骨關節(jié)炎“本痿標痹”內(nèi)涵探討

李照輝等

【摘 要】 基于骨關節(jié)炎的核心病機為本痿標痹，軟骨退變?yōu)楣顷P節(jié)炎主要病理變化，炎癥反應為其主要臨床表現(xiàn)，從軟骨細胞凋亡和炎癥反應探討骨關節(jié)炎“本痿標痹”的科學內(nèi)涵，提出軟骨細胞凋亡為本痿范疇，炎癥反應是標痹體現(xiàn)，可為骨關節(jié)炎本痿標痹的進一步認識提供參考和可行性的研究思路。

【關鍵詞】 骨關節(jié)炎；本痿標痹；細胞凋亡；炎癥反應

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.010

骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是生物學和力學因素相互作用下導致軟骨基質(zhì)、軟骨細胞及軟骨下骨合成與降解正常偶聯(lián)失衡的慢性骨關節(jié)疾病。OA屬中醫(yī)學“痹證”“痿證”范疇，本痿標痹為其核心病機，肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為本，風寒濕痹阻經(jīng)絡，氣血運行不暢，同時夾雜痰濕、血瘀

為標[1-2]。軟骨退變?yōu)閮?nèi)在體現(xiàn)，屬于痿證，以肝腎虧虛為病理特點；炎癥為外在體現(xiàn)，屬于痹證，以邪瘀痹阻為病理特點，二者體現(xiàn)了OA本痿標痹的特點[3-4]。軟骨退變?yōu)镺A的基本病理改變，炎癥反應為其重要表現(xiàn)，基于現(xiàn)代研究對OA的認識，探討其本痿標痹的可能科學內(nèi)涵，可為其核心病機的研究提供可行性切入點。

1 本痿標痹為OA的核心病機

OA是一種臟腑功能衰退、氣血虛弱引起的退行性病變，肌力減退、關節(jié)周圍肌肉萎縮在OA發(fā)病之前已開始出現(xiàn)，或早期疼痛造成肌肉的萎縮無力，出現(xiàn)廢用性萎縮，故出現(xiàn)關節(jié)痿軟無力、肢體筋脈遲緩的痿證；隨著病程進展，逐漸出現(xiàn)以關節(jié)疼痛、麻木、腫脹和屈伸不利，甚至僵硬、畸形為主的痹證[5-6]?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“女子五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮；男子五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁……七八，肝氣衰，筋不能動，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，八八，則齒發(fā)去”“肝主筋、腎主骨，……膝者筋之府，屈伸不能，行則僂附，筋將憊矣?！闭f明筋骨之病與肝腎密切相關。隨著年齡的增長，腎之精氣漸虧，骨髓生化乏源，筋骨失養(yǎng)，乙（肝）癸（腎）同源，腎氣虛則肝氣亦虛，肝虛則無以束骨榮筋利關節(jié)[7]?！端貑枴け哉摗吩唬骸八^痹者，各以其時，重感于風寒濕之氣也?！憋L寒濕傷腎入骨，則骨重不可舉，關節(jié)酸痛，活動不利，久而變形?！稄埵厢t(yī)通》曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之?！碧崾靖螝馓搫t膝痛，腎為寒水之經(jīng)，寒濕之邪相感于同氣，深襲入骨，痹阻經(jīng)絡，氣血不行，發(fā)為不通、不榮之痛。正氣內(nèi)存邪不可干，邪之所腠其氣必虛，故OA以肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為本痿，表現(xiàn)為關節(jié)痿軟無力，筋急而攣，動作牽強；風寒濕痹阻經(jīng)絡，氣血運行不暢，同時夾雜痰濕、血瘀為標痹，表現(xiàn)為間斷性且病程長的輕、中度疼痛。

2 軟骨退變、炎癥反應與OA密切相關

OA外在表現(xiàn)為肌力減退、肌肉萎縮、疼痛及關節(jié)功能障礙等，內(nèi)在表現(xiàn)為相關組織退變，其中軟骨退變?yōu)镺A的基本病理改變[3]。軟骨退變包括軟骨細胞功能數(shù)量異常和軟骨基質(zhì)代謝失衡[8]，軟骨細胞通過感受關節(jié)內(nèi)微環(huán)境變化發(fā)揮調(diào)節(jié)軟骨基質(zhì)的代謝平衡，進而調(diào)控軟骨退變，而軟骨細胞凋亡在軟骨退變中起重要的調(diào)控作用[9]。炎癥因子在正常關節(jié)中表達極少，OA發(fā)生時軟骨細胞功能障礙，導致炎癥因子產(chǎn)生異常增多，出現(xiàn)典型的炎癥反應，表現(xiàn)出一系列臨床癥狀。

3 OA本痿標痹的可能科學內(nèi)涵

3.1 軟骨細胞凋亡為OA本痿范疇 細胞凋亡是生物體內(nèi)基因控制高度有序的信號依賴、主動過程。OA以肝腎虧虛為本痿，補腎柔肝藥能抑制軟骨細胞凋亡[10]，故OA本痿的微觀表現(xiàn)可能是軟骨細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體凋亡途徑、死亡受體凋亡途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應相關死亡途徑與軟骨細胞凋亡密切相關[11]。

3.1.1 線粒體凋亡途徑與軟骨細胞凋亡的關系 線粒體是細胞凋亡的調(diào)控中心，可通過自身在細胞能量代謝中的作用和影響能量代謝的平衡直接或間接引起軟骨細胞凋亡[12]。凋亡信號傳至線粒體，使線粒體超常氧化-還原反應、膜電位異常去極化，導致線粒體內(nèi)膜PT孔道開放，與凋亡有關的活性物質(zhì)凋亡誘導因子（apoptosis inducing factor，AIF）、細胞色素C、線粒體粗凋亡蛋白Smac/Diable、天門冬氨酸半胱氨酸蛋白酶（Caspase）前體以及內(nèi)切核酸酶G等被釋放到細胞質(zhì)中，激活Caspase，引起細胞凋亡。

3.1.2 死亡受體凋亡途徑與軟骨細胞凋亡的關系 死亡信號經(jīng)死亡受體轉(zhuǎn)至胞內(nèi)，與死亡配體特異性結(jié)合，觸發(fā)細胞凋亡。目前，已知的死亡受體有Fas、TNFR-1、D114、DR3、DR5，其中最明確的是Fas/FasL系統(tǒng)。3個Fas受體與1個FasL結(jié)合后，通過胞內(nèi)死亡結(jié)構域（death domain，DD）與其適配子FADD羧基端的DD相互作用，導致FADD相互聚集。FADD的死亡效應域（death effector domain，DED）與Caspase-8原域中的DED相互作用，形成Fas、FADD與Caspase-8相互結(jié)合的死亡誘導信號復合體。Caspase-8自身活化，啟動Caspase級聯(lián)反應，激活下游的效應Caspase-7、Caspase-6、Caspase-3，導致細胞凋亡[13]。

3.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應相關死亡途徑與軟骨細胞凋亡的關系 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感受蛋白（PEAK、ATF-6和IRE-1）一定范圍內(nèi)可糾正內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂，但強烈、持久應激刺激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激感受蛋白則啟動凋亡程序，引發(fā)軟骨細胞凋亡。此途徑包含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特有的Caspase-12蛋白水解酶活化、CHOP/GADD153表達和C-JUN氨基末端激酶（JNK）活化[14]。Caspase-12的激活不需要線粒體和Apaf-1的參與[15]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應相關死亡是獨立的凋亡途徑。

3.2 炎癥反應是OA標痹體現(xiàn) 疼痛是痹證的重要表現(xiàn)形式，炎癥反應是OA疼痛的重要因素之一。OA以風寒濕邪、痰濕瘀血為標痹，祛風散寒除濕藥、益氣健脾活血藥能抑制炎癥反應[16]，故OA標痹的微觀表現(xiàn)可能是炎癥反應。Aδ、Aβ及C神經(jīng)纖維廣泛分布于關節(jié)周圍，炎性因子刺激可導致神經(jīng)纖維的興奮性重塑及敏感化，進而產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛[17]。研究表明，白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）與OA的炎癥反應密切相關。

3.2.1 IL-1與OA炎癥反應的關系 OA炎癥反應的最核心因子IL-1，主要有IL-1α和IL-1β兩種，關節(jié)中以IL-1β為主。IL-1β通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶，產(chǎn)生大量的環(huán)氧酶-2，使前列腺素水平上調(diào)，神經(jīng)細胞敏感性增加，進而促使谷氨酸釋放，導致神經(jīng)毒性，引發(fā)疼痛[18-19]。IL-1β還誘導產(chǎn)生炎性致痛物質(zhì)一氧化氮（NO），NO激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，增加細胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸，從而激活下游的蛋白激酶，使突觸傳遞效率的長時程增強（1ong-term potentiation，LTP）[20]，LTP被認為是一種痛覺記憶，導致疼痛[21]。

3.2.2 TNF-α與OA炎癥反應的關系 促炎癥細胞因子TNF-α是單核巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生的肽類激素，與IL-1具有協(xié)同作用，TNF-α水平與OA炎癥反應程度呈正相關[22]。TNF-α通過增加關節(jié)局部微血管的通透性，使局部炎性細胞浸潤和組織炎性水腫加重，并促進軟骨細胞合成與分泌MMPs，造成軟骨的吸收及降解失衡，促使成纖維細胞增生，刺激軟骨細胞和滑膜細胞合成前列腺素E2，引起脊髓背角的痛覺傳遞神經(jīng)元敏感化，從而產(chǎn)生持續(xù)性疼痛[23]。

3.2.3 MMPs與OA炎癥反應的關系 MMPs是一組結(jié)構相似、酶活性依賴于Zn2+的蛋白酶超家族，MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-13被證實與OA病程進展有關。MMPs本身并不引起疼痛，OA早期，其高表達可使滑膜增生，單核細胞大量浸入和炎性介質(zhì)大量表達，從而引起關節(jié)疼痛[24-25]；OA后期，MMPs通過對軟骨基質(zhì)的降解，使關節(jié)面塌陷，關節(jié)液大量分泌，關節(jié)內(nèi)壓力增高，刺激敏感化的神經(jīng)末梢，引起關節(jié)疼痛。

4 小 結(jié)

綜上所述，軟骨細胞凋亡是OA的發(fā)病根本，為本痿現(xiàn)代科學內(nèi)涵，炎癥反應是OA的主要臨床表現(xiàn)，為標痹現(xiàn)代科學內(nèi)涵。通過建立相應的痿證、痹證模型，結(jié)合軟骨細胞凋亡及炎癥反應機制，應用現(xiàn)代科學方法來驗證OA本痿標痹的核心病機，可促進中西醫(yī)對OA的進一步認識，從中找到相應的防治方法，可能促進新療法的產(chǎn)生。

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收稿日期：2014-12-08；修回日期：2015-04-24