晚期糖基化終末產(chǎn)物與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的關(guān)系

鄒慧蘭 張愛軍 張武昌 楊金鳳 郭宏偉 (武漢市武昌醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430063)

導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)的原發(fā)因素尚不明確，其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。目前認(rèn)為AD是由遺傳因素、環(huán)境因素和代謝因素等多種因素共同作用所引起的一種病理過程。近年來大量研究發(fā)現(xiàn)AD發(fā)病與老齡代謝綜合征候群密切相關(guān)〔1〕。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是人體內(nèi)的還原糖(葡萄糖)與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)游離基發(fā)生不可逆反應(yīng)所形成的〔2〕。免疫組化研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AD大腦的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中存在AGEs〔3〕。本研究旨在探討AGEs與AD患者認(rèn)知功能的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 對象 2010年2月至2012年3月我院神經(jīng)內(nèi)科門診或病房診治的90例AD患者為觀察組。均符合美國國立神經(jīng)病語言障礙腦卒中和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(NINCDS-ADR-DA)確立的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。以同期門診體檢健康者30例為對照組。兩組年齡、性別組成、受教育年限均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 檢測內(nèi)容 用簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)量表評價認(rèn)知功能。于入組后次日晨采集空腹時靜脈血，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，留置4 ml血清凍存于-70℃冰箱中待統(tǒng)一測定AGEs濃度。AGEs采用競爭性酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定(試劑盒由采用美國RD公司提供)，嚴(yán)格按說明書規(guī)定進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗和Pearson線性相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組AGEs濃度和MMSE評分比較 與對照組比較，觀察組AGEs濃度明顯升高，MMSE評分則明顯降低(P＜0.01)。見表1。

2.2 AD組中AGEs濃度與MMSE評分的相關(guān)性分析 AGEs濃度與MMSE評分呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.512，P＜0.01)。

表1 兩組AGEs濃度與MMSE評分比較(±s)

表1 兩組AGEs濃度與MMSE評分比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.01

組別 n AGEs(ng/L) MMSE(分)30 96.34±11.27 27.52±3.13觀察組 90 177.54±18.121) 13.22±2.011)對照組

3 討論

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損傷為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。該病具有特征性神經(jīng)病理和神經(jīng)化學(xué)改變，但病因至今不明。近年來老齡化代謝異常與AD發(fā)病越來越受到醫(yī)學(xué)界重視。國內(nèi)外眾多研究現(xiàn)已證實，糖代謝紊亂和AD發(fā)病機(jī)制有著密切聯(lián)系〔5〕。

AGEs是正常情況下機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和組織重建的必需分子，過度累積則會產(chǎn)生一系列的病理變化。研究表明〔6〕它主要是通過直接修飾蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等以及與AGEs受體結(jié)合的方式直接或間接導(dǎo)致血管疾病的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果提示AD患者體內(nèi)有AGEs過度累積現(xiàn)象，但它與AD發(fā)病之間孰因孰果，尚不得而知。

有學(xué)者利用免疫組化對β淀粉樣蛋白(Aβ)、AGEs等在AD及其他神經(jīng)退行性病變的老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、大腦淀粉樣血管病變中的位置進(jìn)行定位時，發(fā)現(xiàn)AD大腦的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)中存在AGEs，而錐體神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中存在在晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)〔7〕。當(dāng)AGEs的聚積增多時，可刺激膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，上調(diào)RAGE，使得炎性反應(yīng)進(jìn)一步加劇〔8〕。

Stefanova等〔9〕研究表明炎癥反應(yīng)可能是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。參與患者腦內(nèi)炎性反應(yīng)的細(xì)胞主要是星狀膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，在Aβ刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞激活并釋放炎性細(xì)胞，如白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-β等，后者的過度表達(dá)可促成Aβ的沉淀和老年斑的形成，同時還可誘導(dǎo)一氧化氮、補體、氧自由基等形成的增加，進(jìn)一步作用于膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)元，促進(jìn)其他炎性因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致慢性炎癥，這對神經(jīng)元凋亡與神經(jīng)變性等有重大影響〔10，11〕。

本研究相關(guān)分析結(jié)果提示AD患者外周血AGEs濃度升高可能與患者的認(rèn)知功能障礙有關(guān)。但患者外周血中AGEs是如何透過血腦屏障，到達(dá)靶效應(yīng)腦區(qū)，進(jìn)而參與AD的發(fā)病，則需要另行研究。

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