老年肌少癥與常見慢病共病的研究進展

吳興利，周長喜，施偉偉，高月明，高謙，蔣天裕，吳天然，朱航，朱梅

1.中國人民解放軍總醫(yī)院老年心血管疾病研究所/心血管內(nèi)科，北京100853；2.中國人民解放軍總醫(yī)院老年呼吸內(nèi)科，北京100853；3.中國人民解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100853；4.中國人民解放軍總醫(yī)院康復醫(yī)學中心，北京100853；5.澳大利亞昆士蘭大學醫(yī)學院

2010年歐洲老年人肌少癥工作組（European Working Group on Sarcopenia in Older People,EWGSOP） 頒布了肌少癥共識，將肌肉減少癥（肌少癥，Sarcopenia）定義為進行性、廣泛性骨骼肌質(zhì)量減少和力量下降，以及由此引起的機體功能和生活質(zhì)量降低甚至導致死亡的綜合征[1]。近10年來肌少癥逐漸受到重視，EWGSOP 于2018年對共識進行了更新。國際肌少癥工作組和亞洲肌少癥工作組也先后采用此定義，并發(fā)表了肌少癥共識報告[2-3]。盡管國內(nèi)研究剛剛起步，缺少相關證據(jù)，中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會參照國際指南編撰了共識，強調(diào)了肌少癥對器官功能有影響，引發(fā)心臟衰竭和呼吸衰竭，為老年人群致殘和致死的主要原因之一[4]。但是有關該病的臨床特點以及與常見慢性病共病時的監(jiān)測干預技術尚未達成共識。本文將肌少癥相關進展做簡要綜述，以推動其防治工作的開展。

1 肌少癥流行病學概況

流行病學研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌衰老發(fā)病率隨齡增加，骨骼肌的衰老開始于40 歲以后，且骨骼肌數(shù)量和質(zhì)量以平均每年8%左右的速度在減少[5]。但是，由于各研究所納入和參考的人群不同，且用于肌肉強度、質(zhì)量及肌力狀態(tài)的評價方法和正常值有所不同，導致肌少癥的患病率有所差異。

加拿大男性肌少癥患病率為38.9%，女性肌少癥患病率為17.8%[6]。在≥70 歲的澳大利亞人群中，肌肉減少癥的發(fā)生率小于20%[7]。英國老年人肌少癥患病率在男女性分別為4.6% 和7.9%[8]，比利時患病率為3.7%[9]。肌少癥在亞洲人群的相關研究仍處于起步階段，關于社區(qū)老年患者肌少癥的研究提示其患病率為7.8%～35.3%，差異較大。我國患者的數(shù)據(jù)及資料則極為有限，≥70 歲的上海地區(qū)男女性肌少癥的患病率分別為12.3%及4.8%；而來自農(nóng)村的高齡男女性肌少癥患病率分別為6.4%及11.5%[10]。北京地區(qū)采用歐洲工作組標準，肌少癥總體的檢出率為33.3%，采用國際肌少癥標準則為62.9%[11]。

2 肌少癥發(fā)病機制

肌少癥的發(fā)病機制尚不明確，常見的相關危險因素包括年齡、性別、腫瘤、消化性潰瘍、認知功能低下、語言表達能力障礙、乙醇量的消耗、蛋白質(zhì)或維生素攝入低、運動能力下降和1，25 二羥維生素D 水平降低?；A實驗提示，在老年人肌少癥的發(fā)病過程中有炎性反應細胞因子參與，如IL-6、TNF- 、C 反應蛋白、IGF-1、IL-1、、IL-15和CNTF 等[12]。線粒體功能異常、肌肉量丟失與肌細胞凋亡有關。通過對無親緣關系的1000 例美國白人進行GWAS分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺釋放激素受體（T R H R） 單核苷酸多態(tài)性（SNP） rs16892496 和rs7832552 與瘦組織變異有關,研究的候選基因有GDF-8、CDKN1A 和MYOD1 等幾十種，但是未能證實不同種族、更多人群具有一致性[13]。隨著年齡的增長，機體的胰島素、雌激素、雄激素、生長激素和糖皮質(zhì)激素等會發(fā)生變化，暫不清楚這些變化是否參與肌少癥的發(fā)病，一些流行病學和干預研究結(jié)果并不一致。

3 肌少癥與常見慢性病共病研究現(xiàn)況

研究表明，肌少癥與糖尿病、心血管疾病、心功能不全、腎功能不全、癌癥、認知障礙、帕金森綜合征和抑郁等的發(fā)生風險有關，甚至與某些疾病的預后有關[14-16]。我國是心血管疾病等慢病大國，《2018 健康大數(shù)據(jù):中國國民健康與營養(yǎng)大數(shù)據(jù)報告》指出：中國國民壽命三大殺手是心血管疾病、癌癥和帕金森綜合征，中國高血壓人口有2.7億，血脂異常者1.6 億，糖尿病患者達到9240 萬，癌癥幸存者超過6000 萬，冠心病和心力衰竭均超過1 000 萬人，腎功能不全1300 萬人、60 歲以上人群56%患有骨質(zhì)疏松癥，65 歲以上老年人帕金森發(fā)病率為1.7%，55 歲以上者的認知功能減退為14.5%。因此，上述慢病患者罹患肌少癥患者的長期健康問題將日益嚴峻。

3.1 肌少癥與高血壓、高脂血癥和糖尿病 Collamati 等[17]認為肌少癥是獨立于肥胖的糖尿病早期預測因子。國內(nèi)有研究顯示，肌肉減少性肥胖（SO）患者患T2DM、高血壓、高脂血癥的風險概率分別達344.20%、302.20%、515.60%[18]。1 項對養(yǎng)老院老年人群肌少癥的研究提示：高血壓、糖尿病、消化系統(tǒng)疾病、增齡、低蛋白質(zhì)、高體脂百分比、BMI降低、骨質(zhì)疏松癥、中年時期運動時間減少等與肌少癥的發(fā)生關系密切[19]。

3.2 肌少癥與心功能不全 慢性心力衰竭（HF） 患者往往伴有肌肉和力量的損失，泛素蛋白酶體系、肌生成蛋白信號通路和細胞凋亡可能共同導致肌少癥的發(fā)生。HF 患者的運動耐量下降與衰竭的心肌細胞及骨骼肌細胞改變相關，肌少癥的發(fā)生、發(fā)展以及惡化與HF 的臨床過程基本一致,兩者相互影響。Chin 等[20]研究顯示，肌少癥可獨立于其他已知的心血管危險因素而與心血管事件相關。國外研究顯示，心力衰竭患者中并發(fā)肌少癥的比率約占19.7%～54%[21]，Mancini 研究表明，慢性心衰患者中可觀察到骨骼肌纖維萎縮的比率約占68%[22]。日本Kono 等[23]涉及186 例老年心力衰竭合并肌少癥患者的研究顯示，膝伸肌肌力是6 min 步行距離的獨立預測因素。

3.3 肌少癥與冠心病 國內(nèi)劉梅林教授等[24]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥是老年人動脈粥樣硬化性心血管疾病的獨立危險因素。在并發(fā)肌少癥的患者中，表現(xiàn)出心臟結(jié)構(gòu)、功能及運動耐量更差,所以更加需要早期干預。北京大學第三醫(yī)院高煒教授對310 例冠心病患者運動指標分析顯示，二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度與骨骼肌質(zhì)量指數(shù)、握力和6 m 步行速度均呈正相關,規(guī)律運動是握力和6 m 步行速度的獨立影響因素[25]。

3.4 肌少癥與惡性腫瘤 惡性腫瘤患者存在肌肉減少癥的風險較大,嚴重影響患者的生存質(zhì)量[26]。國內(nèi)報道[27]腫瘤患者肌肉減少癥發(fā)生率為58.04%，依據(jù)中國抗癌協(xié)會制定的肌肉減少癥營養(yǎng)治療指南，把肌肉減少癥分為生理性及病理性兩類，其中病理性又包括良性疾病與惡性腫瘤所致兩種。研究[28]表明肌少癥與乳腺癌幸存者的整體死亡風險增加有關。

3.5 肌少癥與慢性腎功能不全 對維持性血液透析患者生活質(zhì)量研究提示，成人組肌少癥的發(fā)生率為38.8%,老年人組63.6%。hs-CRP 水平越高,越容易發(fā)生肌少癥。此外，肌少癥對患者的生活質(zhì)量造成影響,主要以體能、體力所致工作和生活受限、軀體疼痛、精力狀況、總體健康和生理健康為主[29]。韓國2326 例成人研究顯示，肌少癥與老年人的白蛋白尿（Alb/Cr≥30） 獨立相關[30]。

3.6 肌少癥與骨質(zhì)疏松癥 肌肉和骨骼之間通過力學作用和內(nèi)分泌或旁分泌方式相互作用，所以兩種疾病常同時出現(xiàn)。1 項研究提示SMI 與腰椎及髖部骨密度（BMD） 呈正相關，骨質(zhì)疏松組肌少癥患病率增加2 倍，達20.4%[31]。歐美報道顯示，肌肉質(zhì)量和雙手握力均與BMD 顯著正相關,非肌少癥患者發(fā)生骨量減少或骨質(zhì)疏松癥是肌少癥患者的一半，SMI 每增加1 個SD 骨量減少或骨質(zhì)疏松癥的風險減少37%[32]。因此兩種疾病的治療基本一致。

3.7 肌肉減少癥與帕金森病 我國目前帕金森病患者人數(shù)約200 萬人，肌少癥發(fā)病率隨著疾病分期加重而增加。相關治療建議提出，隨著運動功能下降，可讓病人學會一些適應性的功能鍛煉方法和策略。但是具體實施極少，消耗大量的人力，資源可獲得性低，長期依從性差，效果尚不明確[33]。

3.8 肌少癥與老年性癡呆 中國疾控中心對18,137 名≥60歲的老年人的調(diào)查研究報告[34]，使用簡易精神狀況檢查（MMSE） 量表，老年人認知異?；疾÷蕿?0.12%，女性患病率為12.45%，男性7.68%，認知異?；疾÷孰S年齡增加而上升。老年性癡呆是老人健康的“第四大殺手”，巴西一項110 例老年人研究顯示，高血壓和肌少癥患者認知功能差[35]。

4 肌少癥治療

當前肌少癥治療主要關注3 個領域:運動康復訓練，營養(yǎng)與藥物。

4.1 運動療法 肌肉減少癥的病因及病理生理機制目前不是完全清楚，但目前研究已證實缺乏身體活動是其中一個主要原因。因此，運動是獲得和保持肌量和肌力的有效途徑，運動方式包括主動運動及被動活動，有氧運動及阻抗運動，可以達到增加肌量和肌力，改善運動及平衡能力，從而減少跌倒骨折的目的。

4.1.1 有氧運動 可以采用游泳、慢跑、伏地挺身或借助彈力帶等簡單器械進行。防止即刻心率增加、血壓升高可能引發(fā)的心血管疾病[36]。建議有氧運動每周3次，每次20～30 min。

4.1.2 抗阻運動 能夠增加肌肉體積及肌肉收縮力，改善心力衰竭患者的亞極量運動耐力。已有研究表明采用有氧運動及抗阻運動相結(jié)合的方式可增加運動康復效果。當沒有抗阻運動訓練所需的特殊器械時，可以采用一些簡單易行的方法，如啞鈴、杠鈴、腿部推舉運動和雙杠臂屈伸等。

4.1.3 綜合性的功能訓練 可分為有氧運動及無氧運動，主要訓練內(nèi)容包括肌肉拉伸、肢體靈活性和平衡能力。

4.1.4 器械康復治療 對運動受限的老年人，可選擇水療、全身振動和功能性電刺激（FES） 等物理治療。此外，電磁場及超聲等應用在肌少癥人群的防治也有一定作用，但仍需進一步明確其具體作用機制及適應癥。

4.1.5 運動強度 主要判斷依據(jù)是Borg 自感疲勞等級及靶心率，一般以不感到疲勞為宜，靶心率占最大心率的40%～60%。1 項Meta 分析結(jié)果[37]表明，身體虛弱老年人的軀體功能和生活質(zhì)量能夠通過長期中低等強度的運動鍛煉得以顯著改善；此外，運動鍛煉也可以使老年人跌倒風險降低，從而提高老年人運動的安全性和依從性，而老年人的虛弱狀態(tài)并不能從高等強度的運動中得到改善。但是，F(xiàn)iatarone等長期研究發(fā)現(xiàn)，對于肌少癥，甚至96 歲衰弱老人也會從結(jié)構(gòu)性、高強度的抗阻康復訓練而明顯獲益[38]。美國運動醫(yī)學會（ACSM）建議，每周完成2～3 次力量訓練，每次不少于每組8～12 次最大重復運動。50～60 歲才開始力量訓練的人和虛弱的個體可以采用略低的負荷，以最大重復次數(shù)為10～15 次的負荷為宜[39]。

目前，對于訓練的強度和方式尚未統(tǒng)一量化標準，心肺運動試驗有助于運動處方的制定。

4.1.6 新的運動康復技術 近幾年，一些新的運動康復概念被提出，主要包括：（1）離心運動訓練：因能夠產(chǎn)生高的力和低消耗的特性，離心收縮適于那些無法進行傳統(tǒng)抗阻力量訓練的運動損傷患者，能夠有效預防損傷、提高快速力量。主要方式包括下樓梯、下坡走、慢蹲、離心功率自行車，目前已經(jīng)安全有效地應用于臨床某些疾病，例如糖尿病、慢性心臟疾病、慢性阻塞性肺疾病、運動損傷、癌癥幸存者、肌肉減少癥、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。研究發(fā)現(xiàn)離心運動增加膝伸肌強度和股四頭肌體積，增加肌肉的胰島素樣生長因子-1 和編碼肌肉生長、重塑和修復的轉(zhuǎn)錄體的表達。但是需要進一步優(yōu)化強度和持續(xù)時間，探討個體化訓練方案[40]。（2）等速肌力訓練技術：primUsRs 等系統(tǒng)是一種客觀、合理以及最優(yōu)化的訓練方法，能夠極大地改善患者的肌力，肌張力以及肌肉的容積；適用于股緩解眼、腦卒中后遺癥等運動障礙者。提供所有的等長、等張、等速及CPM 運動模式。可進行離心，向心，節(jié)律穩(wěn)定性訓練。而且能夠進行功能評定，進行全身六個大關節(jié)以及手功能訓練，作業(yè)任務功能訓練，強化肌肉任務模擬。根據(jù)患者的表現(xiàn)與進展，收集客觀數(shù)據(jù)，制訂最佳訓練方案，遵循從評估到訓練原則，不斷優(yōu)化訓練方案。（3）漸進性運動訓練 （PRT）：一項文獻分析提示，老年患者的肌肉質(zhì)量、力量及骨骼肌功能可以從漸進式抗阻訓練（特別是2～3 次/周高強度訓練）和有氧運動中明顯獲益[41]。國內(nèi)多數(shù)對此項運動方式持反對態(tài)度。（4）虛擬現(xiàn)實技術：采用物理治療加游戲相結(jié)合的訓練模式能夠幫助患者分散來自訓練難度的注意力，幫助患者激發(fā)潛能，促使他們更加積極主動參加訓練，從而探索更多的可能性。目前正在逐漸完善，并且用于上肢關節(jié)活動范圍、軀干穩(wěn)定、本體感覺與認知、姿勢控制、注意力分配、手眼協(xié)調(diào)能力和全身關節(jié)活動度等訓練[42-47]。（5）太極拳：太極拳訓練需要下肢各大關節(jié)在各個方向上做向心運動或者離心運動，其中融合了肌力及平衡訓練。通過太極拳訓練，老年人的平衡功能、柔韌性及關節(jié)靈活性能夠得到改善，心理疲勞得以消除、有效改善焦慮抑郁狀態(tài)。（6）心肺運動康復：運動訓練是心肺康復的核心和最大難點，而心肺運動功能的改善是各項運動康復措施的主要目標和臨床終點。對于老年人，尤其是衰弱、冠心病、心力衰竭患者，需要進行運動前心肺運動功能評估、制定合理有效的運動處方、正確實施運動方案，避免可能存在的風險。有氧運動主要增加運動能力、降低次極量運動時的反應性增加的心率、改善心臟舒張功能、降低全因死亡率及住院率和提高生活質(zhì)量，阻抗運動主要是增加肌肉的力量及耐力，為心肺運動提供基礎。

但是上述新興技術在肌少癥患者中的應用尚罕見報道，可能具有巨大潛在臨床價值。

4.2 營養(yǎng)療法 蛋白質(zhì)是機體肌肉代謝的基本物質(zhì)，亮氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸為促進肌肉蛋白質(zhì)合成必要成分，因此營養(yǎng)支持對于肌肉減少癥患者的康復至關重要[48-49]。老年人攝入蛋白質(zhì)推薦量不少于1.2 g·kg-1·d-1才能滿足營養(yǎng)攝入需求，若存在急性或慢性疾病者，則需提高蛋白質(zhì)攝入量為（1.2～1.5）g·kg-1·d-1；若存在嚴重疾病或明顯營養(yǎng)不良則需攝入蛋白質(zhì)2.0 g·kg-1·d-1[50]。

4.3 運動與營養(yǎng)結(jié)合2010年國際老年性肌肉減少、惡液質(zhì)及消耗性疾病學會 （SCWD） 以及2015年中國抗癌協(xié)會肌肉減少癥營養(yǎng)治療指南認為，有氧運動可以改善生命質(zhì)量年。建議將運動（抗阻力及有氧運動均可）與足量的蛋白質(zhì)、能量攝入結(jié)合，作為防治肌肉減少癥的關鍵措施；目前認為，乳清蛋白優(yōu)于酪蛋白，乳蛋白優(yōu)于豆蛋白[27]。

4.4 藥物治療 目前暫無以肌少癥為適應證的藥物，報道的藥物包括同化激素、活性維生素D、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、生長激素、生長激素釋放肽、 -腎上腺能受體興奮劑、肌酸、瘦蛋白、一氧化氮 （硝酸異山梨酯）、雙胍類、曲美他嗪、 -3 脂肪酸補充劑和-亞麻酸[50]。但是有研究表明給予睪酮治療會增加心臟事件風險，因此安全性方面還需要進一步觀察[51]。肌肉生長抑制素抗體、活化素II 受體配體捕獲劑（ACE-031） 等以肌肉為靶點的新型藥物尚在研發(fā)當中[52-53]。

5 目前存在的主要問題

（一）由于起步較晚，我國老年肌少癥診斷標準、患病率、發(fā)生、發(fā)展特點與主要影響因素尚未明確；雖然有基因、信號通路，細胞因子，激素改變等可能危險因素，但是缺乏一致的早期預警，療效觀察等新的相關生物標記物。（二）現(xiàn)有的肌少癥評價方式及預警體系均來源于歐美等發(fā)達國家，我國農(nóng)村與基層的醫(yī)療條件不一，在人種、體型、生活方式及文化背景等方面都明顯異于白種人，上述歐美指南或共識未必適合于國人，亞洲的共識同樣存在上述問題，因此，亟需研究適用于我國基層的肌少癥評價方式及預警體系，制定老年人肌少癥的篩查和評估方法。（三）現(xiàn)有的預防干預技術為粗線條建議，運動方式、營養(yǎng)、藥物等治療缺乏細則與評價標準。醫(yī)護人員、老年人及其家庭的肌少癥知曉率、主動健康實踐率及有效率低下，對運動處方和營養(yǎng)處方的依從性差。（四）對于失能、臥床、智力減退與冠心病、高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心力衰竭、慢性腎臟病、癌癥幸存者、帕金森綜合征及其他慢性消耗性疾病等與肌少癥共病的特殊人群的預防、康復、治療等缺少規(guī)范。（五）尚缺乏成熟的可以在家庭、社區(qū)、機構(gòu)實施的有效預防干預技術與干預模式。最終結(jié)局是缺乏基于我國循證證據(jù)的中國老年肌少癥診斷與干預共識，嚴重阻礙著該項事業(yè)的開展與進步。（六）最重要的阻礙之一可能來源于患者層面：依從性差是心力衰竭等慢病患者管理過程中普遍存在的問題。HF-ACTION 研究1年隨訪，運動效果顯著不一，最主要的問題是患者依從性差，完全依從的患者僅有38%。提高依從性的方法有：加強宣教、提高患者成就感及自信心、促進實現(xiàn)患者預期結(jié)果、改善虛擬與實際設施條件、借助移動醫(yī)療設施發(fā)展遠程教育、建立區(qū)域醫(yī)聯(lián)體、整合各級醫(yī)療護理康復養(yǎng)老資源，促進患者全過程醫(yī)療運動康復管理。

6 總結(jié)

總之，我國的肌少癥防治工作正在起步，基礎與臨床學家應當從上述的現(xiàn)實瓶頸問題出發(fā)，全面、系統(tǒng)認識老年肌少癥與常見慢性疾病共病的臨床特點、篩查和預警策略、評估方法與評價方式，制定高效的預防干預技術、干預模式，借助移動網(wǎng)絡和虛擬現(xiàn)實技術有效提高患者的依從性，加快防治技術推廣及效果客觀評價。在多中心隨機對照研究基礎上，制定與發(fā)布基于我國循證證據(jù)的老年肌少癥診斷與干預專家共識。