代謝綜合征“痰證”與易感基因相關(guān)性研究進(jìn)展

陳繼承　高碧珍

摘要：代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一種多基因遺傳的復(fù)雜疾病，由多個基因累加作用和某些環(huán)境因素影響所致。胰島素抵抗是其病理生理基礎(chǔ)。從中醫(yī)學(xué)角度看，痰是MS共同的證候病理特點(diǎn)，痰的病理貫穿MS全過程?；蜃鳛橄忍煲蛩氐闹匾M成部分，在痰證的形成中發(fā)揮重要作用。研究MS痰證與易感基因的相關(guān)性，對于進(jìn)一步豐富痰證的內(nèi)涵、提高本病診療水平具有十分重要的意義。

關(guān)鍵詞：代謝綜合征；易感基因；痰證；綜述

中圖分類號：R259.89 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）06-0127-04

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是指以胰島素抵抗（IR）為基礎(chǔ)，以中心性肥胖為主要表現(xiàn)，高血壓、脂質(zhì)代謝紊亂、糖代謝異常等聚集出現(xiàn)為特點(diǎn)的一組臨床癥候群。其概念的提出已有80多年的歷史，先后經(jīng)歷了X綜合征、Reaven綜合征、死亡四重奏、異常代謝綜合征和IR綜合征等不同命名。近年來，由MS所導(dǎo)致的腦卒中、痛風(fēng)、冠心病、腎功能不全和外周動脈硬化的危險性顯著增高，其危害巨大，控制也相當(dāng)困難。目前，MS已構(gòu)成了現(xiàn)代社會的重大健康危機(jī)，在我國已成為嚴(yán)重威脅國民健康的公共衛(wèi)生問題。

1 代謝綜合征

MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)從1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）首次提出以IR或高血糖為中心的工作定義以來，經(jīng)歷不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2005年4月，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）頒布了國際學(xué)術(shù)界第一個全球統(tǒng)一性定義[1]。該定義明確以中心性肥胖為核心、腰圍作為中心性肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國人群應(yīng)必須具備：⑴中心性肥胖：男性腰圍≥90 cm，女性腰圍≥80 cm。⑵另加下列4因素中任意2項：①三酰甘油≥0.15 mg/L（1.7 mmol/L），或已接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療。②高密度脂蛋白膽固醇水平降低：男性<0.04 mg/L（1.03 mmol/L），女性<0.05 mg/L（1.29 mmol/L），或已接受針對此脂質(zhì)異常的特殊治療。③血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療。④空腹血糖升高：空腹血糖≥0.1 mg/L（5.6 mmol/L），或已被診斷為2型糖尿病。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS是一種環(huán)境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病。MS存在不同癥候群，臨床表現(xiàn)也各不相同，但這組癥候群傾向于同時存在于中心性肥胖人群中，IR為其病理生理基礎(chǔ)。胰島素可廣泛調(diào)節(jié)體內(nèi)糖脂等物質(zhì)代謝，而IR是指機(jī)體靶組織對胰島素敏感性降低，生物學(xué)效應(yīng)顯著下降。IR是MS各臨床癥候群共同的發(fā)病基礎(chǔ)。中醫(yī)學(xué)并無MS病名，根據(jù)其表現(xiàn)可歸為“眩暈”“頭痛”“消渴”等范疇。根據(jù)其辨證特點(diǎn)，其病位主要在在脾、肝、腎三臟。臨床大多表現(xiàn)為虛實夾雜證候?？v觀MS整個發(fā)病過程，痰濁內(nèi)盛是其始動病因，其核心病理變化為痰濁痹阻血脈，最終結(jié)局為脈閉不通、絡(luò)損血溢。痰是其基本病理因素，盡管MS存在不同的證型，但痰的病理貫穿于疾病的全過程。

2 代謝綜合征相關(guān)基因

2.1 檢測代謝綜合征易感基因的方法

現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，除外傷性疾病外，幾乎人類所有疾病和性狀都是遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，只是二者所起作用在不同疾病中有所不同而已。不同的遺傳背景可以造成不同人群對疾病存在不同的易感性。目前，MS易感基因的定位克隆技術(shù)有群體和家系分析、高通量全基因掃描及單核苷酸多態(tài)性（SNP）技術(shù)等。其中，SNP是指在基因組水平上由單個核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性。作為遺傳標(biāo)記的SNP經(jīng)常出現(xiàn)在疾病易感基因的附近，會與疾病易感基因一起遺傳給后代，檢測與疾病相關(guān)的SNP，可以預(yù)測疾病的患病率和風(fēng)險。因此，基因多態(tài)性的研究是解釋多種疾病臨床表現(xiàn)多樣化的一個有力工具。

2.2 代謝綜合征易感基因的篩查

MS是一種多基因遺傳的復(fù)雜疾病，由多個基因累加作用和某些環(huán)境因素影響所致。近年來，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）發(fā)現(xiàn)了某些以往未檢測到但與MS相關(guān)癥候群關(guān)聯(lián)密切的新基因和多態(tài)性位點(diǎn)。目前，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)與MS相關(guān)的基因有細(xì)胞周期素依賴激酶抑制劑2A/2B（CDKN2A/2B）、CDK5調(diào)節(jié)亞單位相關(guān)蛋白1類似物1（CDKAL1）、脂聯(lián)素基因、過氧化物酶增殖物激活受體γ基因、胰島素樣生長因子2 mRNA結(jié)合蛋白2、非典型鈣黏蛋白-3、KQT亞科-鉀離子電壓門控通道1基因、轉(zhuǎn)錄因子7樣2基因、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8基因、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子10基因、胰島素受體基因、胰島素受體底物基因造血表達(dá)同源異形盒、核呼吸因子1、葡萄糖激酶、肥胖相關(guān)基因及一些其他炎性因子的基因等[2-6]。MS作為復(fù)雜的疾病，每個基因在其中的貢獻(xiàn)率大小不一，多個基因共同累加作用，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

近年隨著SNP技術(shù)的發(fā)展及檢測成本的降低，MS的遺傳學(xué)研究得到飛速發(fā)展。不僅驗證了前期一些已知位點(diǎn)的作用，還發(fā)現(xiàn)許多MS相關(guān)基因新位點(diǎn)。如Goyenechea E等[7]發(fā)現(xiàn)，在肥胖人群中，攜帶11391GG基因型有較高的IR和MS風(fēng)險，而攜帶A等位基因則不易發(fā)生。在歐美、阿拉伯和我國漢族人群中，攜帶CDKAL1 rs7756992等位基因G患2型糖尿病風(fēng)險顯著增高[8-10]。在亞洲及高加索人群中，CDKN2A/2B rs564398等位基因T攜帶者患2型糖尿病的風(fēng)險將顯著增加[11-12]。絕大多數(shù)MS關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)均位于基因內(nèi)含子區(qū)或基因組中功能未知的非編碼區(qū)域，具體如何引起MS的機(jī)制很多尚不清楚。由于環(huán)境及種族間遺傳背景的不同，造成了在不同人群中MS易感基因譜的差異。因此，對MS易感基因的研究，需加強(qiáng)國際間的協(xié)作，以建立更加完善的易感基因譜。

3 痰是代謝綜合征的主要病理因素

MS患者中，肥胖是必備條件也是其特征之一。中醫(yī)學(xué)“肥人多痰”的理論，為從痰的角度認(rèn)識MS的證候病理奠定了基礎(chǔ)。肥胖與臟腑功能失調(diào)、水液運(yùn)化失司關(guān)系密切。進(jìn)入中年以后，人體由盛轉(zhuǎn)衰，脾氣漸虛，脾失健運(yùn)，導(dǎo)致濕濁內(nèi)聚，痰瘀漸生，同時腎氣不足，不能化氣行水，致使水液停滯而致肥胖；同時，肥人嗜食肥甘厚味，易滋生濕熱，蘊(yùn)釀成痰，損傷脾腎，致水谷運(yùn)化失司，濕濁停留體內(nèi)，痰熱濕濁停聚，形成肥胖。脾為生痰之源，脾虛易化生痰濁，痰濁為人體代謝障礙的產(chǎn)物，所以，MS病證其標(biāo)在痰濁，本在脾虛。痰證患者多存在脂質(zhì)代謝紊亂、血液黏滯性增加、自由基損傷等病理變化，這些變化也較集中出現(xiàn)于MS患者體內(nèi)。所以說，痰與MS密不可分，痰是貫穿MS始終的基本病理因素。

近幾年來，許多中醫(yī)工作者對MS中醫(yī)病因病機(jī)進(jìn)行了有益探索。研究顯示，MS中醫(yī)辨證分型中痰濕證出現(xiàn)頻數(shù)、頻次均高[13]。董氏等[14]研究表明，MS痰濕證空腹胰島素、胰島素敏感性指數(shù)、穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、血尿酸均顯著高于正常對照組。部分MS痰濕證存在高胰島素血癥。朱氏等[15]在研究MS痰濁瘀阻型與IR及患冠心病風(fēng)險的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，痰濁瘀阻者的體質(zhì)量指數(shù)、腰圍、HOMA-IR、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇、超敏C-反應(yīng)蛋白、頸動脈硬化和/或頸動脈斑塊形成檢出率等均高于非痰濁瘀阻。由此認(rèn)為，MS痰濁瘀阻型與IR關(guān)系密切，痰濁瘀阻型MS患者患冠心病風(fēng)險大。熊氏等[16]研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)證素痰與血糖、胰島素及HOMA-IR呈正相關(guān)。其中，空腹血糖和餐后30 min血糖與中醫(yī)證素痰的關(guān)系較密切，隨著痰的積分升高，兩者也呈逐漸升高的趨勢；另外，隨著痰的積分升高，HOMA-IR指數(shù)也呈增高趨勢。李氏等[17]研究發(fā)現(xiàn)，痰濕內(nèi)蘊(yùn)組和非痰濕內(nèi)蘊(yùn)組血清超氧化物歧化酶、脂聯(lián)素水平均低于對照組，痰濕內(nèi)蘊(yùn)組血清脂聯(lián)素水平低于非痰濕內(nèi)蘊(yùn)組，提示低脂聯(lián)素血癥可能是痰濕內(nèi)蘊(yùn)證的表現(xiàn)形式之一，可作為MS辨證的客觀指標(biāo)及療效參考依據(jù)?？傊?，多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為痰是MS的病理特點(diǎn)。

4 痰證易感基因研究

現(xiàn)代基因組學(xué)認(rèn)為，基因表達(dá)差異及基因序列的多態(tài)性決定了個體差異，表現(xiàn)為不同個體對疾病易感性的不同及疾病臨床表現(xiàn)和藥物治療反應(yīng)的多樣性。中醫(yī)學(xué)“證”是對疾病某階段機(jī)體整體反應(yīng)狀態(tài)的病理概括，其形成與先、后天有關(guān)，且存在著個體差異，中醫(yī)學(xué)“同病異證”和“異病同證”理論體現(xiàn)了證的多樣性。因此，疾病過程中“證”的形成與基因多態(tài)性、基因表達(dá)差異性存在密不可分的聯(lián)系，其發(fā)生發(fā)展存在一定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，痰證是一個復(fù)雜的病理生理過程，涉及多器官、多系統(tǒng)，痰并非僅僅是水液的病理產(chǎn)物。痰證的易感性、病位特征、兼雜規(guī)律及其轉(zhuǎn)歸、變化趨勢與先天因素有十分密切的關(guān)系。近年來，許多學(xué)者對相關(guān)疾病痰證與基因易感性進(jìn)行了一些有益探索。聶氏等[18]研究表明，載脂蛋白A5（ApoA5）基因多態(tài)性與冠心病痰證關(guān)系密切，ApoA5 c.553T等位基因攜帶者發(fā)生冠心病痰證的風(fēng)險比野生型GG攜帶者增加了3.6倍，推測其是冠心病痰證的主要易感基因之一。莫氏等[19]發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E（ApoE）血清水平升高與冠心病痰瘀互結(jié)證關(guān)系密切，ApoE基因多態(tài)性與廣東漢族人冠心病關(guān)系密切，E4等位基因可能是冠心病發(fā)病的遺傳易感基因。胡氏[20]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450ⅡE1基因多態(tài)性可能在脂肪肝痰瘀證候的形成及轉(zhuǎn)化中起著決定性的作用。廖氏等[21]在對肥胖患者中痰證與非痰證組的血清脂肪因子水平的比較中發(fā)現(xiàn)，3個促炎癥因子，即上皮中性粒細(xì)胞活化肽、趨化因子IP-10和巨噬細(xì)胞集落刺激因子在痰證組中顯著升高，推測炎癥可能是肥胖病痰證形成的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。曹氏等[22]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病伴抑郁發(fā)作痰濁證與G蛋白β3亞基C825T的多態(tài)性有關(guān)，可能是其易感基因。這一系列研究均顯示，中醫(yī)痰證與基因多態(tài)性之間存在密切聯(lián)系，提示痰的發(fā)生、發(fā)展存在一定的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)。

5 小結(jié)與展望

MS是一種環(huán)境因素與遺傳因素共同作用引起的疾病，盡管MS存在不同癥候群，其臨床表現(xiàn)各異，但這組癥候群傾向于同時存在于特定的個體——中心性肥胖人群?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IR是MS的病理生理基礎(chǔ)；從中醫(yī)學(xué)角度看，痰是MS共同的證候病理特點(diǎn)，由于病位和病性兼雜的差異而表現(xiàn)出不同的臨床癥候群。痰證的形成是一個多因素共同作用的復(fù)雜過程，其證的易感性、病位特征、兼雜規(guī)律及其轉(zhuǎn)歸、變化趨勢與先天因素有著十分密切的關(guān)系。由于證的動態(tài)性及基因作為先天因素的重要組成部分，因此，應(yīng)重視基因在痰證的病位、兼雜特征中的研究。另外，證是對疾病某階段機(jī)體整體反應(yīng)狀態(tài)的病理概括，遺傳基礎(chǔ)十分復(fù)雜，涉及多對基因的相互作用。目前相關(guān)研究多局限于痰證與某個基因的關(guān)聯(lián)觀察，忽略了臨床普遍存在的證的相兼錯雜。筆者認(rèn)為，對痰及病位、兼雜特征與多個基因結(jié)合進(jìn)行系統(tǒng)研究，對揭示痰證形成的整個內(nèi)在機(jī)制有深遠(yuǎn)的意義?，F(xiàn)代基因?qū)W研究進(jìn)展有望為揭示MS中醫(yī)證候病機(jī)及其內(nèi)在機(jī)制提供新的手段和方法。

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（收稿日期：2014-04-18；編輯：梅智勝）