàn)也證實(shí)FA值能夠比ADC值更敏感地反映出組織微觀結(jié)構(gòu)的改變［9］。ADC值對PD的早期及亞臨床期診斷意義不大。

3.4 SWI用于亞臨床期和早期PD研究的意義

許多病理生理研究表明，PD患者的病理生理基礎(chǔ)之一是正常腦鐵動態(tài)平衡被破壞。在體測量出腦內(nèi)非血清鐵的含量也許不僅可以有助于疾病的診斷和判斷病情的進(jìn)展，還能夠預(yù)測病情的嚴(yán)重程度。

磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是一項(xiàng)可以反映組織磁化屬性的新的對比度增強(qiáng)技術(shù)。SWI可利用局部相位差異來顯示腦鐵的分布［10］。鐵蛋白是順磁性物質(zhì)。鐵沉積與正常腦組織之間的磁敏感性差異形成一個(gè)局部的小梯度場，使相位角發(fā)生偏轉(zhuǎn)。相位圖的一個(gè)重要特點(diǎn)就是它不受幅度的影響得到磁場變化圖。因此，它是測量局部磁場變化的很好方法。利用相位信號強(qiáng)度計(jì)算公式可以得出相位改變與鐵沉積的量呈負(fù)相關(guān)［11］。在相位圖和SWI重建圖上觀察到雙側(cè)黑質(zhì)的鐵沉積區(qū)域及其邊界。

單側(cè)癥狀PD組癥狀對側(cè)和同側(cè)的CP值較對照組均明顯減低，說明黑質(zhì)在PD早期和臨床癥狀出現(xiàn)之前就存在生化和病理的改變。Fearnley等［12］認(rèn)為PD從多巴胺能神經(jīng)元丟失到出現(xiàn)PD早期癥狀的潛伏期約為5年，本研究提示黑質(zhì)CP值的監(jiān)測對早期診斷和臨床前期PD意義重大。相位圖腦鐵沉積的定量研究給PD的腦生化研究帶來新視角。通過相位圖能夠在臨床癥狀出現(xiàn)之前就檢測出病理性鐵沉積的增加。隨著MR檢查技術(shù)和設(shè)備的發(fā)展，MR對腦鐵代謝、帕金森病發(fā)生機(jī)制、診斷、預(yù)防和治療等方面有著廣闊的應(yīng)用前景，有望成為確定PD患病高危人群的一種重要的檢查方法，從而可能進(jìn)行癥狀前期的干預(yù)和治療。

3.5 DTI和SWI聯(lián)合應(yīng)用在早期、臨床前期PD患者腦黑質(zhì)研究及預(yù)后分析中的價(jià)值

DTI和SWI對于亞臨床期和早期診斷PD有重大意義，可以早期較敏感地對PD進(jìn)行定量評估。兩者對于早期和臨床前期PD的診斷有協(xié)同作用，還揭示了PD發(fā)病機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)。SWI證實(shí)了PD患者黑質(zhì)鐵代謝異常。DTI對組織微觀結(jié)構(gòu)和功能改變敏感，反映神經(jīng)元受損情況。本研究中早期及亞臨床期PD組黑質(zhì)FA值明顯減低。但是DTI檢查也有不足之處，就是不能準(zhǔn)確選擇興趣區(qū)和消除部分容積效應(yīng)影像，而SWI相位圖和重建圖上黑質(zhì)邊界非常清晰，正好可以彌補(bǔ)DTI的這一不足。將兩者檢查方法結(jié)合起來，可以提高早期PD診斷的敏感性和特異性。

總之，PD的早期診斷是困擾神經(jīng)科醫(yī)師的難題，黑質(zhì)CP值及FA值的變化，在一定程度上反映了PD患者早期和臨床前期腦鐵沉積、神經(jīng)細(xì)胞損傷等變化信息，為早期診斷PD提供較可靠的依據(jù)，也為臨床診斷、治療方案的確定提供參考。相信會有越來越多的影像新技術(shù)用于PD的診斷及療效評估，其發(fā)展趨勢是多種影像學(xué)檢查手段的聯(lián)合應(yīng)用，以提供更有價(jià)值的信息，實(shí)現(xiàn)PD的早期甚至臨床前期診斷及盡早介入治療。

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（2014-07-22 收稿）

Characteristics of Diffusion Tensor Imaging and Susceptibility Weighted Imaging of Substantia Nigra in Patients with Idiopathic Parkinson’s Disease with Unilateral Symptoms（IPDUS）and Their Value in Evaluation of Prognosis

Shu Hongge1，Hu Junwu1△，Zhu Yuanqing2et al
1Department of Radiology，Tongji Hospital，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China
2Department of Radiology，Jianli People’s Hospital，Jingzhou 433300，China

Objective To investigate the characteristics of diffusion tensor imaging（DTI）and susceptibility weighted imaging（SWI）of substantia nigra（SN）in patients with idiopathic Parkinson’s disease with unilateral symptoms（IPDUS）and the clinical value of DTI and SWI in the diagnosis of PD at early or subclinical stage and the evaluation of prognosis.Methods Ten patients who were diagnosed as having IPDUS（PD group）were enrolled in this study as well as 10age-and sex-matched healthy volunteers（control group）.Contralateral SN served as early PD group and ipsilateral SN as subclinical PD group.DTI and SWI were performed in each patient and the apparent diffusion coefficient（ADC），fractional anisotropy（FA）and corrected phase（CP）values of each SN were measured and calculated.Statistic analysis was used for comparison of results between PD group and control group.Results The FA value was significantly lower in early PD group than in subclinical PD group and control group（t＝－2.424，P＝0.038and t＝5.112，P＝0.001respectively）.There was significant difference in the FA value between subclinical PD group and control group（t＝6.214，P＝0.002）.No significant difference was found in the FA value between the two sides of SN in the control group（t＝－1.187，P＝0.301）.No significant difference was noted in the ADC value between early PD group or subclinical PD group and control group（t＝0.140，P＝0.893and t＝0.334，P＝0.748）.The CP value of SN was significantly lower in PD groups（P＜0.05）.There was no significant difference in CP value between the two sides of SN in PD group（t＝0.332，P＝0.749）.No significant statistical difference was demonstrated in CP value between the two sides of SN in the control group（t＝－0.152，P＝0.883）.Conclusion Abnormal iron deposition in SN occurs in PD patients at early or subclinical stage，with neuron degeneration and／or axon function damage developed.The FA and CP values of SN may be a reliable clue for the diagnosis of PD at early or subclinical stage and they have synergistic effects.

R742.5

10.3870／j.issn.1672-0741.2015.03.023

舒紅格，女，1978年生，醫(yī)學(xué)博士，E－mail:shuhongge520＠163.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail:hjw62092＠aliyun.com