乳腺癌患者在月經(jīng)周期不同時段手術(shù)生存率的Meta分析

許興超 李文龍 劉保國 李 凱 胡瀟方 李湘奇

乳腺癌為當今最常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于女性，男性乳腺癌在乳腺癌總患者中僅占其中1%[1]。我國近年來乳腺癌的發(fā)生率也有所提高，尤其在一些經(jīng)濟發(fā)達的城市，如上海、北京、廣州等城市居民乳腺癌的發(fā)生率呈現(xiàn)較高的上升趨勢。亞洲和西方的乳腺癌存在流行病學上的顯著差異，我國有半數(shù)的乳腺癌患者是絕經(jīng)前發(fā)病[2]。中國女性絕經(jīng)前乳腺癌危險因素主要包括：激素因素如月經(jīng)年限長(初潮較早、絕經(jīng)推遲)，從未生育，初產(chǎn)年齡推遲，母乳喂養(yǎng)受限[3]。

乳腺癌的治療原則是以手術(shù)為主的綜合性治療。選擇適宜的手術(shù)時機及手術(shù)方式，并結(jié)合化學治療、內(nèi)分泌治療、放射治療及生物分子靶向治療，能顯著提高病人的生存率。目前，選擇月經(jīng)周期不同時段手術(shù)治療乳腺癌，但各方面研究結(jié)果尚存在爭議[4～6]。為此，本研究回顧分析2016年7月～2017年7月期間泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院乳腺外科收治的絕經(jīng)前乳腺癌患者，按照月經(jīng)周期不同時段手術(shù)，可大致分為卵泡期手術(shù)組和黃體期手術(shù)組，卵泡期手術(shù)患者32例及黃體期手術(shù)患者34例。對比兩組患者手術(shù)的時間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時間、住院時間，比較兩組患者術(shù)后切口痊愈過程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。并通過收集國內(nèi)外所有關于絕經(jīng)前乳腺癌患者不同時段手術(shù)的預后效果文獻，采用Meta分析方法對研究結(jié)果進行評價分析、得出綜合結(jié)論，為絕經(jīng)前乳腺癌患者選擇適宜的手術(shù)時機提供依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料:收集2016年7月～2017年7月期間，泰山醫(yī)學院附屬醫(yī)院乳腺外科收治的絕經(jīng)前乳腺癌患者，按照手術(shù)時間及月經(jīng)周期分為兩組，即卵泡期手術(shù)(A組)32例及黃體期手術(shù)(B組)34例。兩組患者的年齡、病程、臨床分期、手術(shù)方式構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計學意義，詳見表1。納入標準：①術(shù)前身體狀況尚可，可耐受手術(shù)并簽署手術(shù)知情同意書的患者；②患者意識清楚，無其他基礎性疾病，無精神疾病史；③患者病歷資料完全，可供病例數(shù)據(jù)齊全。排除標準：①已絕經(jīng)的乳腺癌患者；②嚴重心臟、肺、肝臟功能不全，無法耐受手術(shù)者；③無法明確區(qū)分屬于卵泡期手術(shù)還是黃體期手術(shù)的患者。

2.方法:兩組患者都采用氣管插管全身麻醉，同一組手術(shù)人員實施手術(shù)，手術(shù)方式采用乳腺癌改良根治術(shù)，手術(shù)方法按照普通外科學的常規(guī)手術(shù)方法進行，皮膚選擇切口時距腫塊的邊緣2cm，游離皮瓣上至鎖骨下、游離皮瓣內(nèi)至胸骨旁、游離皮瓣外至背闊肌前緣、游離皮瓣下至腹直肌前鞘。在距離切口2cm內(nèi)皮瓣游離要求僅保留較少的皮下脂肪，此后游離皮瓣可以逐漸增厚。術(shù)后對兩組患者都放置引流管，接負壓球引流，對于拔除管指征統(tǒng)一定為24h引流量<10ml[7]。術(shù)后給予外科護理常規(guī)、心電監(jiān)護、一級護理、留陪護。應密切觀察其生命體征，記錄排尿量、引流量。注意觀察切口有無滲血和出血傾向，如若發(fā)現(xiàn)，應及時對癥處理。除了臨床的一般護理外，還需給予患者適宜的體育治療和心理護理，避免一切精神刺激，保證睡眠充足，盡早恢復正常生活。

3.觀察指標：對比兩組患者手術(shù)的時間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時間、住院時間，比較兩組患者術(shù)后至切口痊愈過程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。

結(jié) 果

1.兩組臨床資料:詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.卵泡期組與黃體期組術(shù)后指標比較：通過比較A組(卵泡期組)和B組(黃體期組)手術(shù)時間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時間、住院時間。A組手術(shù)時間為115.4±21.4min，B組手術(shù)時間為105.3±11.9min；A組手術(shù)出血量為40±15ml，B組手術(shù)出血量為35±10ml；A組24h引流量為165±32ml；B組24h引流量為144±26ml；A組術(shù)后總引流量307±51ml，B組術(shù)后總引流量289±47ml；A組引流管放置時間為9.2±2.4天，B組引流管放置時間為7.8±2.1天; A組住院時間為12±2天，B組住院時間為10±2天。兩組上述指標比較，差異有統(tǒng)計學意義。詳見表2。

表2 卵泡期組與黃體期組術(shù)后指標比較

3.并發(fā)癥發(fā)生情況:A組術(shù)后發(fā)生皮下積液2例，游離皮瓣壞死1例, 上肢水腫0例，并發(fā)癥發(fā)生率8.6%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組術(shù)后發(fā)生皮下積液1例，游離皮瓣壞死0例, 上肢水腫0例，并發(fā)癥發(fā)生率3.8%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4.檢索策略:采用主題詞、關鍵詞或題目搜索的方式，檢索納入從建庫至2017年9月，萬方數(shù)據(jù)庫資源系統(tǒng)、維普信息資源系統(tǒng)、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng))和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，“Cochranelibrary, PubMed, EMbase, JoannaBriggsInstitueLibrary, ElsevierScienceDirect, SpringerLink, RNAO”等數(shù)據(jù)庫。中英文檢索策略乳腺癌、月經(jīng)周期、手術(shù)以及breast cancer/mammary cancer、operation/surgery menstrual cycle。 此外也包括檢索會議論文、學位論文等文獻，以保證檢索文獻的完全性。

5.文獻納入與排除標準:(1)納入標準:研究類型為隨機對照實驗(randomized controlled trial,RCT)，以中文或英文發(fā)表的文獻。研究對象為絕經(jīng)前乳腺癌術(shù)后患者；知情同意；無嚴重的循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病、無感染、復發(fā)轉(zhuǎn)移；意識清楚，能配合完成治療和各期鍛煉項目。干預措施為同期乳腺癌患者，隨機分為兩組，于卵泡期組與黃體期組患者實行相同手術(shù)方式。結(jié)局指標為查看不同時段手術(shù)對患者3年、5年生存率情況。(2)排除標準:排除無對照研究、數(shù)據(jù)不可靠及不完整、非臨床研究、重復發(fā)表的文獻。

6.文獻篩取:所有的研究者(整理文獻人員)學習和培訓Cochrane系統(tǒng)，然后將符合要求的文獻進行檢索，初步通過閱讀標題和摘要對文獻進行篩查，然后再閱讀全文排除不適用于納入標準的文獻。對適用于納入的文獻進行資料篩取，內(nèi)容主要包括樣本量、評定標準、納入研究的基本情況、干預措施、干預時長及結(jié)局指標，對篩取內(nèi)容進行一一對比。

7.文獻質(zhì)量評價:由研究者采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊評價標準對納入的文獻進行單獨評價。評價的內(nèi)容主要包括是否對研究者和受試者施盲、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、隨機序列的產(chǎn)生分配隱藏、研究結(jié)果盲法評價、選擇性報告研究結(jié)果和其他偏倚來源。針對這些主要評價內(nèi)容采用“風險偏倚低、高”或“不清楚”對結(jié)果進行評價。

8.檢索結(jié)果:通過檢索各數(shù)據(jù)庫計算機得到45篇文獻，按照納入及排除標準，通過閱讀標題、摘要、文章、除去重復資料和復選初檢出相關文獻16篇，中文8篇，英文10篇。通過閱讀全文分析剔除不合格的文獻后，最終納入6篇文獻，中文2篇，英文4篇，共6146例患者，其中黃體期3096例，卵泡期3050例。

9.符合研究數(shù)據(jù):如表3、表4所示，16項研究中只有6項研究符合隨機數(shù)字表法，各項研究均不清楚分配隱藏且未實施盲法，各項研究的基線數(shù)據(jù)均具有可比性，數(shù)據(jù)無明顯刪減，且提供了之前設計的全部指標，不存在測量性偏倚，符合Cochrane質(zhì)量評價標準。

10.森林圖:如表3、表4所示，有6項研究報道了月經(jīng)周期不同時段手術(shù)治療乳腺癌研究結(jié)果，無統(tǒng)計學異質(zhì)性，因此采用固定效應模型。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果，采用Revman 5.3軟件將數(shù)據(jù)進行Meta分析，結(jié)果如圖1、圖2所示。絕經(jīng)前乳腺癌患者卵泡期與黃體期術(shù)后的3年生存率森林圖，詳見圖1(P=0.000，OR=1.66，95%CI:1.47～1.87)。本研究中的數(shù)據(jù)顯示95%CI 上下限均>0,那么可以認為在森林圖中,研究中95%CI的橫線沒有和無效豎線發(fā)生相交,并且當橫線位于無效線的右側(cè)時,則可以認為此時黃體期的指標的均數(shù)大于卵泡期,說明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后3年生存率高于卵泡期術(shù)后的3年生存率。絕經(jīng)前乳腺癌患者卵泡期與黃體期術(shù)后的5年生存率森林圖，詳見圖2(P=0.000，OR=2.41，95%CI:2.12～2.73)。

表3 卵泡期與黃體期的3年生存人數(shù)數(shù)據(jù)表

表4 卵泡期與黃體期的5年生存人數(shù)數(shù)據(jù)圖

圖1 兩組患者3年生存率森林圖

圖2 兩組患者5年生存率森林圖

討 論

絕經(jīng)前乳腺癌的發(fā)生率逐漸增加，其發(fā)生與人體雌激素的水平密切相關[14]。女性濫用避孕藥，大量使用雌激素藥物及美容品，進食用雌激素喂養(yǎng)長大的雞、牛等肉類，這些因素都可以使體內(nèi)雌激素水平長期偏高，導致乳腺癌發(fā)生率的增加[15]。1971年，Navarro等[16]首次證實了雌激素受體存在，并發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者的癌組織中有大量的雌激素受體。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素水平高的女性中乳腺癌發(fā)生率高，并且主要是雌激素受體、孕激素受體陽性的乳腺癌發(fā)生率增加20%～25%[17]。此外，體型肥胖、早熟、不生育或不哺乳、遺傳等也是乳腺癌發(fā)生的高危因素。這些因素都增加了絕經(jīng)前乳腺癌患者的發(fā)生率。

在月經(jīng)周期中循環(huán)的雌激素和孕激素的波動會導致女性患乳腺癌的概率增加；然而，這種生物學基礎增加的風險的學說還沒有得到很好的理解。雌性激素和黃體酮在乳腺發(fā)育中扮演著重要的角色，在那里他們直接進行動態(tài)的相互作用激素調(diào)節(jié)乳腺上皮、基質(zhì)和免疫細胞室[18]。但是雌性激素和孕激素的持續(xù)波動進而影響乳腺上皮細胞和細胞外基質(zhì)的代謝，以及調(diào)節(jié)乳腺基質(zhì)和免疫細胞的表型和功能，包括大噬細胞和調(diào)控T細胞[19]?？偟膩碚f，這些事件可能會導致基因組不穩(wěn)定，增加隨機基因突變的概率，抑制免疫監(jiān)測，促進乳腺的耐受性，從而增加乳腺患乳腺癌的風險。月經(jīng)周期和持續(xù)的月經(jīng)周期可能會增加乳腺癌女性的易感性。

本研究通過對泰山醫(yī)學院乳腺外科符合研究條件的66例患者回顧性研究，對比兩組患者手術(shù)的時間、手術(shù)出血量、術(shù)后24h引流量及總引流量、總引流時間、住院時間，比較兩組患者術(shù)后至切口痊愈過程中皮下積液、皮瓣壞死及上肢水腫的發(fā)生率。通過表2可以看出黃體期選擇手術(shù)預后效果較好，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。得出月經(jīng)不同周期(卵泡期、黃體期)手術(shù)，選擇黃體期手術(shù)，預后較卵泡期手術(shù)更好。

但是單純用這66例患者的數(shù)據(jù)不足以得出明確的結(jié)論。查閱相關文獻顯示，已經(jīng)有很多類似的研究，但是研究結(jié)果卻不一致。然后對相似結(jié)果的研究數(shù)據(jù)結(jié)果進行檢索，歸納整理。通過Meta分析顯示，符合研究的國內(nèi)外文獻6篇，綜合了6146例患者，黃體期3096例，卵泡期3050例。采用Revman 5.3軟件進行Meta分析，可得出如圖1張曉燕等[12]、Nomura等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI橫線沒有和無效豎線相交，并且當橫線位于無效線的右側(cè)時,則可以認為此時黃體期的指標的均數(shù)大于卵泡期，則黃體期為有利事件，說明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后3年生存率高于卵泡期。如圖2，95%CI 上下限均>0，那么可以認為在森林圖中，除了Nomura等[10]95%CI的數(shù)據(jù)與無效線有相交，其余的研究中如孫靖中等[8]、張曉燕等[10]、Michele等[9]、Nomura-1等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI橫線沒有和無效豎線發(fā)生去相交，并且當橫線位于無效線的右側(cè)時，則可以認為此時黃體期的指標的均數(shù)大于卵泡期， 說明絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后5年生存率高于卵泡期。

本研究顯示，月經(jīng)不同周期(卵泡期、黃體期)手術(shù)，選擇黃體期手術(shù)，預后較卵泡期手術(shù)更好；絕經(jīng)前乳腺癌患者黃體期術(shù)后5年生存率高于卵泡期。因此對圍手術(shù)期絕經(jīng)前乳腺癌患者手術(shù)時間的選擇應盡量在黃體期進行，而且月經(jīng)周期選擇不同時段的手術(shù)可以作為當前臨床工作者需要關注的問題，至于其他預后效果還有待研究。

對于月經(jīng)周期不同時段手術(shù)研究對絕經(jīng)前乳腺癌患者的預后效果，本研究通過臨床回顧性研究及Meta分析得出以下結(jié)論:①絕經(jīng)前乳腺癌患者選擇黃體期手術(shù)，預后較卵泡期手術(shù)更好;②絕經(jīng)前乳腺癌選擇黃體期手術(shù)，能顯著提高術(shù)后3年、5年的生存率;③根據(jù)月經(jīng)周期選擇乳腺癌的手術(shù)時機，對患者的治療有指導意義。

本研究對納入的研究部分指標的觀察及采集方法不一定全面，存在測量偏倚，其最后結(jié)果也存在差異。因此，未來仍需大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機對照實驗研究驗證其效果，同時也可增加患者的主觀感受、生活質(zhì)量和調(diào)差問卷等其他的預后指標，可能會進一步提高結(jié)果的準確性。